Las ceramidas son una familia de moléculas de lípidos cerosos . Una ceramida está compuesta por esfingosina y un ácido graso unidos por un enlace amida . Las ceramidas se encuentran en altas concentraciones dentro de la membrana celular de las células eucariotas , ya que son lípidos componentes que forman la esfingomielina , uno de los lípidos principales de la bicapa lipídica . [1] Contrariamente a las suposiciones anteriores de que las ceramidas y otros esfingolípidos que se encuentran en la membrana celular eran elementos estructurales puramente de soporte, la ceramida puede participar en una variedad de señalización celular : los ejemplos incluyen la regulación de la diferenciación , la proliferación y la muerte celular programada (PCD) de las células .
La palabra ceramida proviene del latín cera ( cera ) y amida . La ceramida es un componente de la vérnix caseosa , la sustancia blanca cerosa o parecida al queso que se encuentra recubriendo la piel de los recién nacidos.
Hay tres vías principales de generación de ceramidas. Primero, la vía de la esfingomielinasa utiliza una enzima para descomponer la esfingomielina en la membrana celular y liberar ceramida. En segundo lugar, la vía de novo crea ceramida a partir de moléculas menos complejas. En tercer lugar, en la vía de "salvamento", los esfingolípidos que se descomponen en esfingosina se reutilizan mediante reacilación para formar ceramida.
La hidrólisis de la esfingomielina es catalizada por la enzima esfingomielinasa . Debido a que la esfingomielina es uno de los cuatro fosfolípidos comunes que se encuentran en la membrana plasmática de las células, las implicaciones de este método de generar ceramida es que la membrana celular es el objetivo de señales extracelulares que conducen a la muerte celular programada. Se han realizado investigaciones que sugieren que cuando la radiación ionizante causa apoptosis en algunas células, la radiación conduce a la activación de la esfingomielinasa en la membrana celular y, en última instancia, a la generación de ceramida. [2]
La síntesis de novo de ceramida comienza con la condensación de palmitato y serina para formar 3-ceto-dihidroesfingosina. Esta reacción está catalizada por la enzima serina palmitoil transferasa y es el paso limitante de la velocidad de la vía. A su vez, la 3-ceto-dihidroesfingosina se reduce a dihidroesfingosina , a lo que luego le sigue la acilación mediante la enzima (dihidro)ceramida sintasa para producir dihidroceramida. La reacción final para producir ceramida es catalizada por la dihidroceramida desaturasa . La síntesis de novo de ceramida se produce en el retículo endoplásmico . Posteriormente, la ceramida se transporta al aparato de Golgi mediante tráfico vesicular o mediante la proteína de transferencia de ceramida CERT. Una vez en el aparato de Golgi, la ceramida puede metabolizarse aún más a otros esfingolípidos , como la esfingomielina y los glicoesfingolípidos complejos . [3]
La degradación constitutiva de los esfingolípidos y glicoesfingolípidos tiene lugar en los compartimentos subcelulares ácidos, los endosomas tardíos y los lisosomas , con el objetivo final de producir esfingosina. En el caso de los glicoesfingolípidos, las exohidrolasas que actúan a un pH óptimo ácido provocan la liberación gradual de unidades de monosacáridos desde el extremo de las cadenas de oligosacáridos, dejando solo la porción de esfingosina de la molécula, que luego puede contribuir a la generación de ceramidas. La ceramida ácida puede hidrolizar aún más la ceramida para formar esfingosina y un ácido graso libre, los cuales pueden abandonar el lisosoma, a diferencia de la ceramida. Las bases esfingoideas de cadena larga liberadas del lisosoma pueden luego volver a entrar en las vías para la síntesis de ceramida y/o esfingosina-1-fosfato . La vía de rescate reutiliza bases esfingoideas de cadena larga para formar ceramida mediante la acción de la ceramida sintasa. Por lo tanto, los miembros de la familia de las ceramida sintasas probablemente atrapan la esfingosina libre liberada por el lisosoma en la superficie del retículo endoplásmico o en las membranas asociadas al retículo endoplásmico. Se ha estimado que la vía de rescate contribuye entre el 50% y el 90% de la biosíntesis de esfingolípidos. [4]
Como lípido bioactivo, la ceramida ha sido implicada en una variedad de funciones fisiológicas que incluyen la apoptosis , la detención del crecimiento celular, la diferenciación, la senescencia celular , la migración celular y la adhesión. [3] También se han sugerido funciones de la ceramida y sus metabolitos posteriores en una serie de estados patológicos que incluyen cáncer , neurodegeneración , diabetes , patogénesis microbiana, obesidad e inflamación . [5] [6]
Varias ceramidas distintas predicen potentemente eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), a saber, C16:0, C18:0 y C24:1, aunque C24:0 tiene una relación inversa. [7] [8] C16-C18 son perjudiciales para el hígado. [7] Los niveles de ceramida se correlacionan positivamente con la inflamación y el estrés oxidativo en el hígado, y la aparición y progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se asocia con niveles elevados de ceramida en los hepatocitos . [8] Se ha demostrado que la ingesta dietética de grasas saturadas aumenta la ceramida sérica y aumenta la resistencia a la insulina . [7] Aunque los estudios iniciales mostraron una mayor resistencia a la insulina en el músculo, estudios posteriores también mostraron una mayor resistencia a la insulina en el hígado y el tejido adiposo . [8] Las intervenciones que limitan la síntesis de ceramidas o aumentan la degradación de las ceramidas conducen a una mejor salud (reducción de la resistencia a la insulina y reducción de la enfermedad del hígado graso , por ejemplo). [7]
Las ceramidas inducen resistencia a la insulina en el músculo esquelético cuando se sintetizan como resultado de la activación de los receptores TLR4 por grasas saturadas . [9] Las grasas insaturadas no tienen este efecto. [9] Las ceramidas inducen resistencia a la insulina en muchos tejidos mediante la inhibición de la señalización de Akt/PKB . [10] La agregación de colesterol LDL por la ceramida provoca la retención de LDL en las paredes arteriales, lo que lleva a la aterosclerosis . [11] Las ceramidas causan disfunción endotelial al activar la proteína fosfatasa 2 (PP2A). [12] En las mitocondrias, la ceramida suprime la cadena de transporte de electrones e induce la producción de especies reactivas de oxígeno . [13]
Una de las funciones más estudiadas de la ceramida se refiere a su función como molécula proapoptótica. La apoptosis , o muerte celular programada de tipo I , es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular normal y es una respuesta fisiológica importante a muchas formas de estrés celular. Se ha encontrado acumulación de ceramida después del tratamiento de células con varios agentes apoptóticos, incluida la radiación ionizante, [2] [14] luz ultravioleta , [15] TNF-alfa , [16] y agentes quimioterapéuticos . Esto sugiere un papel de la ceramida en las respuestas biológicas de todos estos agentes. Debido a sus efectos inductores de apoptosis en las células cancerosas, la ceramida ha sido denominada el "lípido supresor de tumores". Varios estudios han intentado definir mejor el papel específico de la ceramida en los eventos de muerte celular y alguna evidencia sugiere que la ceramida funciona aguas arriba de las mitocondrias en la inducción de la apoptosis. Sin embargo, debido a la naturaleza contradictoria y variable de los estudios sobre el papel de la ceramida en la apoptosis, el mecanismo por el cual este lípido regula la apoptosis sigue siendo difícil de alcanzar. [17]
El estrato córneo es la capa más externa de la epidermis . [18] [19] [20] Está compuesto por corneocitos enucleados y diferenciados terminalmente que residen dentro de una matriz lipídica, como "ladrillos y mortero". Junto con el colesterol y los ácidos grasos libres, las ceramidas forman el mortero lipídico, una barrera impermeable al agua que evita la pérdida de agua por evaporación. Como regla general, la matriz lipídica epidérmica está compuesta por una mezcla equimolar de ceramidas (~50% en peso), colesterol (~25% en peso) y ácidos grasos libres (~15% en peso), con cantidades más pequeñas. También están presentes cantidades de otros lípidos. [21] [22] La barrera lipídica también protege contra la entrada de microorganismos. [20]
Las ceramidas epidérmicas tienen una diversidad de estructuras y pueden clasificarse en términos generales como ceramidas AS y NS; dihidroceramidas ADS y NDS; AH, EOH y NH 6-hidroxiceramidas; fitoceramidas AP y NP; y acilceramidas EOH y EOS, ver figura.
[18] La diversidad de estructuras de ceramidas sin duda juega un papel importante en los atributos únicos del estrato córneo en diferentes partes del cuerpo. Por ejemplo, el estrato córneo de la cara es delgado y flexible para adaptarse a diferentes expresiones faciales. Por el contrario, el estrato córneo que cubre el talón del pie es grueso y rígido para proteger contra traumatismos. Junto con estos cambios estructurales, existen alteraciones específicas del sitio del cuerpo en el lipidoma epidérmico, incluidos cambios en la abundancia relativa de las diferentes estructuras de ceramida epidérmica. [18]
De manera similar a las alteraciones específicas del sitio del cuerpo en la abundancia de ceramidas, también hay cambios bien caracterizados en la expresión de ceramidas epidérmicas en pacientes con enfermedades inflamatorias de la piel. En el trastorno hiperplásico de la psoriasis , los investigadores han informado de un aumento de las ceramidas AS y NS y una disminución de las ceramidas EOS, AP y NP, lo que puede contribuir a un defecto en la barrera de impermeabilidad al agua de la piel. [23] [24] [22] Al estudiar la expresión de ceramidas en pacientes con dermatitis atópica y psoriasis , otros investigadores han informado que, en lugar de centrarse en las clases de ceramidas, la longitud de la base esfingoidea de las ceramidas y la longitud de la cadena de ácidos grasos tienen la mayor influencia en la probabilidad de una determinada enfermedad. La estructura de ceramida se regula al alza o a la baja en la piel inflamada. [18]
La inhibición de la síntesis de ceramida con miriocina en ratones obesos puede conducir a una mejora de la señalización de la leptina y una disminución de la resistencia a la insulina al disminuir la expresión de SOCS-3 . [25] Un nivel elevado de ceramida puede causar resistencia a la insulina al inhibir la capacidad de la insulina para activar la vía de transducción de señales de insulina y/o mediante la activación de JNK . [26]
Actualmente, los medios por los cuales la ceramida actúa como molécula de señalización no están claros.
Una hipótesis es que la ceramida generada en la membrana plasmática mejora la rigidez de la membrana y estabiliza plataformas lipídicas más pequeñas conocidas como balsas lipídicas , permitiéndoles servir como plataformas para moléculas de señalización. Además, como las balsas en una valva de la membrana pueden inducir cambios localizados en la otra valva de la bicapa, potencialmente pueden servir como enlace entre las señales provenientes del exterior de la célula y las señales que se generarán dentro de la célula.
También se ha demostrado que la ceramida forma grandes canales organizados que atraviesan la membrana externa mitocondrial. Esto conduce a la salida de proteínas del espacio intermembrana. [32] [33] [34]
En la enfermedad metabólica combinada con aciduria malónica y metilmalónica (CMAMMA) debida a ACSF3 , se produce una composición alterada masiva de lípidos complejos como resultado de una alteración de la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFAS). [35] [36] Por ejemplo, mientras que la concentración de esfingomielina aumenta notablemente, la concentración de ceramidas disminuye proporcionalmente. [35]
Las ceramidas se pueden encontrar como ingredientes de algunos medicamentos tópicos para la piel que se usan para complementar el tratamiento de afecciones de la piel como el eczema . [37] También se utilizan en productos cosméticos como algunos jabones, champús, cremas para la piel y protectores solares. [38] Además, las ceramidas se están explorando como una posible terapia en el tratamiento del cáncer. [39]
La ceramida rara vez se encuentra en las bacterias. [40] Las bacterias de la familia Sphingomonadaceae , sin embargo, lo contienen.
La ceramida fosfoetanolamina (CPE) es un esfingolípido que consta de una ceramida y un grupo principal de fosfoetanolamina . El CPE es la principal clase de esfingolípidos en algunos invertebrados, como los miembros de Drosophila . Por el contrario, las células de los mamíferos contienen sólo pequeñas cantidades de CPE.
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