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Talasemia

Las talasemias son trastornos sanguíneos hereditarios que dan lugar a una hemoglobina anormal . [7] Los síntomas dependen del tipo de talasemia y pueden variar de ninguno a grave. [1] A menudo hay anemia de leve a grave (nivel bajo de glóbulos rojos o hemoglobina), ya que la talasemia puede afectar la producción de glóbulos rojos y también afectar la duración de la vida de los glóbulos rojos. [1] Los síntomas de anemia incluyen sensación de cansancio y palidez de la piel . [1] Otros síntomas de la talasemia incluyen problemas óseos, agrandamiento del bazo , piel amarillenta , hipertensión pulmonar y orina oscura. [1] Puede producirse un crecimiento lento en los niños. [1] Los síntomas y presentaciones de la talasemia pueden cambiar con el tiempo. Los términos más antiguos incluían anemia de Cooley y anemia mediterránea para la beta-talasemia. Estos han sido reemplazados por los términos talasemia dependiente de transfusión (TDT) y talasemia no dependiente de transfusión (NTDT). Los pacientes con TDT requieren transfusiones regulares, normalmente cada dos a cinco semanas. Las TDT incluyen beta-talasemia mayor, enfermedad de HbH no delecional, enfermedad de Bart con Hb sobreviviente y HbE/beta-talasemia grave. [8]

Las talasemias son trastornos genéticos . [2] Hay dos tipos principales, talasemia alfa y talasemia beta . [7] La ​​gravedad de la talasemia alfa y beta depende de cuántos de los cuatro genes de la globina alfa o dos genes de la globina beta faltan. [2] El diagnóstico se realiza típicamente mediante análisis de sangre que incluyen un hemograma completo , pruebas especiales de hemoglobina y pruebas genéticas. [3] El diagnóstico puede ocurrir antes del nacimiento a través de pruebas prenatales . [9]

El tratamiento depende del tipo y la gravedad. [4] El tratamiento para aquellos con enfermedad más grave a menudo incluye transfusiones de sangre regulares , quelación de hierro y ácido fólico . [4] La quelación de hierro se puede realizar con deferoxamina , deferasirox o deferiprona . [4] [10] Ocasionalmente, un trasplante de médula ósea puede ser una opción. [4] Las complicaciones pueden incluir sobrecarga de hierro de las transfusiones con la consiguiente enfermedad cardíaca o hepática , infecciones y osteoporosis . [1] Si el bazo se agranda demasiado, puede ser necesaria la extirpación quirúrgica . [1] Los pacientes con talasemia que no responden bien a las transfusiones de sangre pueden tomar hidroxiurea o talidomida y, a veces, una combinación de ambas. [11] La hidroxiurea es el único fármaco aprobado por la FDA para la talasemia. Los pacientes que tomaron 10 mg/kg de hidroxiurea todos los días durante un año tuvieron niveles de hemoglobina significativamente más altos, y fue un tratamiento bien tolerado por los pacientes que no respondieron bien a las transfusiones de sangre. [12] Otros inductores de hemoglobina conocidos incluyen la talidomida, pero no se ha probado en un entorno clínico. La combinación de talidomida e hidroxiurea resultó en un aumento significativo de los niveles de hemoglobina en pacientes dependientes y no dependientes de transfusiones [13]

A partir de 2015, la talasemia se presenta en alrededor de 280 millones de personas, con alrededor de 439.000 con enfermedad grave. [14] Es más común entre personas de ascendencia griega , italiana , de Oriente Medio , del sur de Asia y africana . [7] Los hombres y las mujeres tienen tasas similares de enfermedad. [ cita requerida ] Resultó en 16.800 muertes en 2015, por debajo de las 36.000 muertes en 1990. [6] [15] Aquellos que tienen grados menores de talasemia, en común con aquellos que tienen el rasgo de células falciformes , tienen cierta protección contra la malaria , lo que explica por qué el rasgo de células falciformes y la talasemia son más comunes en regiones del mundo donde el riesgo de malaria es mayor. [16] Se estima que 1/3 de las personas con talasemia tienen "talasemia no dependiente de transfusiones" y no dependen de transfusiones de sangre regulares y continuas para sobrevivir.

Signos y síntomas

Izquierda: Mano de una persona con anemia severa. Derecha: Mano de una persona sin anemia.
Un paciente con talasemia presenta un bazo agrandado.

Biología estructural de la hemoglobina

Las hemoglobinas humanas normales son proteínas tetraméricas compuestas por dos pares de cadenas de globina, cada una de las cuales contiene una cadena de tipo alfa (similar a α) y una cadena de tipo beta (similar a β). Cada cadena de globina está asociada con una fracción de hemo que contiene hierro. A lo largo de la vida, la síntesis de las cadenas de tipo alfa y de tipo beta (también llamadas no similares a alfa) está equilibrada de modo que su proporción es relativamente constante y no hay exceso de ninguno de los dos tipos. [23]

Las cadenas específicas de tipo alfa y beta que se incorporan a la Hb están altamente reguladas durante el desarrollo:

Causa

La talasemia tiene un patrón de herencia autosómico recesivo .

Tanto las talasemias α como las β suelen heredarse de forma autosómica recesiva . Se han descrito casos de talasemias α y β de herencia dominante , el primero de los cuales se produjo en una familia irlandesa con dos deleciones de 4 y 11 pb en el exón 3 interrumpidas por una inserción de 5 pb en el gen de la β-globina. En las formas autosómicas recesivas de la enfermedad, ambos padres deben ser portadores para que un niño resulte afectado. Si ambos padres son portadores de un rasgo de hemoglobinopatía, el riesgo es del 25 % por cada embarazo de un niño afectado. [27]

Los genes implicados en la talasemia controlan la producción de hemoglobina saludable. La hemoglobina fija el oxígeno en los pulmones y lo libera cuando los glóbulos rojos llegan a los tejidos periféricos, como el hígado. La fijación y liberación del oxígeno por parte de la hemoglobina son esenciales para la supervivencia. [ cita requerida ]

Evolución

Tener una única variante genética para la talasemia puede proteger contra la malaria y, por lo tanto, puede ser una ventaja. [28]

Las personas diagnosticadas con β-talasemia heterocigótica (portadora) tienen cierta protección contra la enfermedad cardíaca coronaria . [29]

Fisiopatología

Normalmente, la mayor parte de la hemoglobina adulta ( HbA ) está compuesta por cuatro cadenas proteicas, dos cadenas de globina α y dos de globina β dispuestas en un heterotetrámero . En la talasemia, los pacientes tienen defectos en la región no codificante de los genes de globina α o β, lo que provoca una producción ineficaz de cadenas de globina alfa o beta normales, lo que puede conducir a una eritropoyesis ineficaz, destrucción prematura de glóbulos rojos y anemia. [8]

Las talasemias se clasifican según la cadena de la molécula de hemoglobina afectada. En las α-talasemias se afecta la producción de la cadena α-globina, mientras que en las β-talasemias se afecta la producción de la cadena β-globina. [30]

Las cadenas de β-globina están codificadas por un único gen en el cromosoma 11 ; las cadenas de α-globina están codificadas por dos genes estrechamente vinculados en el cromosoma 16. [ 31] Por lo tanto, en una persona sana con dos copias de cada cromosoma, dos loci codifican la cadena β y cuatro loci codifican la cadena α. La deleción de uno de los loci α tiene una alta prevalencia en personas de ascendencia africana o asiática, lo que las hace más propensas a desarrollar α-talasemia. Las β-talasemias no solo son comunes en africanos , sino también en griegos y turcos . [ cita requerida ]

Alfa-talasemias

Las α-talasemias afectan a los genes HBA1 [32] y HBA2 [33] , que se heredan de forma recesiva mendeliana . Existen dos loci genéticos y, por lo tanto, cuatro alelos. Existen dos loci genéticos para la α-globina, por lo que hay cuatro alelos en las células diploides. Dos alelos son de origen materno y dos alelos son de origen paterno. La gravedad de las α-talasemias se correlaciona con el número de α-globina afectados; cuanto mayor sea, más graves serán las manifestaciones de la enfermedad. [34] Las alfa-talasemias dan lugar a una disminución de la producción de alfa-globina; por lo tanto, se producen menos cadenas de alfa-globina, lo que da lugar a un exceso de cadenas β en adultos y un exceso de cadenas γ en recién nacidos. El exceso de cadenas β forma tetrámeros inestables (llamados hemoglobina H o HbH de 4 cadenas beta), que tienen curvas de disociación de oxígeno anormales. Las talasemias alfa se encuentran a menudo en personas del sudeste asiático, Oriente Medio, China y en personas de ascendencia africana. [35]

Beta-talasemia

Las beta talasemias se deben a mutaciones en el gen HBB del cromosoma 11 [36], que también se heredan de forma autosómica recesiva. La gravedad de la enfermedad depende de la naturaleza de la mutación y de la presencia de mutaciones en uno o ambos alelos.
Los alelos mutados se denominan β + cuando la función parcial está conservada (o bien la proteína tiene una función reducida, o bien funciona normalmente pero se produce en cantidad reducida) o βo , cuando no se produce proteína funcional.
La situación de ambos alelos determina el cuadro clínico:

La beta talasemia se presenta con mayor frecuencia en personas de origen mediterráneo. En menor medida, también pueden verse afectadas personas de origen chino, asiático y afroamericano. [35]

Talasemia delta

Además de las cadenas alfa y beta presentes en la hemoglobina, aproximadamente el 3% de la hemoglobina adulta está formada por cadenas alfa y delta. Al igual que en el caso de la beta talasemia, pueden producirse mutaciones que afecten a la capacidad de este gen para producir cadenas delta. [37] [38]

Hemoglobinopatías combinadas

La talasemia puede coexistir con otras hemoglobinopatías . Las más frecuentes son:

Diagnóstico

La talasemia se puede diagnosticar mediante un hemograma completo , una electroforesis de hemoglobina o una cromatografía líquida de alto rendimiento y una prueba de ADN. [40] [41] La electroforesis de hemoglobina no está ampliamente disponible en los países en desarrollo, pero el índice de Mentzer también se puede utilizar para el diagnóstico de la talasemia; no es una prueba definitiva, pero puede sugerir la posibilidad de talasemia. El índice de Mentzer se puede calcular a partir de un informe de hemograma completo . [42]

Complicaciones endocrinas en la talasemia

1) Hipogonadismo: la sobrecarga de hierro en las células gonadotrópicas de la hipófisis provoca una disminución de la secreción de gonadotropina, lo que conduce a una pubertad retrasada, lenta o detenida.

2) Hipoparatiroidismo: la anemia crónica provoca hematopoyesis que produce reabsorción ósea que disminuye la secreción paratiroidea.

3) Insuficiencia suprarrenal: disminución del crecimiento del vello púbico y axilar en pacientes adolescentes con TM. Esto se debe a un exceso de depósito de hierro que causa disfunción suprarrenal.

4) Hipotiroidismo: Aumento de peso y retraso del crecimiento en pacientes adolescentes. El secundario es poco frecuente y la mayoría padece hipotiroidismo primario.

[85]

Gestión

Dada la variedad de gravedades, algunas personas no requieren tratamiento (aquellas que son asintomáticas) mientras que otras requieren transfusiones de sangre regulares para sobrevivir. [43] Las personas con talasemia grave requieren tratamiento médico y el tratamiento principal suele ser una transfusión de glóbulos rojos.

Transfusiones de glóbulos rojos

Las transfusiones de sangre son el principal método de tratamiento para prolongar la vida. [44] El método y la frecuencia necesarios varían en cada persona según la gravedad, la edad, si la persona tiene retraso en el crecimiento, la presencia de eritropoyesis extramedular (pediátrica), si una persona está embarazada y la salud cardíaca. Las transfusiones de sangre conllevan riesgos que incluyen empeoramiento de la sobrecarga de hierro, riesgo de infecciones, riesgo de formación de anticuerpos contra los glóbulos rojos, mayor riesgo de desarrollo de reacciones de hipersensibilidad y riesgo de inflamación de la vesícula biliar ( colecistitis ). [43]

Las transfusiones de sangre múltiples pueden provocar una sobrecarga de hierro. La sobrecarga de hierro relacionada con la talasemia puede tratarse mediante terapia de quelación con los medicamentos deferoxamina , deferiprona o deferasirox . [45] [46] [47] Estos tratamientos han dado como resultado una mayor esperanza de vida para las personas con talasemia mayor. [45] La deferoxamina solo es eficaz como inyección diaria, lo que complica su uso a largo plazo. Sin embargo, es económica y segura. Los efectos adversos incluyen reacciones cutáneas primarias alrededor del lugar de la inyección y pérdida de audición . [45] El deferasirox y la deferiprona son medicamentos orales, cuyos efectos secundarios comunes incluyen náuseas, vómitos y diarrea. Al comparar la efectividad, no hay evidencia de que el deferasirox o la deferiprona sean superiores, sin embargo, no se ha realizado una comparación a largo plazo. [47] El deferasirox no es eficaz para todos los pacientes y puede no ser adecuado para aquellos con problemas cardíacos importantes relacionados con la sobrecarga de hierro, mientras que la deferiprona parece ser el agente más eficaz cuando el corazón está afectado. Además, el costo del deferasirox también es significativo. [45] La combinación de medicamentos bloqueadores de los canales de calcio con terapia de quelación del hierro está en estudio, sin embargo, los beneficios no están claros a partir de los ensayos clínicos realizados. [48]

Terapia con hormona del crecimiento

Hay cierta evidencia de que la terapia de reemplazo de hormona del crecimiento puede ayudar a aumentar la velocidad a la que los niños con talasemia crecen en altura. [49]

Trasplante de médula ósea

El trasplante de médula ósea puede ofrecer la posibilidad de curación en personas jóvenes que tienen un donante compatible con HLA . [50] Las tasas de éxito han alcanzado el rango del 80-90%. [50] La mortalidad por el procedimiento es de alrededor del 3%. [51] No existen ensayos controlados aleatorizados que hayan probado la seguridad y eficacia del trasplante de médula ósea de un donante no idéntico en personas con β-talasemia que dependen de transfusiones de sangre. [52]

Las enfermedades de injerto contra huésped (EICH) son un efecto secundario relevante del trasplante de médula ósea. Es necesario realizar más investigaciones para evaluar si las células estromales mesenquimales se pueden utilizar como profilaxis o tratamiento para la EICH. [53]

Si la persona no tiene un donante compatible con HLA, se puede intentar un trasplante de médula ósea de madre haploidéntica a hijo (donante no compatible). En un estudio de 31 personas, la tasa de supervivencia sin talasemia fue del 70%, la de rechazo del 23% y la de mortalidad del 7%. Los resultados más positivos tienden a darse en personas muy jóvenes. [54]

Terapia génica

Betibeglogene autotemcel , vendido bajo la marca Zynteglo, es una terapia génica para el tratamiento de la beta talasemia. [55] Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2019, [56] y en los Estados Unidos en agosto de 2022. [57] [58] Betibeglogene autotemcel está indicado para el tratamiento de personas de doce años o más con beta talasemia dependiente de transfusión que no tienen un genotipo β0/β0, para quienes el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC) es apropiado pero no hay un donante de HSC relacionado compatible con el antígeno leucocitario humano (HLA).

El procedimiento implica la recolección de células madre hematopoyéticas (CMH) de la sangre de la persona afectada. A continuación, se añade a las CMH un gen de beta-globina mediante un vector lentiviral . Después de destruir la médula ósea de la persona afectada con una dosis de quimioterapia (un régimen de acondicionamiento mieloablativo), las CMH alteradas se infunden de nuevo en la persona afectada, donde se injertan en la médula ósea, donde proliferan. Esto potencialmente da como resultado un aumento progresivo de la síntesis de hemoglobina A2 en todos los glóbulos rojos en desarrollo posteriores, con la consiguiente resolución de la anemia. [59]

Inducción de HbF

Exagamglogene autotemcel , comercializado bajo la marca Casgevy, es una terapia génica para el tratamiento de la beta talasemia dependiente de transfusiones . Fue desarrollado por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics . [60]

El tratamiento fue aprobado en el Reino Unido para el tratamiento de la beta talasemia dependiente de transfusión en noviembre de 2023 [61] [62] [63] y en los Estados Unidos en enero de 2024. [64] [65] [66]

Exagamglogene autotemcel es el primer tratamiento de terapia génica basado en células que utiliza la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). [64]

La terapia génica se realiza a partir de las propias células madre de la sangre del receptor, que se modifican y se administran como una infusión única de una sola dosis como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas . Antes del tratamiento, se recolectan las propias células madre del receptor y luego el receptor debe someterse a un acondicionamiento mieloablativo (quimioterapia de dosis alta), un proceso que extrae células de la médula ósea para que puedan reemplazarse con las células modificadas en exagamglogene autotemcel . Las células madre de la sangre modificadas se trasplantan nuevamente al receptor, donde se injertan dentro de la médula ósea y aumentan la producción de hemoglobina fetal (HbF), un tipo de hemoglobina que facilita el suministro de oxígeno.

Otros tratamientos

El tratamiento con hidroxiurea con el objetivo de reactivar los genes gamma para producir HbF no cuenta con evidencia de alta calidad que respalde su eficacia. [67]

No existen pruebas de ensayos controlados aleatorizados que respalden la administración de suplementos de zinc a pacientes con talasemia. [68] Se han sugerido programas informáticos o aplicaciones móviles como herramientas para ayudar a las personas a controlar la talasemia y seguir sus terapias, incluida la terapia de quelación del hierro. La eficacia de estas aplicaciones no se ha investigado en profundidad. [69]

Las personas con talasemia tienen un mayor riesgo de osteoporosis. [70] Las opciones de tratamiento incluyen bifosfonatos y, en ocasiones, la adición de terapia hormonal. Se han sugerido otros tratamientos, como calcitonina, zinc, hidroxiurea y suplementos de calcio. La eficacia de los bifosfonatos y el zinc no está clara y se requieren más estudios. [70]

Cuidado dental

Ayudar a las personas con talasemia con el cuidado dental y el tratamiento de los problemas dentales puede ser un desafío debido a la enfermedad subyacente. La sobrecarga de hierro debido a las transfusiones de sangre puede provocar la deposición de hierro en los dientes y la decoloración, y existe un mayor riesgo de infección. [71] Las opciones de tratamiento para las personas con talasemia deben modificarse para garantizar que se tengan en cuenta las necesidades de la persona y se recomienda encarecidamente la detección temprana y el manejo temprano de cualquier problema para reducir el riesgo de que la persona necesite tratamientos dentales más complicados. [71] La evidencia que respalda la efectividad de los tratamientos dentales en personas con talasemia es débil y se necesitan ensayos clínicos de mayor calidad. [71]

Talasemia leve

Las personas con rasgos de talasemia no requieren atención médica ni seguimiento después de que se realiza el diagnóstico inicial. [44] Se debe advertir a las personas con rasgos de β-talasemia que su condición puede ser diagnosticada erróneamente como la anemia por deficiencia de hierro más común . Deben evitar el uso rutinario de suplementos de hierro , pero la deficiencia de hierro puede desarrollarse durante el embarazo o por sangrado crónico. [72] El asesoramiento genético está indicado para todas las personas con trastornos genéticos, especialmente cuando la familia está en riesgo de una forma grave de la enfermedad que puede prevenirse. [73]

Prevención

El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedarse embarazadas se hagan una prueba para ver si tienen talasemia. [74] Se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas para las familias que tienen un rasgo de talasemia. [27] Conocer el riesgo genético, idealmente antes de formar una familia, permitiría a las familias comprender más sobre la enfermedad y tomar una decisión informada que sea mejor para su familia. [27]

En Chipre existe una política de detección para reducir la tasa de talasemia que, desde la implementación del programa en la década de 1970 (que también incluye detección prenatal y aborto), ha reducido el número de niños nacidos con la enfermedad de uno de cada 158 nacimientos a casi cero. [75] Grecia también tiene un programa de detección para identificar a las personas que son portadoras. [76]

En Irán , como prueba prematrimonial, primero se comprueban los índices de glóbulos rojos del hombre. Si tiene microcitosis ( hemoglobina corpuscular media < 27 pg o volumen corpuscular medio < 80 fl), se realiza la prueba a la mujer. Cuando ambos presentan microcitosis, se miden sus concentraciones de hemoglobina A2 . Si ambos tienen una concentración superior al 3,5% (diagnóstico de rasgo talasémico), se los deriva al puesto de salud local designado para recibir asesoramiento genético . [77]

En la India [78], tanto organizaciones gubernamentales como no gubernamentales están organizando campañas de concienciación a gran escala para promover la detección prematrimonial voluntaria y desaconsejar firmemente el matrimonio entre portadores.

Epidemiología

La forma beta de la talasemia es particularmente frecuente entre los pueblos mediterráneos , y esta asociación geográfica es responsable de su nombre original. [79] La talasemia provocó 25.000 muertes en 2013, en comparación con las 36.000 muertes en 1990. [15]

En Europa, las concentraciones más altas de la enfermedad se encuentran en Grecia , regiones costeras de Turquía (particularmente la región del Egeo como Esmirna , Balikesir , Aydin , Muğla y la región mediterránea como Antalya , Adana , Mersin ), en el sur de España, en partes de Italia , particularmente el sur de Italia . Con la excepción de las Baleares , las principales islas mediterráneas, como Sicilia , Cerdeña , Malta , Córcega , Chipre y Creta se ven gravemente afectadas. Otros pueblos mediterráneos, así como los de las proximidades del Mediterráneo, también tienen altas tasas de talasemia, incluidas las personas del norte de África y Asia occidental . Lejos del Mediterráneo, los asiáticos del sur también se ven afectados, con la mayor concentración de portadores del mundo (16-18% de la población) en las Maldivas . [80]

La enfermedad también se encuentra en poblaciones que viven en África, América y en la gente Tharu en la región Terai de Nepal y la India . [81] Se cree que explica tasas mucho más bajas de enfermedades y muertes por malaria, [82] lo que explica la capacidad histórica de los Tharus de sobrevivir en áreas con una fuerte infestación de malaria mientras que otros no pudieron. Las talasemias se asocian particularmente con personas de origen mediterráneo, árabes (especialmente palestinos y personas de ascendencia palestina) y asiáticos. [83] La prevalencia estimada es del 16% en personas de Chipre , 1% [84] en Tailandia y del 3 al 8% en poblaciones de Bangladesh , China , India , Malasia y Pakistán .

Se estima que aproximadamente el 1,5% de la población mundial (80 a 90 millones de personas) son portadores de β-talasemia. [85] Sin embargo, faltan datos exactos sobre las tasas de portadores en muchas poblaciones, en particular en las zonas en desarrollo del mundo que se sabe o se espera que estén muy afectadas. [86] [87] Debido a la prevalencia de la enfermedad en países con poco conocimiento de la talasemia, el acceso a un tratamiento y diagnóstico adecuados puede ser difícil. [88] Si bien existen algunas instalaciones de diagnóstico y tratamiento en los países en desarrollo, en la mayoría de los casos no son proporcionadas por los servicios gubernamentales y están disponibles solo para los pacientes que pueden pagarlas. En general, las poblaciones más pobres solo tienen acceso a instalaciones de diagnóstico y transfusiones de sangre limitadas. En algunos países en desarrollo, prácticamente no hay instalaciones para el diagnóstico o el tratamiento de la talasemia. [88]

Etimología y sinónimos

La palabra talasemia ( / θ æ l ɪ ˈ s iː m i ə / ) deriva del griego thalassa (θάλασσα), "mar", [89] y del neolatín -emia (de la raíz compuesta griega - aimia (-αιμία), de haima (αἷμα), "sangre"). [90] Fue acuñada porque la condición llamada "anemia mediterránea" fue descrita por primera vez en personas de etnias mediterráneas . La "anemia mediterránea" pasó a llamarse talasemia mayor una vez que se comprendieron mejor los genes. La palabra talasemia se utilizó por primera vez en 1932. [79] : 877  [91]

Investigación

Referencias

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