Un producto natural es un compuesto o sustancia natural producido por un organismo vivo, es decir, que se encuentra en la naturaleza . [2] [3] En el sentido más amplio, los productos naturales incluyen cualquier sustancia producida por la vida. [4] [5] Los productos naturales también pueden prepararse mediante síntesis química (tanto semisíntesis como síntesis total ) y han desempeñado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes. El término producto natural también se ha ampliado con fines comerciales para referirse a cosméticos , suplementos dietéticos y alimentos producidos a partir de fuentes naturales sin ingredientes artificiales añadidos. [6]
Dentro del campo de la química orgánica, la definición de productos naturales suele estar restringida a compuestos orgánicos aislados de fuentes naturales que se producen por las vías del metabolismo secundario . [7] Dentro del campo de la química medicinal , la definición a menudo se restringe aún más a los metabolitos secundarios. [8] [9] Los metabolitos secundarios (o metabolitos especializados) no son esenciales para la supervivencia, pero sin embargo proporcionan a los organismos que los producen una ventaja evolutiva. [10] Muchos metabolitos secundarios son citotóxicos y han sido seleccionados y optimizados a través de la evolución para su uso como agentes de "guerra química" contra presas, depredadores y organismos competidores. [11] Los metabolitos secundarios o especializados suelen ser exclusivos de las especies, a diferencia de los metabolitos primarios que tienen un uso amplio en todos los reinos. Los metabolitos secundarios están marcados por una complejidad química, razón por la cual son de tanto interés para los químicos.
Las fuentes naturales pueden conducir a investigaciones básicas sobre componentes bioactivos potenciales para el desarrollo comercial como compuestos líderes en el descubrimiento de fármacos . [12] Aunque los productos naturales han inspirado numerosos medicamentos, el desarrollo de medicamentos a partir de fuentes naturales ha recibido cada vez menos atención en el siglo XXI por parte de las compañías farmacéuticas, en parte debido al acceso y suministro poco confiables, la propiedad intelectual, los costos y las preocupaciones sobre las ganancias , la variabilidad estacional o ambiental de composición y pérdida de fuentes debido al aumento de las tasas de extinción . [12]
La definición más amplia de producto natural es cualquier cosa producida por la vida, [4] [13] e incluye materiales bióticos (por ejemplo, madera, seda), materiales de base biológica (por ejemplo, bioplásticos , almidón de maíz), fluidos corporales (por ejemplo, leche , exudados de plantas) y otros materiales naturales (por ejemplo, suelo, carbón).
Los productos naturales pueden clasificarse según su función biológica, vía biosintética o fuente. Dependiendo de las fuentes, el número de moléculas de productos naturales conocidas oscila entre 300.000 [14] [15] y 400.000. [dieciséis]
Siguiendo la propuesta original de Albrecht Kossel en 1891, [17] los productos naturales a menudo se dividen en dos clases principales, los metabolitos primarios y secundarios. [18] [19] Los metabolitos primarios tienen una función intrínseca que es esencial para la supervivencia del organismo que los produce. Los metabolitos secundarios, por el contrario, tienen una función extrínseca que afecta principalmente a otros organismos. Los metabolitos secundarios no son esenciales para la supervivencia, pero aumentan la competitividad del organismo dentro de su entorno. Debido a su capacidad para modular las vías bioquímicas y de transducción de señales , algunos metabolitos secundarios tienen propiedades medicinales útiles. [20]
Los productos naturales, especialmente dentro del campo de la química orgánica , a menudo se definen como metabolitos primarios y secundarios. En los campos de la química medicinal y la farmacognosia se utiliza habitualmente una definición más restrictiva que limita los productos naturales a metabolitos secundarios . [13]
Los metabolitos primarios, según los define Kossel, son componentes de las vías metabólicas básicas necesarias para la vida. Están asociados con funciones celulares esenciales como la asimilación de nutrientes, la producción de energía y el crecimiento/desarrollo. Tienen una amplia distribución de especies que abarca muchos filos y frecuentemente más de un reino . Los metabolitos primarios incluyen los componentes básicos de la vida: carbohidratos , lípidos , aminoácidos y ácidos nucleicos . [21]
Los metabolitos primarios que participan en la producción de energía incluyen las enzimas respiratorias y fotosintéticas . Las enzimas, a su vez, están compuestas de aminoácidos y, a menudo, de cofactores no peptídicos que son esenciales para la función enzimática. [22] La estructura básica de las células y de los organismos también se compone de metabolitos primarios. Estos incluyen membranas celulares (p. ej., fosfolípidos ), paredes celulares (p. ej., peptidoglicano , quitina ) y citoesqueletos (proteínas). [23]
Los cofactores enzimáticos de metabolitos primarios incluyen miembros de la familia de la vitamina B. La vitamina B1 como tiamina difosfato es una coenzima para la piruvato deshidrogenasa , la 2-oxoglutarato deshidrogenasa y la transcetolasa , todas ellas implicadas en el metabolismo de los carbohidratos. La vitamina B2 (riboflavina) es un componente de FMN y FAD , que son necesarios para muchas reacciones redox. La vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina), sintetizada a partir del triptófano, es un componente de las coenzimas NAD + y NADP + que a su vez son necesarias para el transporte de electrones en el ciclo de Krebs , la fosforilación oxidativa , así como muchas otras reacciones redox. La vitamina B5 (ácido pantoténico) es un constituyente de la coenzima A , un componente básico del metabolismo de los carbohidratos y aminoácidos, así como de la biosíntesis de ácidos grasos y policétidos. La vitamina B6 ( piridoxol , piridoxal y piridoxamina ) como piridoxal 5'-fosfato es un cofactor de muchas enzimas, especialmente las transaminasas, que intervienen en el metabolismo de los aminoácidos. La vitamina B12 (cobalaminas) contiene un anillo de corrina similar en estructura a la porfirina y es una coenzima esencial para el catabolismo de los ácidos grasos así como para la biosíntesis de metionina . [24] : Cap. 2
El ADN y el ARN , que almacenan y transmiten información genética , están compuestos de metabolitos primarios de ácidos nucleicos. [22]
Los primeros mensajeros son moléculas de señalización que controlan el metabolismo o la diferenciación celular . Estas moléculas de señalización incluyen hormonas y factores de crecimiento, a su vez están compuestas por péptidos, aminas biogénicas , hormonas esteroides , auxinas , giberelinas , etc. Estos primeros mensajeros interactúan con los receptores celulares que están compuestos por proteínas. Los receptores celulares, a su vez, activan los segundos mensajeros que se utilizan para transmitir el mensaje extracelular a objetivos intracelulares. Estas moléculas de señalización incluyen los metabolitos primarios, nucleótidos cíclicos , diacilglicerol , etc. [25]
Los metabolitos secundarios, a diferencia de los primarios, son prescindibles y no son absolutamente necesarios para la supervivencia. Además, los metabolitos secundarios suelen tener una distribución de especies estrecha. [26]
Los metabolitos secundarios tienen una amplia gama de funciones. Estos incluyen feromonas que actúan como moléculas de señalización social con otros individuos de la misma especie, moléculas de comunicación que atraen y activan organismos simbióticos , agentes que solubilizan y transportan nutrientes ( sideróforos , etc.) y armas competitivas ( repelentes , venenos , toxinas , etc.). que se utilizan contra competidores, presas y depredadores. [27] Para muchos otros metabolitos secundarios, se desconoce la función. Una hipótesis es que confieren una ventaja competitiva al organismo que los produce. [28] Una visión alternativa es que, en analogía con el sistema inmunológico , estos metabolitos secundarios no tienen una función específica, pero contar con la maquinaria para producir estas diversas estructuras químicas es importante y, por lo tanto, se producen y seleccionan algunos metabolitos secundarios. [29]
Las clases estructurales generales de metabolitos secundarios incluyen alcaloides , fenilpropanoides , policétidos y terpenoides . [7]
A continuación se describen las rutas biosintéticas que conducen a las principales clases de productos naturales. [13] [24] : Cap. 2
Los carbohidratos son una fuente de energía esencial para la mayoría de las formas de vida. Además, los polisacáridos formados a partir de carbohidratos más simples son componentes estructurales importantes de muchos organismos, como las paredes celulares de bacterias y plantas. [ cita necesaria ]
Los carbohidratos son los productos de la fotosíntesis vegetal y la gluconeogénesis animal . La fotosíntesis produce inicialmente 3-fosfogliceraldehído , un átomo de tres carbonos que contiene azúcar (una triosa ). [24] : Cap. 8 Esta triosa, a su vez, puede convertirse en glucosa (un átomo de seis carbonos que contiene azúcar) o una variedad de pentosas (cinco átomos de carbono que contienen azúcares) a través del ciclo de Calvin . En los animales, los tres precursores de carbono, el lactato o el glicerol, se pueden convertir en piruvato , que a su vez se puede convertir en carbohidratos en el hígado. [ cita necesaria ]
Mediante el proceso de glucólisis los azúcares se descomponen en acetil-CoA . En una reacción catalizada enzimáticamente dependiente de ATP, el acetil-CoA se carboxila para formar malonil-CoA . El acetil-CoA y el malonil-CoA sufren una condensación de Claisen con pérdida de dióxido de carbono para formar acetoacetil-CoA . Reacciones de condensación adicionales producen cadenas poli-β-ceto de peso molecular sucesivamente más alto que luego se convierten en otros policétidos. [24] : Cap. 3 La clase de policétidos de productos naturales tiene diversas estructuras y funciones e incluye prostaglandinas y antibióticos macrólidos . [ cita necesaria ]
Una molécula de acetil-CoA (la "unidad inicial") y varias moléculas de malonil-CoA (las "unidades extensoras") son condensadas por la ácido graso sintasa para producir ácidos grasos . [24] : Cap. 3 Los ácidos grasos son componentes esenciales de las bicapas lipídicas que forman las membranas celulares y las reservas de energía grasa en los animales. [ cita necesaria ]
Los productos naturales pueden extraerse de las células , tejidos y secreciones de microorganismos , plantas y animales. [30] [31] Un extracto crudo ( no fraccionado ) de cualquiera de estas fuentes contendrá una variedad de compuestos químicos estructuralmente diversos y a menudo novedosos. La diversidad química en la naturaleza se basa en la diversidad biológica, por lo que los investigadores recolectan muestras de todo el mundo para analizarlas y evaluarlas en bioensayos o pantallas de descubrimiento de fármacos . Este esfuerzo por buscar productos naturales biológicamente activos se conoce como bioprospección . [30] [31]
La farmacognosia proporciona las herramientas para detectar, aislar e identificar productos naturales bioactivos que podrían desarrollarse para uso medicinal. Cuando se aísla un "principio activo" de una medicina tradicional u otro material biológico, esto se conoce como "éxito". Luego se realiza un trabajo científico y legal posterior para validar el resultado (por ejemplo, dilucidación del mecanismo de acción , confirmación de que no existe ningún conflicto de propiedad intelectual). A esto le sigue la etapa de descubrimiento de fármacos, donde se producen derivados del compuesto activo en un intento de mejorar su potencia y seguridad . [32] [33] De esta manera y otras relacionadas, las medicinas modernas pueden desarrollarse directamente a partir de fuentes naturales. [ cita necesaria ]
Aunque las medicinas tradicionales y otros materiales biológicos se consideran una excelente fuente de nuevos compuestos, la extracción y aislamiento de estos compuestos puede ser un proceso lento, costoso e ineficiente. Por lo tanto, para la fabricación a gran escala, se pueden intentar producir el nuevo compuesto mediante síntesis total o semisíntesis. [34] Debido a que los productos naturales son generalmente metabolitos secundarios con estructuras químicas complejas , su total/semisíntesis no siempre es comercialmente viable. En estos casos, se pueden hacer esfuerzos para diseñar análogos más simples con potencia y seguridad comparables que sean susceptibles de semisíntesis total o total. [35]
El descubrimiento fortuito y el posterior éxito clínico de la penicilina impulsaron una búsqueda a gran escala de otros microorganismos ambientales que pudieran producir productos naturales antiinfecciosos. Se recolectaron muestras de suelo y agua de todo el mundo, lo que llevó al descubrimiento de la estreptomicina (derivada de Streptomyces griseus ) y a la comprensión de que las bacterias, no sólo los hongos, representan una fuente importante de productos naturales farmacológicamente activos. [37] Esto, a su vez, condujo al desarrollo de un impresionante arsenal de agentes antibacterianos y antifúngicos que incluyen anfotericina B , cloranfenicol , daptomicina y tetraciclina (de Streptomyces spp. ), [38] las polimixinas (de Paenibacillus polymyxa ), [39 ] y las rifamicinas (de Amycolatopsis rifamycinica ). [40] De manera similar, los medicamentos antiparasitarios y antivirales se han derivado de metabolitos bacterianos. [41]
Aunque la mayoría de los fármacos derivados de bacterias se emplean como antiinfecciosos, algunos han encontrado uso en otros campos de la medicina. La toxina botulínica (de Clostridium botulinum ) y la bleomicina (de Streptomyces verticillus ) son dos ejemplos. Botulinum, la neurotoxina responsable del botulismo , se puede inyectar en músculos específicos (como los que controlan el párpado) para prevenir el espasmo muscular . [36] Además, el glicopéptido bleomicina se utiliza para el tratamiento de varios cánceres, incluido el linfoma de Hodgkin , el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer testicular . [42] Las tendencias más recientes en este campo incluyen la elaboración de perfiles metabólicos y el aislamiento de productos naturales a partir de nuevas especies bacterianas presentes en entornos poco explorados. Los ejemplos incluyen simbiontes o endófitos de ambientes tropicales, [43] bacterias subterráneas que se encuentran a gran profundidad mediante minería/perforación, [44] [45] y bacterias marinas . [46]
Debido a que muchas Archaea se han adaptado a la vida en ambientes extremos como regiones polares , manantiales termales , manantiales ácidos, manantiales alcalinos, lagos salados y la alta presión del agua profunda del océano , poseen enzimas que son funcionales en condiciones bastante inusuales. Estas enzimas son de uso potencial en las industrias alimentaria , química y farmacéutica , donde los procesos biotecnológicos frecuentemente implican altas temperaturas, extremos de pH, altas concentraciones de sal y/o alta presión. Ejemplos de enzimas identificadas hasta la fecha incluyen amilasas , pululanasas , ciclodextrina glicosiltransferasas , celulasas , xilanasas , quitinasas , proteasas , alcohol deshidrogenasa y esterasas . [47] Las arqueas también representan una fuente de nuevos compuestos químicos , por ejemplo, éteres de isoprenilglicerol 1 y 2 de Thermococcus S557 y Methanocaldococcus jannaschii , respectivamente. [48]
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Varios medicamentos antiinfecciosos se han derivado de hongos, incluidas la penicilina y las cefalosporinas (fármacos antibacterianos de Penicillium rubens y Cephalosporium acremonium , respectivamente) [49] [37] y griseofulvina (un fármaco antifúngico de Penicillium griseofulvum ). [50] Otros metabolitos fúngicos útiles desde el punto de vista medicinal incluyen lovastatina (de Pleurotus ostreatus ), que se convirtió en un líder para una serie de medicamentos que reducen los niveles de colesterol , ciclosporina (de Tolypocladium inflatum ), que se usa para suprimir la respuesta inmune después de operaciones de trasplante de órganos , y ergometrina (de Claviceps spp.), que actúa como vasoconstrictor y se utiliza para prevenir el sangrado después del parto. [24] : Cap. 6 La asperlicina (de Aspergillus alliaceus ) es otro ejemplo. La asperlicina es un nuevo antagonista de la colecistoquinina , un neurotransmisor que se cree que está implicado en los ataques de pánico y que podría usarse potencialmente para tratar la ansiedad . [ cita necesaria ]
Las plantas son una fuente importante de compuestos químicos ( fitoquímicos ) complejos y estructuralmente diversos ; esta diversidad estructural se atribuye en parte a la selección natural de organismos que producen compuestos potentes para disuadir la herbivoría ( disuasivos alimentarios ). [51] Las principales clases de fitoquímicos incluyen fenoles , polifenoles , taninos , terpenos y alcaloides. [52] Aunque el número de plantas que se han estudiado exhaustivamente es relativamente pequeño, ya se han identificado muchos productos naturales farmacológicamente activos. Los ejemplos clínicamente útiles incluyen los agentes anticancerígenos paclitaxel y mepesuccinato de omacetaxina (de Taxus brevifolia y Cephalotaxus harringtonii , respectivamente), [53] el agente antipalúdico artemisinina (de Artemisia annua ), [54] y el inhibidor de la acetilcolinesterasa galantamina (de Galanthus spp.), utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer . [55] Otras drogas derivadas de plantas, utilizadas con fines medicinales y/o recreativos incluyen morfina , cocaína , quinina , tubocurarina , muscarina y nicotina . [24] : Cap. 6
Los animales también representan una fuente de productos naturales bioactivos. En particular, han atraído mucha atención los animales venenosos como serpientes, arañas, escorpiones, orugas, abejas, avispas, ciempiés, hormigas, sapos y ranas. Esto se debe a que los componentes del veneno (péptidos, enzimas, nucleótidos, lípidos, aminas biogénicas, etc.) suelen tener interacciones muy específicas con un objetivo macromolecular del cuerpo (por ejemplo, la α-bungarotoxina de las cobras ). [57] [58] Al igual que con los elementos disuasorios de alimentación de plantas, esta actividad biológica se atribuye a la selección natural, ya que los organismos capaces de matar o paralizar a sus presas y/o defenderse contra los depredadores tienen más probabilidades de sobrevivir y reproducirse. [58]
Debido a estas interacciones químicas específicas, los componentes del veneno han demostrado ser herramientas importantes para estudiar receptores , canales iónicos y enzimas. En algunos casos, también han servido como líderes en el desarrollo de nuevos fármacos. Por ejemplo, la teprotida, un péptido aislado del veneno de la víbora brasileña Bothrops jararaca , fue pionera en el desarrollo de los agentes antihipertensivos cilazapril y captopril . [58] Además, la echistatina, una desintegrina del veneno de la víbora de escama de sierra Echis carinatus, fue un líder en el desarrollo del fármaco antiplaquetario tirofibán . [59]
Además de los animales terrestres y anfibios descritos anteriormente, muchos animales marinos han sido examinados en busca de productos naturales farmacológicamente activos, con corales , esponjas , tunicados , caracoles marinos y briozoos que producen sustancias químicas con interesantes actividades analgésicas , antivirales y anticancerígenas . [60] Dos ejemplos desarrollados para uso clínico incluyen la ω- conotoxina (del caracol marino Conus magus ) [61] [56] y la ecteinascidina 743 (del tunicado Ecteinascidia turbinata ). [62] La primera, ω-conotoxina, se usa para aliviar el dolor intenso y crónico, [56] [61] mientras que la segunda, ecteinascidina 743, se usa para tratar el sarcoma metastásico de tejido blando . [63] Otros productos naturales derivados de animales marinos y que se están investigando como posibles terapias incluyen los agentes antitumorales discodermolida (de la esponja Discodermia dissoluta ), [64] eleuterobina (del coral Erythropodium caribaeorum ) y briostatinas (del briozoo Bugula neritina) . ). [64]
Los productos naturales en ocasiones tienen actividad farmacológica que puede resultar de beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades. [65] [66] [67] Además, se pueden preparar análogos sintéticos de productos naturales con potencia y seguridad mejoradas y, por lo tanto, los productos naturales se utilizan a menudo como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos . Los componentes de productos naturales han inspirado numerosos esfuerzos de descubrimiento de fármacos que finalmente obtuvieron la aprobación como nuevos medicamentos [68] [69]
Un gran número de medicamentos recetados actualmente se derivan directamente de productos naturales o se inspiran en ellos. [1] [70]
Algunos de los fármacos más antiguos a base de productos naturales son los analgésicos. Se sabe desde la antigüedad que la corteza del sauce tiene propiedades analgésicas. Esto se debe a la presencia del producto natural salicina que a su vez puede hidrolizarse en ácido salicílico . Un derivado sintético del ácido acetilsalicílico, más conocido como aspirina, es un analgésico muy utilizado. Su mecanismo de acción es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). [71] Otro ejemplo notable es el opio que se extrae del látex de Papaver somniferous (una planta de amapola en flor). El componente narcótico más potente del opio es el alcaloide morfina, que actúa como agonista de los receptores opioides . [72] Un ejemplo más reciente es el analgésico ziconotida, bloqueador de los canales de calcio de tipo N, que se basa en una toxina peptídica cíclica del caracol cónico (ω- conotoxina MVIIA) de la especie Conus magus . [73]
Un número importante de antiinfecciosos se basan en productos naturales. [31] El primer antibiótico descubierto, la penicilina, se aisló del moho Penicillium . La penicilina y los betalactámicos relacionados actúan inhibiendo la enzima DD-transpeptidasa que necesitan las bacterias para reticular el peptidoglicano para formar la pared celular. [74]
Varios fármacos naturales se dirigen a la tubulina , que es un componente del citoesqueleto . Estos incluyen la colchicina, un inhibidor de la polimerización de tubulina , aislado de Colchicum Autumnale (planta con flores de azafrán de otoño), que se usa para tratar la gota . [75] La colchicina se biosintetiza a partir de los aminoácidos fenilalanina y triptófano . Paclitaxel, por el contrario, es un estabilizador de la polimerización de tubulina y se utiliza como fármaco quimioterapéutico . Paclitaxel se basa en el producto natural terpenoide taxol , que se aísla del Taxus brevifolia (el tejo del Pacífico). [76]
Una clase de fármacos ampliamente utilizados para reducir el colesterol son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa , por ejemplo la atorvastatina . Estos fueron desarrollados a partir de mevastatina , un policétido producido por el hongo Penicillium citrinum . [77] Finalmente, varios medicamentos de productos naturales se utilizan para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. Estos incluyen captopril , un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina . Captopril se basa en el factor potenciador de bradicinina peptídico aislado del veneno de la víbora punta de flecha brasileña ( Bothrops jararaca ). [78]
Numerosos desafíos limitan el uso de productos naturales para el descubrimiento de fármacos, lo que ha dado como resultado que las compañías farmacéuticas del siglo XXI prefieran dedicar sus esfuerzos de descubrimiento a la detección de alto rendimiento de compuestos sintéticos puros con plazos más cortos para su refinamiento. [12] Las fuentes de productos naturales a menudo no son confiables en cuanto a acceso y suministro, tienen una alta probabilidad de duplicación, inherentemente crean preocupaciones de propiedad intelectual sobre la protección de patentes , varían en composición debido a la temporada de abastecimiento o al medio ambiente, y son susceptibles a tasas de extinción crecientes . [12]
El recurso biológico para el descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales sigue siendo abundante, con pequeños porcentajes de microorganismos, especies de plantas e insectos evaluados para determinar su bioactividad. [12] En enormes cantidades, las bacterias y los microorganismos marinos siguen sin ser examinados. [79] [80] A partir de 2008, se propuso el campo de la metagenómica para examinar los genes y su función en los microbios del suelo, [80] [81] pero la mayoría de las empresas farmacéuticas no han explotado este recurso por completo, optando en su lugar por desarrollar "diversidad- Síntesis orientada" a partir de bibliotecas de medicamentos conocidos o fuentes naturales para compuestos líderes con mayor potencial de bioactividad. [12]
Todos los productos naturales comienzan como mezclas con otros compuestos de fuente natural, a menudo mezclas muy complejas, de las cuales se debe aislar y purificar el producto de interés. El aislamiento de un producto natural se refiere, según el contexto, al aislamiento de cantidades suficientes de materia química pura para la elucidación de la estructura química, la química de derivatización/degradación, pruebas biológicas y otras necesidades de investigación (generalmente miligramos a gramos, pero históricamente, a menudo más), [ cita necesaria ] o al aislamiento de "cantidades analíticas" de la sustancia de interés, donde la atención se centra en la identificación y cuantificación de la sustancia (por ejemplo, en tejido o fluido biológico), y donde la cantidad aislada depende de la método analítico aplicado (pero generalmente siempre tiene una escala de submicrogramos). [83] [ página necesaria ] La facilidad con la que el agente activo puede aislarse y purificarse depende de la estructura, estabilidad y cantidad del producto natural. Los métodos de aislamiento aplicados para lograr estas dos escalas distintas de producto también son distintos, pero generalmente implican extracción , precipitación, adsorciones, cromatografía y, a veces, cristalizaciones . En ambos casos, la sustancia aislada se purifica hasta alcanzar la homogeneidad química , es decir, se eligen métodos analíticos y de separación combinados específicos, como los métodos LC-MS , para que sean "ortogonales", logrando sus separaciones basadas en distintos modos de interacción entre la sustancia y la matriz aislante, con el objetivo es la detección repetida de una sola especie presente en la supuesta muestra pura. Al aislamiento temprano le sigue casi inevitablemente la determinación de la estructura , especialmente si una actividad farmacológica importante está asociada con el producto natural purificado. [ cita necesaria ]
La determinación de la estructura se refiere a los métodos aplicados para determinar la estructura química de un producto natural puro y aislado, un proceso que involucra una variedad de métodos químicos y físicos que han cambiado notablemente a lo largo de la historia de la investigación de productos naturales; Al principio, estos se centraban en la transformación química de sustancias desconocidas en sustancias conocidas y en la medición de propiedades físicas como el punto de fusión y el punto de ebullición, y métodos relacionados para determinar el peso molecular. [ cita necesaria ] En la era moderna, los métodos se centran en la espectrometría de masas y los métodos de resonancia magnética nuclear , a menudo multidimensionales y, cuando sea posible, cristalografía de moléculas pequeñas . [ cita necesaria ] Por ejemplo, la estructura química de la penicilina fue determinada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945, trabajo por el que más tarde recibió el Premio Nobel de Química (1964). [84]
Muchos productos naturales tienen estructuras muy complejas. La complejidad percibida de un producto natural es una cuestión cualitativa, que consiste en la consideración de su masa molecular, la disposición particular de las subestructuras ( grupos funcionales , anillos, etc.) entre sí, el número y densidad de esos grupos funcionales, la estabilidad de esos grupos y de la molécula en su conjunto, el número y tipo de elementos estereoquímicos , las propiedades físicas de la molécula y sus intermediarios (que influyen en la facilidad de su manipulación y purificación), todo ello visto en el contexto de la novedad de la estructura y si los esfuerzos sintéticos anteriores relacionados han tenido éxito (ver más abajo para más detalles). [ cita necesaria ]
Algunos productos naturales, especialmente aquellos menos complejos, se preparan de manera fácil y rentable mediante una síntesis química completa a partir de ingredientes químicos más simples y fácilmente disponibles, un proceso denominado síntesis total (especialmente cuando el proceso no implica pasos mediados por agentes biológicos). No todos los productos naturales son susceptibles de síntesis total, sean rentables o no. En particular, los más complejos a menudo no lo son. Muchas son accesibles, pero las rutas necesarias son simplemente demasiado caras para permitir una síntesis a escala práctica o industrial. Sin embargo, para estar disponibles para estudios posteriores, todos los productos naturales deben someterse a aislamiento y purificación. Esto puede ser suficiente si el aislamiento proporciona cantidades adecuadas del producto natural para el fin previsto (por ejemplo, como medicamento para aliviar enfermedades). Se demostró que medicamentos como la penicilina, la morfina y el paclitaxel se podían adquirir de forma asequible a escalas comerciales necesarias únicamente mediante procedimientos de aislamiento (sin ninguna contribución química sintética significativa). [ cita necesaria ] Sin embargo, en otros casos, los agentes necesarios no están disponibles sin manipulaciones químicas sintéticas. [ cita necesaria ]
El proceso de aislar un producto natural de su fuente puede ser costoso en términos de tiempo comprometido y gastos materiales, y puede desafiar la disponibilidad del recurso natural del que se depende (o tener consecuencias ecológicas para el recurso). Por ejemplo, se ha estimado que habría que cosechar la corteza entera de un árbol de tejo ( Taxus brevifolia ) para extraer suficiente paclitaxel para una sola dosis de terapia. [85] Además, el número de análogos estructurales que se pueden obtener para el análisis estructura-actividad (SAR) simplemente mediante recolección (si es que hay más de un análogo estructural presente) está limitado por la biología que actúa en el organismo y, por lo tanto, fuera del alcance del experimentador. control. [ cita necesaria ]
En los casos en los que el objetivo final es más difícil de conseguir o limita el SAR, a veces es posible obtener un precursor o análogo biosintético de etapa media a tardía a partir del cual se puede preparar el objetivo final. Esto se denomina semisíntesis o síntesis parcial . Con este enfoque, el intermedio biosintético relacionado se cosecha y luego se convierte en el producto final mediante procedimientos convencionales de síntesis química . [ cita necesaria ]
Esta estrategia puede tener dos ventajas. En primer lugar, el intermedio puede extraerse más fácilmente y con mayor rendimiento que el producto final deseado. Un ejemplo de esto es el paclitaxel, que puede fabricarse extrayendo 10-desacetilbacatina III de agujas de T. brevifolia y luego realizando una síntesis en cuatro pasos. [ cita necesaria ] En segundo lugar, la ruta diseñada entre el material de partida semisintético y el producto final puede permitir la síntesis de análogos del producto final. Las penicilinas semisintéticas de nueva generación son un ejemplo del beneficio de este enfoque. [ cita necesaria ]
En general, la síntesis total de productos naturales es una actividad de investigación no comercial, destinada a una comprensión más profunda de la síntesis de estructuras particulares de productos naturales y al desarrollo de nuevos métodos sintéticos fundamentales. Aun así, tiene una enorme importancia comercial y social. Al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes, por ejemplo, ha desempeñado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica. [89] [90] Antes del desarrollo de los métodos de química analítica en el siglo XX, las estructuras de los productos naturales se afirmaban mediante síntesis total (la llamada "prueba de estructura por síntesis"). [91] Los primeros esfuerzos en la síntesis de productos naturales se dirigieron a sustancias complejas como la cobalamina (vitamina B 12 ), un cofactor esencial en el metabolismo celular . [87] [88]
El examen de productos naturales dimerizados y trimerizados ha demostrado que a menudo está presente un elemento de simetría bilateral. La simetría bilateral se refiere a una molécula o sistema que contiene una identidad de grupo de puntos C 2 , C s o C 2v . La simetría C 2 tiende a ser mucho más abundante que otros tipos de simetría bilateral. Este hallazgo arroja luz sobre cómo estos compuestos podrían crearse mecánicamente, además de proporcionar información sobre las propiedades termodinámicas que los hacen más favorables. La teoría funcional de la densidad (DFT), el método Hartree-Fock y los cálculos semiempíricos también muestran cierta preferencia por la dimerización en productos naturales debido a la evolución de más energía por enlace que el trímero o tetrámero equivalente. Se propone que esto se debe al impedimento estérico en el núcleo de la molécula, ya que la mayoría de los productos naturales se dimerizan y trimerizan de cabeza a cabeza en lugar de de cabeza a cola. [92]
Las actividades de investigación y enseñanza relacionadas con los productos naturales se enmarcan en diversas áreas académicas, entre ellas la química orgánica, la química medicinal, la farmacognosia, la etnobotánica , la medicina tradicional y la etnofarmacología . Otras áreas biológicas incluyen biología química , ecología química , quimiogenómica , [93] biología de sistemas , modelado molecular , quimiometría y quimioinformática . [94]
La química de productos naturales es un área distinta de la investigación química que fue importante en el desarrollo y la historia de la química . Aislar e identificar productos naturales ha sido importante para obtener sustancias para la investigación preclínica temprana del descubrimiento de fármacos, para comprender la medicina tradicional y la etnofarmacología, y para encontrar áreas farmacológicamente útiles del espacio químico . [95] Para lograr esto, se han realizado muchos avances tecnológicos, como la evolución de la tecnología asociada a las separaciones químicas , y el desarrollo de métodos modernos en la determinación de estructuras químicas como la RMN . En los primeros intentos de comprender la biosíntesis de productos naturales, los químicos emplearon primero el marcaje radiactivo y, más recientemente, el marcaje de isótopos estables combinado con experimentos de RMN. Además, los productos naturales se preparan mediante síntesis orgánica , para proporcionar confirmación de su estructura, o para dar acceso a mayores cantidades de productos naturales de interés. En este proceso, se revisó la estructura de algunos productos naturales, [96] [97] [98] y el desafío de sintetizar productos naturales ha llevado al desarrollo de nuevas metodologías, estrategias y tácticas sintéticas. [99] En este sentido, los productos naturales desempeñan un papel central en la formación de nuevos químicos orgánicos sintéticos y son una motivación principal en el desarrollo de nuevas variantes de antiguas reacciones químicas (por ejemplo, la reacción aldólica de Evans ), así como la descubrimiento de reacciones químicas completamente nuevas (p. ej., cis-hidroxilación de Woodward , epoxidación de Sharpless y reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura ). [100]
El concepto de productos naturales se remonta a principios del siglo XIX, cuando se sentaron las bases de la química orgánica. En aquella época se consideraba la química orgánica como la química de las sustancias que componen las plantas y los animales. Era una forma de química relativamente compleja y contrastaba marcadamente con la química inorgánica , cuyos principios habían sido establecidos en 1789 por el francés Antoine Lavoisier en su obra Traité Élémentaire de Chimie . [101]
Lavoisier demostró a finales del siglo XVIII que las sustancias orgánicas estaban formadas por un número limitado de elementos: principalmente carbono e hidrógeno y complementados con oxígeno y nitrógeno. Rápidamente se centró en el aislamiento de estas sustancias, a menudo porque tenían una actividad farmacológica interesante. Las plantas eran la principal fuente de dichos compuestos, especialmente alcaloides y glucósidos . Se sabe desde hace mucho tiempo que el opio, una mezcla pegajosa de alcaloides (entre ellos codeína , morfina, noscapina , tebaína y papaverina ) de la adormidera ( Papaver somniferum ), poseía propiedades narcóticas y al mismo tiempo alteradoras de la mente. En 1805, la morfina ya había sido aislada por el químico alemán Friedrich Sertürner y en la década de 1870 se descubrió que hervir morfina con anhídrido acético producía una sustancia con un fuerte efecto supresor del dolor: la heroína. [102] En 1815, Eugène Chevreul aisló el colesterol , una sustancia cristalina, del tejido animal que pertenece a la clase de los esteroides, [103] y en 1819 se aisló la estricnina , un alcaloide. [104]
Un segundo paso importante fue la síntesis de compuestos orgánicos. Mientras que la síntesis de sustancias inorgánicas se conocía desde hacía mucho tiempo, la síntesis de sustancias orgánicas era un obstáculo difícil. En 1827 el químico sueco Jöns Jacob Berzelius sostenía que para la síntesis de compuestos orgánicos se necesitaba una fuerza de la naturaleza indispensable, llamada fuerza vital o fuerza vital. Esta idea filosófica, el vitalismo , tuvo muchos partidarios hasta bien entrado el siglo XIX, incluso después de la introducción de la teoría atómica . La idea de vitalismo encajaba especialmente con las creencias en medicina; Las prácticas curativas más tradicionales creían que la enfermedad era el resultado de algún desequilibrio en las energías vitales que distingue la vida de la no vida. Un primer intento de romper con la idea del vitalismo en la ciencia se realizó en 1828, cuando el químico alemán Friedrich Wöhler logró sintetizar urea , un producto natural que se encuentra en la orina , calentando cianato de amonio , una sustancia inorgánica: [105]
Esta reacción demostró que no había necesidad de fuerza vital para preparar sustancias orgánicas. Esta idea, sin embargo, fue recibida inicialmente con un alto grado de escepticismo y sólo 20 años después, con la síntesis del ácido acético a partir de carbono por parte de Adolph Wilhelm Hermann Kolbe , se aceptó la idea. Desde entonces, la química orgánica se ha convertido en un área de investigación independiente dedicada al estudio de compuestos que contienen carbono, ya que ese elemento en común se detectó en una variedad de sustancias derivadas de la naturaleza. Un factor importante en la caracterización de materiales orgánicos se basaba en sus propiedades físicas (como punto de fusión, punto de ebullición, solubilidad, cristalinidad o color). [ cita necesaria ]
Un tercer paso fue el esclarecimiento de la estructura de las sustancias orgánicas: aunque la composición elemental de las sustancias orgánicas puras (independientemente de si eran de origen natural o sintético) podía determinarse con bastante precisión, la estructura molecular seguía siendo un problema. La necesidad de dilucidar la estructura surgió de una disputa entre Friedrich Wöhler y Justus von Liebig , quienes estudiaron una sal de plata de la misma composición pero con propiedades diferentes. Wöhler estudió el cianato de plata , una sustancia inofensiva, mientras que von Liebig investigó el fulminato de plata , una sal con propiedades explosivas. [106] El análisis elemental muestra que ambas sales contienen cantidades iguales de plata, carbono, oxígeno y nitrógeno. Según las ideas entonces predominantes, ambas sustancias deberían tener las mismas propiedades, pero no era así. Esta aparente contradicción fue resuelta más tarde por la teoría de los isómeros de Berzelius , según la cual no sólo el número y el tipo de elementos son importantes para las propiedades y la reactividad química, sino también la posición de los átomos dentro de un compuesto. Esta fue una causa directa para el desarrollo de teorías estructurales, como la teoría radical de Jean-Baptiste Dumas y la teoría de la sustitución de Auguste Laurent . [107] [ se necesita mejor fuente ] Sin embargo, fue necesario hasta 1858 antes de que August Kekulé formulara una teoría de estructura definitiva. Postuló que el carbono es tetravalente y puede unirse a sí mismo para formar cadenas de carbono como ocurre en los productos naturales. [108] [ se necesita una mejor fuente ]
El concepto de producto natural, que inicialmente se basaba en compuestos orgánicos que podían aislarse de las plantas, fue ampliado a mediados del siglo XIX por el alemán Justus von Liebig al material animal . Hermann Emil Fischer centró en 1884 su atención en el estudio de los hidratos de carbono y las purinas, trabajo por el que recibió el Premio Nobel en 1902. También logró sintetizar en el laboratorio una variedad de hidratos de carbono, entre ellos la glucosa y la manosa . Después del descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928, los hongos y otros microorganismos se agregaron al arsenal de fuentes de productos naturales. [102]
En la década de 1930, se conocían varias clases importantes de productos naturales. Los hitos importantes incluyeron: [ ¿ según quién? ]
Notas a pie de página
Citas
Sustancia química producida por un organismo vivo; – un término utilizado comúnmente en referencia a sustancias químicas que se encuentran en la naturaleza y que tienen efectos farmacológicos distintivos. Una sustancia de este tipo se considera un producto natural incluso si puede prepararse mediante síntesis total.
La definición más simple de producto natural es una molécula pequeña producida por una fuente biológica.
Los productos naturales incluyen un grupo grande y diverso de sustancias de diversas fuentes. Son producidos por organismos marinos, bacterias, hongos y plantas. El término abarca extractos complejos de estos productores, pero también los compuestos aislados derivados de dichos extractos. También incluye vitaminas, minerales y probióticos.
Los productos naturales están representados por una amplia gama de bienes de consumo cuya popularidad continúa creciendo cada año. Estos productos incluyen alimentos naturales y orgánicos, suplementos dietéticos, alimentos para mascotas, productos de salud y belleza, artículos de limpieza "verdes" y más. Generalmente se consideran productos naturales aquellos formulados sin ingredientes artificiales y que están mínimamente procesados.
Los productos naturales son compuestos orgánicos que están formados por sistemas vivos.
Productos naturales: compuestos naturales que son productos finales del metabolismo secundario; a menudo, son compuestos únicos para organismos o clases de organismos particulares.
Producto natural: Un único compuesto químico que se produce de forma natural. Este término se utiliza normalmente para referirse a un compuesto orgánico de distribución limitada en la naturaleza (a menudo llamado metabolitos secundarios).
En 1891, siguiendo el trabajo de Stahl sobre bioquímica vegetal, Kossel sugirió una distinción entre metabolismo básico y secundario (Stahl 1888).
El concepto actual, generalmente aceptado, en línea con la opinión de Kossel, es que los metabolitos primarios son componentes químicos de los organismos vivos que son vitales para su funcionamiento normal, mientras que los metabolitos secundarios son compuestos prescindibles.
Los metabolitos secundarios se distinguen más precisamente por los siguientes criterios: tienen una distribución restringida y se encuentran principalmente en plantas y microorganismos, y a menudo son característicos de géneros, especies o cepas individuales; se forman a lo largo de vías especializadas a partir de metabolitos primarios. Los metabolitos primarios, por el contrario, tienen una amplia distribución en todos los seres vivos y están íntimamente involucrados en procesos esenciales de la vida.
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