El trasplante de células madre hematopoyéticas ( TCMH ) es el trasplante de células madre hematopoyéticas multipotentes , generalmente derivadas de la médula ósea , sangre periférica o sangre del cordón umbilical , con el fin de replicarse dentro de un paciente y producir células sanguíneas normales adicionales. [1] [2] [3] [4] [5] [6] El TPH puede ser autólogo (se utilizan las propias células madre del paciente), singénico (células madre de un gemelo idéntico ) o alogénico (células madre de un donante). [4] [5]
Se realiza con mayor frecuencia en pacientes con ciertos tipos de cáncer de la sangre o de la médula ósea, como el mieloma múltiple , la leucemia , algunos tipos de linfoma y deficiencias inmunitarias . [5] En estos casos, el sistema inmunitario del receptor suele suprimirse con radiación o quimioterapia antes del trasplante. La infección y la enfermedad de injerto contra huésped son complicaciones importantes del TPH alogénico. [5]
El trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo un procedimiento peligroso con muchas complicaciones posibles; se reserva para pacientes con enfermedades potencialmente mortales. A medida que ha aumentado la supervivencia tras el procedimiento, su uso se ha ampliado más allá del cáncer a enfermedades autoinmunes [7] [8] y displasias esqueléticas hereditarias , en particular la osteopetrosis infantil maligna [9] [10] y la mucopolisacaridosis [11] .
Las indicaciones para el trasplante de células madre son:
Muchos receptores de TPH son pacientes con mieloma múltiple [15] o leucemia [16] que no se beneficiarían de un tratamiento prolongado con quimioterapia o que ya son resistentes a ella . Los candidatos para TPH incluyen casos pediátricos en los que el paciente tiene un defecto congénito como inmunodeficiencia combinada grave o neutropenia congénita con células madre defectuosas, y también niños o adultos con anemia aplásica [17] que han perdido sus células madre después del nacimiento. Otras afecciones [18] tratadas con trasplantes de células madre incluyen la enfermedad de células falciformes , el síndrome mielodisplásico , el neuroblastoma , el linfoma , el sarcoma de Ewing , el tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas , la enfermedad granulomatosa crónica , la enfermedad de Hodgkin y el síndrome de Wiskott-Aldrich . Se han desarrollado procedimientos no mieloablativos, denominados minitrasplantes (microtrasplantes) , que requieren dosis más pequeñas de quimioterapia preparatoria y radioterapia , lo que permite realizar el TPH en ancianos y otros pacientes que de otro modo se considerarían demasiado débiles para soportar un régimen de tratamiento convencional. [19]
En 2006, se registraron 50.417 primeros trasplantes de células madre hematopoyéticas en todo el mundo, según una encuesta mundial realizada en 1.327 centros de 71 países por la Red Mundial de Trasplante de Sangre y Médula Ósea. De ellos, 28.901 (57%) fueron autólogos y 21.516 (43%) alogénicos (11.928 de donantes familiares y 9.588 de donantes no emparentados). Las principales indicaciones de trasplante fueron trastornos linfoproliferativos (55%) y leucemias (34%), y muchos se realizaron en Europa (48%) o en las Américas (36%). [20]
La Red Mundial de Trasplante de Sangre y Médula Ósea informó que en diciembre de 2012 se realizó el trasplante número un millón. [21]
En 2014, según la Asociación Mundial de Donantes de Médula Ósea , los productos de células madre proporcionados para trasplantes no relacionados en todo el mundo habían aumentado a 20.604 (4.149 donaciones de médula ósea, 12.506 donaciones de células madre de sangre periférica y 3.949 unidades de sangre del cordón umbilical). [22]
El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSC) requiere la extracción ( aféresis ) de células madre hematopoyéticas (HSC) del paciente y el almacenamiento de las células obtenidas en un congelador. Luego, el paciente es tratado con quimioterapia de dosis alta con o sin radioterapia con la intención de erradicar la población de células malignas del paciente a costa de una ablación parcial o completa de la médula ósea (destrucción de la capacidad de la médula ósea del paciente para generar nuevas células sanguíneas). Luego, las células madre almacenadas del propio paciente se transfunden a su torrente sanguíneo, donde reemplazan el tejido destruido y reanudan la producción normal de células sanguíneas del paciente. [2] Los trasplantes autólogos tienen la ventaja de un menor riesgo de infección durante la parte inmunodeprimida del tratamiento, ya que la recuperación de la función inmunológica es rápida. Además, la incidencia de pacientes que experimentan rechazo es muy rara (y la enfermedad de injerto contra huésped es imposible) debido a que el donante y el receptor son el mismo individuo. Estas ventajas han establecido el HSCT autólogo como uno de los tratamientos estándar de segunda línea para enfermedades como el linfoma . [23]
Sin embargo, en el caso de otros tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda , la menor mortalidad del TPH autólogo en comparación con el alogénico puede verse compensada por una mayor probabilidad de recaída del cáncer y mortalidad relacionada, por lo que el tratamiento alogénico puede ser preferible para esas afecciones. [24]
Los investigadores han llevado a cabo pequeños estudios utilizando el HSCT no mieloablativo como un posible tratamiento para la diabetes tipo I (dependiente de la insulina) en niños y adultos. Los resultados han sido prometedores, pero a partir de 2019 [actualizar], especular si estos experimentos conducirán a tratamientos efectivos para la diabetes es prematuro. [25] [26] [27] El HSCT autólogo es un tratamiento eficaz contra la esclerosis múltiple agresiva. [28] El tipo de HSCT autólogo utilizado como tratamiento de la esclerosis múltiple se considera seguro y los eventos adversos graves son raros. [29]
El trasplante alogénico de células madre implica la participación de dos personas: el donante (sano) y el receptor (paciente). Los donantes de células madre hematopoyéticas alogénicas deben tener un tipo de tejido ( antígeno leucocitario humano , HLA) que coincida con el receptor. La compatibilidad se realiza en función de la variabilidad en tres o más loci del gen HLA, y se prefiere una coincidencia perfecta en estos loci. Incluso si existe una buena compatibilidad en estos alelos críticos , el receptor necesitará medicamentos inmunosupresores para mitigar la enfermedad de injerto contra huésped. Los donantes de trasplante alogénico pueden ser parientes (generalmente un hermano con una compatibilidad HLA cercana), singénicos (un gemelo monocigótico o idéntico del paciente, necesariamente extremadamente raro ya que pocos pacientes tienen un gemelo idéntico, pero que ofrece una fuente de células madre con una compatibilidad HLA perfecta), no emparentados (donante que no está emparentado y se descubre que tiene un grado muy cercano de compatibilidad HLA) o, como en el caso del trasplante haploidéntico, un pariente medio compatible, como un padre, un hijo o un hermano. Se pueden encontrar donantes no emparentados a través de un registro de donantes de médula ósea, como el Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea (NMDP) en los EE. UU. Se puede seleccionar intencionalmente un " hermano salvador " mediante un diagnóstico genético preimplantacional para que coincida con un niño tanto en cuanto al tipo de HLA como a que no presente ningún trastorno hereditario obvio. Los trasplantes alogénicos también se realizan utilizando sangre del cordón umbilical como fuente de células madre. En general, al transfundir células madre sanas al torrente sanguíneo del receptor para reformar un sistema inmunológico saludable, los TPH alogénicos parecen mejorar las posibilidades de curación o remisión a largo plazo una vez que se resuelven las complicaciones inmediatas relacionadas con el trasplante. [30] [31] [32]
Un donante compatible se encuentra haciendo pruebas HLA adicionales a la sangre de los donantes potenciales. Los genes HLA se dividen en dos categorías (tipos I y II). En general, las discordancias de los genes de tipo I (es decir, HLA-A , HLA-B o HLA-C ) aumentan el riesgo de rechazo del injerto. Una discordancia de un gen HLA de tipo II (es decir, HLA-DR o HLA-DQB1 ) aumenta el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. Además, una discordancia genética tan pequeña como un solo par de bases de ADN es significativa, por lo que las compatibilidades perfectas requieren el conocimiento de la secuencia de ADN exacta de estos genes tanto para el donante como para el receptor. Los principales centros de trasplantes actualmente realizan pruebas para los cinco genes HLA antes de declarar que un donante y un receptor son HLA idénticos. [ cita requerida ]
Se sabe que la raza y la etnicidad desempeñan un papel importante en las campañas de reclutamiento de donantes, ya que los miembros del mismo grupo étnico tienen más probabilidades de tener genes compatibles, incluidos los genes para HLA. [33]
A partir de 2013 [actualizar], se han desarrollado al menos dos terapias celulares alogénicas comercializadas, Prochymal y Cartistem. [34] Omidubicel fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2023. [35]
Para limitar los riesgos de rechazo de células madre trasplantadas o de enfermedad grave de injerto contra huésped en el TPH alogénico, el donante debe tener preferiblemente el mismo tipo de HLA que el receptor. Alrededor del 25 al 30% de los receptores de TPH alogénico tienen un hermano con HLA idéntico. Incluso los llamados "compatibles perfectos" pueden tener alelos menores no compatibles que contribuyen a la enfermedad de injerto contra huésped. Con los recientes avances en terapias de depleción de células T , como la ciclofosfamida postrasplante , los trasplantes haploidénticos (semicompletados) han permitido el trasplante exitoso de muchos pacientes que de otra manera no habrían tenido un donante. [36]
En el caso de un trasplante de médula ósea, las células madre hematopoyéticas se extraen de un hueso grande del donante, normalmente la pelvis , a través de una aguja grande que llega al centro del hueso. La técnica se denomina recolección de médula ósea y se realiza bajo anestesia local o general . [37]
Las células madre de sangre periférica [38] son actualmente la fuente más común de células madre para el TPH. Se obtienen de la sangre mediante un proceso conocido como aféresis . La sangre del donante se extrae a través de una aguja estéril en un brazo y se pasa por una máquina que elimina los glóbulos blancos . Los glóbulos rojos se devuelven al donante. La producción de células madre periféricas se potencia con inyecciones subcutáneas diarias de factor estimulante de colonias de granulocitos , que sirve para movilizar las células madre de la médula ósea del donante hacia la circulación periférica. [39]
La extracción de células madre del líquido amniótico es posible y puede tener aplicaciones para uso autólogo y heterólogo . [40]
A diferencia de otros órganos, las células de la médula ósea se pueden congelar ( criopreservar ) durante períodos prolongados sin dañar demasiadas células. Esto es una necesidad con las HSC autólogas porque las células deben recolectarse del receptor meses antes del tratamiento de trasplante. En el caso de los trasplantes alogénicos , se prefieren las HSC frescas para evitar la pérdida de células que podría ocurrir durante el proceso de congelación y descongelación. La sangre del cordón umbilical alogénica se almacena congelada en un banco de sangre del cordón umbilical porque solo se puede obtener en el momento del parto . Para criopreservar las HSC, se debe agregar un conservante, dimetilsulfóxido , y las células deben enfriarse muy lentamente en un congelador de velocidad controlada para evitar la lesión celular osmótica durante la formación de cristales de hielo. Las HSC pueden almacenarse durante años en un criocongelador, que generalmente utiliza nitrógeno líquido . [41]
La quimioterapia o la irradiación administrada inmediatamente antes de un trasplante se denomina régimen de acondicionamiento, cuyo propósito es ayudar a erradicar la enfermedad del paciente antes de la infusión de células madre hematopoyéticas y suprimir las reacciones inmunitarias. La médula ósea se puede extirpar (destruir) con niveles de dosis que causan un daño mínimo a otros tejidos. En los trasplantes alogénicos, se emplea convencionalmente una combinación de ciclofosfamida con irradiación corporal total . Este tratamiento también tiene un efecto inmunosupresor que previene el rechazo de las células madre hematopoyéticas por el sistema inmunitario del receptor . El pronóstico posterior al trasplante a menudo incluye enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica que puede poner en peligro la vida. Sin embargo, en ciertas leucemias, esto puede coincidir con la protección contra la recaída del cáncer debido al efecto de injerto contra tumor . [42] Los trasplantes autólogos también pueden utilizar regímenes de acondicionamiento similares, pero se pueden utilizar muchas otras combinaciones de quimioterapia según el tipo de enfermedad.
Un nuevo enfoque de tratamiento, el trasplante alogénico no mieloablativo, también denominado acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), utiliza dosis de quimioterapia y radiación demasiado bajas para erradicar todas las células de la médula ósea del receptor. [43] : 320–321 En cambio, los trasplantes no mieloablativos conllevan menores riesgos de infecciones graves y mortalidad relacionada con el trasplante, al tiempo que dependen del efecto injerto contra tumor para resistir el aumento inherente del riesgo de recaída del cáncer. [44] [45] También es significativo que, si bien requieren altas dosis de agentes inmunosupresores en las primeras etapas del tratamiento, estas dosis son menores que para los trasplantes convencionales. [46] Esto conduce a un estado de quimerismo mixto poco después del trasplante, donde tanto las HSC del receptor como las del donante coexisten en el espacio de la médula ósea. [47]
La disminución de las dosis de la terapia inmunosupresora permite que las células T del donante erradiquen las células madre hematopoyéticas restantes del receptor e induzcan el efecto injerto contra tumor. Este efecto suele ir acompañado de una enfermedad injerto contra huésped leve, cuya aparición suele ser un marcador sustituto de la aparición del efecto injerto contra tumor deseado, y también sirve como señal para establecer un nivel de dosis adecuado para el tratamiento sostenido con niveles bajos de agentes inmunosupresores. [48]
Debido a que los regímenes de acondicionamiento son más suaves, estos trasplantes se asocian con un menor riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante, por lo que permiten que los pacientes que se consideran de riesgo demasiado alto para el TPH alogénico convencional se sometan a una terapia potencialmente curativa para su enfermedad. La estrategia de acondicionamiento óptima para cada enfermedad y receptor no se ha establecido por completo, pero el RIC se puede utilizar en pacientes de edad avanzada que no son aptos para regímenes mieloablativos, para quienes un mayor riesgo de recaída del cáncer puede ser aceptable. [43] [45]
Después de varias semanas de crecimiento en la médula ósea, la expansión de las células madre hematopoyéticas y su progenie es suficiente para normalizar el recuento de células sanguíneas y reiniciar el sistema inmunológico. Se ha documentado que la descendencia de las células madre hematopoyéticas derivadas de donantes pueblan muchos órganos diferentes del receptor, incluidos el corazón , el hígado y los músculos , y se ha sugerido que estas células tienen la capacidad de regenerar el tejido dañado en estos órganos. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que dicha infidelidad de linaje no ocurre como un fenómeno normal. [ cita requerida ]
El seguimiento del quimerismo es un método para controlar el equilibrio entre las células madre del propio paciente y las nuevas células madre de un donante. En los casos en que las células madre del propio paciente aumentan en número después del tratamiento, es posible que el tratamiento no haya funcionado como se esperaba. [49]
El trasplante de células madre hematopoyéticas se asocia a una alta mortalidad relacionada con el tratamiento en el receptor, lo que limita su uso a condiciones que son en sí mismas potencialmente mortales. (Se ha estimado que la tasa de supervivencia a un año es de aproximadamente el 60%, aunque esta cifra incluye muertes por la enfermedad subyacente, así como por el procedimiento de trasplante). [50] Las complicaciones principales incluyen enfermedad venooclusiva , mucositis , infecciones ( sepsis ), enfermedad de injerto contra huésped y el desarrollo de nuevas neoplasias malignas . [51]
El trasplante de médula ósea generalmente requiere que se destruya la propia médula ósea del receptor (mieloablación). Antes de la administración de nuevas células (injerto), los pacientes pueden pasar varias semanas sin una cantidad apreciable de glóbulos blancos para ayudar a combatir la infección . Esto pone al paciente en alto riesgo de infecciones, sepsis y choque séptico , a pesar de los antibióticos profilácticos . Sin embargo, los medicamentos antivirales , como el aciclovir y el valaciclovir , son bastante eficaces en la prevención del brote de infección herpética relacionado con el TPH en pacientes seropositivos . [52] Los agentes inmunosupresores empleados en trasplantes alogénicos para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aumentan aún más el riesgo de infección oportunista . Los medicamentos inmunosupresores se administran durante un mínimo de seis meses después de un trasplante, o mucho más tiempo si es necesario para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped. Los pacientes trasplantados pierden su inmunidad adquirida, por ejemplo, inmunidad a enfermedades infantiles como el sarampión o la polio . Por lo tanto, los pacientes trasplantados deben volver a recibir vacunas infantiles una vez que dejan de tomar medicamentos inmunosupresores. [53]
La enfermedad venooclusiva hepática (EVO), recientemente denominada síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), puede producir una lesión hepática grave. [54] Los niveles elevados de bilirrubina , la hepatomegalia y la retención de líquidos son características clínicas de esta afección. Ahora es mayor la apreciación de la lesión celular generalizada y la obstrucción en los senos venosos hepáticos . Los casos graves de SOS se asocian con una alta tasa de mortalidad. Los anticoagulantes o la defibrotida pueden ser eficaces para reducir la gravedad de la EVO, pero también pueden aumentar las complicaciones hemorrágicas. Se ha demostrado que el ursodiol ayuda a prevenir la EVO, presumiblemente al facilitar el flujo de bilis .
La lesión de la mucosa de la boca y la garganta es una toxicidad frecuente relacionada con el régimen posterior a los tratamientos de TPH ablativo. Por lo general, no pone en peligro la vida, pero es muy dolorosa e impide comer y beber. La mucositis se trata con analgésicos más infusiones intravenosas para prevenir la deshidratación y la desnutrición. [55]
El revestimiento mucoso de la vejiga se ve afectado en aproximadamente el 5% de los niños sometidos a TPH. Esto provoca hematuria (sangre en la orina), micción frecuente, dolor abdominal y trombocitopenia . [56]
La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una enfermedad inflamatoria exclusiva del trasplante alogénico. Se trata de un ataque de las células inmunitarias de la médula ósea "nueva" contra los tejidos del receptor. Esto puede ocurrir incluso si el donante y el receptor son HLA idénticos, porque el sistema inmunitario puede reconocer otras diferencias entre sus tejidos. Se denomina enfermedad de injerto contra huésped porque las células trasplantadas deben aceptar el cuerpo en lugar de que el cuerpo acepte las nuevas células. [57]
La EICH aguda ocurre típicamente en los primeros tres meses después del trasplante y puede afectar la piel , el intestino o el hígado . Los corticosteroides en dosis altas , como la prednisona , son un tratamiento estándar, pero este tratamiento inmunosupresor a menudo conduce a infecciones mortales. La EICH crónica también puede desarrollarse después del trasplante alogénico. Es la principal fuente de complicaciones tardías relacionadas con el tratamiento, aunque con menos frecuencia resulta en la muerte. Además de la inflamación, la EICH crónica puede conducir al desarrollo de fibrosis o tejido cicatricial, similar a la esclerodermia ; puede causar discapacidad funcional y requerir terapia inmunosupresora prolongada. La EICH generalmente está mediada por células T, que reaccionan a péptidos extraños presentados en el complejo principal de histocompatibilidad del huésped. [58]
Se necesitan más investigaciones para determinar si las células estromales mesenquimales se pueden utilizar para la profilaxis y el tratamiento de la EICH. [59]
El efecto injerto contra tumor (GVT), o efecto "injerto contra leucemia", es el aspecto beneficioso del fenómeno de la EICH. Por ejemplo, los pacientes con TPH que presentan una EICH aguda o, en particular, crónica después de un trasplante alogénico tienden a tener un menor riesgo de recaída del cáncer. [60] [42] Esto se debe a una reacción inmunitaria terapéutica de los linfocitos T del donante injertados contra la médula ósea enferma del receptor. Esta menor tasa de recaída explica la mayor tasa de éxito de los trasplantes alogénicos, en comparación con los trasplantes de gemelos idénticos, e indica que el TPH alogénico es una forma de inmunoterapia. El GVT es el principal beneficio de los trasplantes que no emplean los regímenes inmunosupresores más altos.
El injerto contra tumor es principalmente beneficioso en enfermedades con progreso lento, por ejemplo leucemia crónica, linfoma de bajo grado y en algunos casos mieloma múltiple, pero es menos eficaz en leucemias agudas de rápido crecimiento. [61]
Si el cáncer recae después del TPH, se puede realizar otro trasplante, infundiendo al paciente una mayor cantidad de glóbulos blancos del donante ( infusión de linfocitos del donante ). [61]
Los pacientes que se someten a un TPH tienen un mayor riesgo de padecer carcinoma oral . El cáncer oral posterior al TPH puede tener un comportamiento más agresivo y un peor pronóstico, en comparación con el cáncer oral en pacientes que no se sometieron a un TPH. [62]
Un metaanálisis mostró que el riesgo de cánceres secundarios como cáncer de huesos , cáncer de cabeza y cuello y melanoma , con índices de incidencia estandarizados de 10,04 (3,48–16,61), 6,35 (4,76–7,93) y 3,52 (2,65–4,39), respectivamente, aumentó significativamente después del TPH. Por lo tanto, las pruebas de diagnóstico para estos cánceres deberían incluirse en el programa de detección de estos pacientes para la prevención y detección temprana de estos cánceres. [63]
El pronóstico en el trasplante de células madre varía ampliamente según el tipo de enfermedad, el estadio, la fuente de células madre, el estado de compatibilidad HLA (para el trasplante de células madre alogénico) y el régimen de acondicionamiento. Un trasplante ofrece una posibilidad de curación o remisión a largo plazo si se puede sobrevivir a las complicaciones inherentes de la enfermedad de injerto contra huésped, los tratamientos inmunosupresores y el espectro de infecciones oportunistas. [30] [31] En los últimos años, las tasas de supervivencia han mejorado gradualmente en casi todas las poblaciones y subpoblaciones que reciben trasplantes. [64]
La mortalidad por trasplante alogénico de células madre se puede estimar utilizando el modelo de predicción creado por Sorror et al ., [65] utilizando el Índice de Comorbilidad Específico del Trasplante de Células Hematopoyéticas (HCT-CI). El HCT-CI fue derivado y validado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en los EE. UU. El HCT-CI modifica y agrega a un índice de comorbilidad bien validado, el Índice de Comorbilidad de Charlson (CCI) (Charlson, et al .) [66] El CCI se aplicó anteriormente a pacientes sometidos a HCT alogénico, pero parece proporcionar menos predicción de supervivencia y discriminación que el sistema de puntuación HCT-CI.
Se observó que los pacientes que recibieron un tratamiento exitoso con TPH e irradiación corporal total en la infancia tenían un mayor porcentaje de masa grasa, lo que condujo a una disminución significativa de la capacidad de ejercicio en la edad adulta. Esto sugiere que los pacientes que se sometieron a un tratamiento exitoso con TPH tienen una mayor predisposición a sufrir enfermedades cardiovasculares más adelante en la vida. [67]
Los riesgos de una complicación dependen de las características del paciente, los proveedores de atención médica, el procedimiento de aféresis y el factor estimulante de colonias utilizado ( G-CSF ). Los medicamentos G-CSF incluyen filgrastim (Neupogen, Neulasta) y lenograstim (Graslopin).
El filgrastim se dosifica típicamente en el nivel de 10 microgramos/kg durante 4 a 5 días durante la recolección de células madre. Los efectos adversos documentados del filgrastim incluyen ruptura esplénica , síndrome de dificultad respiratoria aguda , hemorragia alveolar y reacciones alérgicas (generalmente experimentadas en los primeros 30 minutos). [68] [69] [70] Además, los niveles de plaquetas y hemoglobina disminuyen después del procedimiento y no vuelven a la normalidad hasta después de un mes. [70]
No se ha estudiado lo suficiente si los pacientes mayores de 65 años reaccionan de la misma manera que los menores. Se sabe que la inyección de G-CSF produce problemas de coagulación e inflamación de las placas ateroscleróticas. También se ha descrito que el G-CSF induce cambios genéticos en los agranulocitos de donantes normales. [69] No hay evidencia estadísticamente significativa a favor o en contra de la hipótesis de que la mielodisplasia (SMD) o la leucemia mieloide aguda (LMA) puedan ser inducidas por G-CSF en individuos susceptibles. [71]
En la mayoría de los pacientes, la sangre se extrae de una vena periférica, pero puede utilizarse una vía central hacia las venas yugular, subclavia y femoral. Se experimentaron reacciones adversas durante la aféresis en el 20 % de las mujeres y el 8 % de los hombres; estos eventos adversos consistieron principalmente en entumecimiento/hormigueo, múltiples intentos de inserción de la vía y náuseas. [70]
Un estudio que involucró a 2.408 donantes (de 18 a 60 años) indicó que el dolor óseo (principalmente de espalda y caderas) como resultado del tratamiento con filgrastim se observa en el 80% de los donantes. [70] No se recomienda la donación a quienes tienen antecedentes de dolor de espalda. [70] Otros síntomas observados en más del 40 por ciento de los donantes incluyen dolor muscular, dolor de cabeza, fatiga y dificultad para dormir. [70] Todos estos síntomas regresaron a la línea de base 1 mes después de la donación en la mayoría de los pacientes. [70]
En un metaestudio que incorporó datos de 377 donantes, el 44% de los pacientes informaron haber tenido efectos secundarios adversos después del TPH de sangre periférica. [71] Los efectos secundarios incluyeron dolor antes del procedimiento de recolección como resultado de las inyecciones de G-CSF y dolor esquelético generalizado posterior al procedimiento, fatiga y reducción de energía. [71]
Un estudio que encuestó a 2.408 donantes encontró que ocurrieron eventos adversos graves (que requirieron hospitalización prolongada) en 15 donantes (a una tasa del 0,6%), aunque ninguno de estos eventos fue fatal. [70] No se observó que los donantes tuvieran tasas más altas de lo normal de cáncer con hasta 4 a 8 años de seguimiento. [70] Un estudio basado en una encuesta de equipos médicos cubrió alrededor de 24.000 casos de TPH de sangre periférica entre 1993 y 2005, y encontró una tasa de reacciones adversas cardiovasculares graves de aproximadamente uno en 1.500. [69] Este estudio informó un riesgo de fatalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares dentro de los primeros 30 días del TPH de aproximadamente dos en 10.000. [69]
En 1939, una mujer con anemia aplásica recibió la primera transfusión de médula ósea humana. Esta paciente recibió transfusiones de sangre periódicas y se intentó aumentar su recuento de leucocitos y plaquetas mediante una inyección intravenosa de médula ósea sin que se produjera ninguna reacción inesperada. [72]
El trasplante de células madre fue pionero utilizando células madre derivadas de la médula ósea por un equipo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson desde la década de 1950 hasta la de 1970 dirigido por E. Donnall Thomas , cuyo trabajo fue reconocido más tarde con un Premio Nobel de Fisiología o Medicina . El trabajo de Thomas demostró que las células de la médula ósea infundidas por vía intravenosa podían repoblar la médula ósea y producir nuevas células sanguíneas. Su trabajo también redujo la probabilidad de desarrollar una enfermedad de injerto contra huésped potencialmente mortal. [73] En colaboración con Eloise Giblett , profesora de la Universidad de Washington , descubrió marcadores genéticos que podían confirmar la compatibilidad de los donantes.
El primer médico que realizó con éxito un trasplante de médula ósea en un ser humano en una enfermedad distinta del cáncer fue Robert A. Good , de la Universidad de Minnesota, en 1968. [74] En 1975, John Kersey, también de la Universidad de Minnesota, realizó con éxito el primer trasplante de médula ósea para curar el linfoma. Su paciente, un muchacho de 16 años, es hoy el superviviente más longevo de un trasplante de linfoma. [75]
A finales de 2012, 20,2 millones de personas habían registrado su voluntad de ser donantes de médula ósea en uno de los 67 registros de 49 países participantes en Bone Marrow Donors Worldwide . Alrededor de 17,9 millones de estos donantes registrados habían sido tipificados según ABDR, lo que permitió una fácil compatibilidad. Uno de los 46 bancos de sangre de cordón umbilical de 30 países participantes había recibido otras 561.000 unidades de sangre de cordón umbilical. El mayor número total de donantes de médula ósea registrados fue el de los EE. UU. (8,0 millones), y el mayor número per cápita fue el de Chipre (15,4% de la población). [76]
En Estados Unidos, los grupos de minorías raciales son los que tienen menos probabilidades de ser registrados y, por lo tanto, de encontrar un donante compatible que pueda salvarles la vida. En 1990, sólo seis afroamericanos lograron encontrar un donante compatible de médula ósea, y todos ellos tenían firmas genéticas europeas comunes. [77]
Los africanos son genéticamente más diversos que las personas de ascendencia europea, lo que significa que se necesitan más registros para encontrar una compatibilidad. Existen bancos de médula ósea y sangre del cordón umbilical en Sudáfrica , y se está iniciando un nuevo programa en Nigeria . [77] Se solicita a muchas personas pertenecientes a diferentes razas que donen, ya que existe una escasez de donantes en las comunidades africanas, mestizas, latinas, aborígenes y muchas otras.
Dos registros en los EE. UU. reclutan donantes alogénicos no emparentados: NMDP o Be the Match y el Gift of Life Marrow Registry .
En 2007, un equipo de médicos en Berlín, Alemania, incluido Gero Hütter , realizó un trasplante de células madre para el paciente de leucemia Timothy Ray Brown , que también era VIH positivo. [78] De 60 donantes compatibles, seleccionaron un individuo homocigoto [CCR5]-Δ32 con dos copias genéticas de una variante rara de un receptor de superficie celular . Este rasgo genético confiere resistencia a la infección por VIH al bloquear la unión del VIH a la célula. Aproximadamente una de cada 1000 personas de ascendencia europea tiene esta mutación hereditaria , pero es más rara en otras poblaciones. [79] [80] El trasplante se repitió un año después después de una recaída de leucemia. Más de tres años después del trasplante inicial, y a pesar de suspender la terapia antirretroviral , los investigadores no pueden detectar el VIH en la sangre del receptor del trasplante ni en varias biopsias de sus tejidos. [81] Los niveles de anticuerpos específicos del VIH también han disminuido, lo que ha llevado a especular que el paciente puede haberse curado funcionalmente del VIH, pero los científicos enfatizan que este es un caso inusual. [82] Las complicaciones potencialmente fatales del trasplante (el "paciente de Berlín" desarrolló enfermedad de injerto contra huésped y leucoencefalopatía ) significan que el procedimiento no podría realizarse en otros con VIH, incluso si se encontrara un número suficiente de donantes adecuados. [83] [84]
En 2012, Daniel Kuritzkes informó de los resultados de dos trasplantes de células madre en pacientes con VIH. Sin embargo, no utilizaron donantes con la deleción Δ32. Después de los procedimientos de trasplante, ambos recibieron terapias antirretrovirales, durante las cuales ninguno mostró rastros de VIH en su plasma sanguíneo y se purificaron las células T CD4 + mediante un método de cultivo sensible (menos de 3 copias/ml). El virus se detectó nuevamente en ambos pacientes algún tiempo después de la interrupción de la terapia. [85]
En 2019, un hombre británico se convirtió en el segundo en quedar libre de VIH tras recibir un trasplante de médula ósea de un donante resistente al virus (Δ32). A este paciente se lo denomina "el paciente de Londres" (en referencia al famoso paciente de Berlín). [86]
Desde el informe de 1997 de McAllister sobre un paciente con esclerosis múltiple (EM) que recibió un trasplante de médula ósea para leucemia mieloide crónica (LMC), [87] se han publicado más de 600 informes que describen TPH realizados principalmente para EM. [88] Se ha demostrado que estos "reducen o eliminan las recaídas clínicas en curso, detienen la progresión posterior y reducen la carga de discapacidad en algunos pacientes" que tienen EM agresiva y altamente activa, "en ausencia de tratamiento crónico con agentes modificadores de la enfermedad". [88] Un ensayo clínico aleatorizado que incluyó a 110 pacientes mostró que el TPH prolongó significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en comparación con la terapia modificadora de la enfermedad. [89] Los resultados a largo plazo en pacientes con enfermedad grave han demostrado que es posible la remisión completa de la enfermedad después del TPH. [90]
El TPH también se puede utilizar para tratar casos graves seleccionados de otras enfermedades neurológicas autoinmunes, como la neuromielitis óptica , la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y la miastenia gravis . [91]
