La estricnina ( / ˈ s t r ɪ k n iː n , - n ɪ n / , STRIK -neen, -nin , EE. UU . principalmente /- n aɪ n / -nyne ) [6] [7] es una sustancia altamente tóxica . Alcaloide incoloro, amargo y cristalino utilizado como pesticida , particularmente para matar pequeños vertebrados como aves y roedores . La estricnina, cuando se inhala, se traga o se absorbe a través de los ojos o la boca, causa intoxicación que provoca convulsiones musculares y, finalmente, la muerte por asfixia . [8] Si bien ya no se usa con fines medicinales, históricamente se usó en pequeñas dosis para fortalecer las contracciones musculares, como un estimulante del corazón y los intestinos [9] y una droga para mejorar el rendimiento. La fuente más común proviene de las semillas del árbol Strychnos nux-vomica .
La estricnina es un alcaloide terpénico indol perteneciente a la familia Strychnos de alcaloides Corynanthe , y se deriva de la triptamina y la secologanina . [10] [11] La biosíntesis de estricnina se resolvió en 2022. [12] La enzima estrictosidina sintasa cataliza la condensación de triptamina y secologanina, seguida de una reacción de Pictet-Spengler para formar estrictosidina . [13] Se han inferido muchos pasos mediante el aislamiento de intermedios de Strychnos nux-vomica . [14] El siguiente paso es la hidrólisis del acetal , que abre el anillo mediante la eliminación de la glucosa (O-Glu) y proporciona un aldehído reactivo. Luego, el aldehído naciente es atacado por una amina secundaria para producir geissoschizina, un intermedio común de muchos compuestos relacionados de la familia Strychnos . [10]
Una reacción inversa de Pictet-Spengler escinde el enlace C2-C3, mientras posteriormente se forma el enlace C3-C7 mediante una migración de 1,2-alquilo, una oxidación de una enzima del citocromo P450 a un espirooxindol , ataque nucleofílico del enol en C16. , y la eliminación de oxígeno forma el enlace C2-C16 para proporcionar deshidropreakuammicina. [15] La hidrólisis del éster metílico y la descarboxilación conducen a norfluorocurarina. La reducción estereoespecífica del doble enlace endocíclico mediante NADPH y la hidroxilación proporciona el aldehído de Wieland-Gumlich , que fue aislado por primera vez por Heimberger y Scott en 1973, aunque sintetizado previamente por Wieland y Gumlich en 1932. [14] [16] Para alargar el apéndice mediante 2 carbonos, se añade acetil-CoA al aldehído en una reacción aldólica para producir preestricnina. Luego se forma estricnina mediante una fácil adición de la amina con el ácido carboxílico o su tioéster de CoA activado , seguida del cierre del anillo mediante el desplazamiento de un alcohol activado.
Como señalaron los primeros investigadores, la estructura molecular de la estricnina, con su conjunto específico de anillos, estereocentros y grupos funcionales de nitrógeno, es un objetivo sintético complejo y ha estimulado el interés por esa razón y por el interés en las relaciones estructura-actividad subyacentes a sus actividades farmacológicas. . [17] Uno de los primeros químicos sintéticos que se centró en la estricnina, RB Woodward , citó al químico que determinó su estructura mediante descomposición química y estudios físicos relacionados diciendo que "por su tamaño molecular es la sustancia orgánica más compleja conocida" (atribuido a Sir Robert Robinson ). [18]
La primera síntesis total de estricnina fue realizada por el grupo de investigación de RB Woodward en 1954 y se considera un clásico en este campo. [19] [10] El relato de Woodward publicado en 1954 fue muy breve (3 págs.), [20] pero fue seguido por un informe de 42 páginas en 1963. [21] Desde entonces, la molécula ha recibido una amplia atención continua a lo largo de los años. ya que por los desafíos a la estrategia y táctica orgánica sintética que presenta su complejidad; su síntesis ha sido objetivo y su preparación estereocontrolada ha sido lograda de forma independiente por más de una docena de grupos de investigación desde el primer éxito (consulte el artículo principal sobre síntesis total de estricnina ).
La estricnina es una neurotoxina que actúa como antagonista de los receptores de glicina y acetilcolina . Afecta principalmente a las fibras nerviosas motoras de la médula espinal que controlan la contracción muscular. Se desencadena un impulso en un extremo de una célula nerviosa mediante la unión de neurotransmisores a los receptores. En presencia de un neurotransmisor inhibidor, como la glicina , una mayor cantidad de neurotransmisores excitadores deben unirse a los receptores antes de que se genere un potencial de acción . La glicina actúa principalmente como agonista del receptor de glicina, que es un canal de cloruro activado por ligando en las neuronas ubicadas en la médula espinal y en el cerebro. Este canal de cloruro permite que los iones de cloruro cargados negativamente entren en la neurona, provocando una hiperpolarización que empuja el potencial de membrana más allá del umbral. La estricnina es un antagonista de la glicina; se une de forma no covalente al mismo receptor, previniendo los efectos inhibidores de la glicina en la neurona postsináptica. Por lo tanto, los potenciales de acción se desencadenan con niveles más bajos de neurotransmisores excitadores. Cuando se previenen las señales inhibidoras, las neuronas motoras se activan más fácilmente y la víctima sufre contracciones musculares espásticas, lo que provoca la muerte por asfixia. [8] [22] La estricnina se une a la proteína fijadora de acetilcolina de Aplysia californica (un homólogo de los receptores nicotínicos ) con alta afinidad pero baja especificidad, y lo hace en múltiples conformaciones. [23]
En dosis altas, la estricnina es muy tóxica para los seres humanos (la dosis oral letal mínima en adultos es de 30 a 120 mg) y muchos otros animales ( LD 50 oral = 16 mg/kg en ratas, 2 mg/kg en ratones), [24] y el envenenamiento por inhalación, ingestión o absorción a través de los ojos o la boca puede ser fatal. Las semillas de S. nux-vomica generalmente son eficaces como veneno sólo cuando se trituran o mastican antes de tragarlas porque el pericarpio es bastante duro e indigerible; Por lo tanto, es posible que los síntomas de intoxicación no aparezcan si las semillas se ingieren enteras. [25] [26]
El envenenamiento por estricnina en animales generalmente ocurre por la ingestión de cebos diseñados para usarse contra tuzas, topos y coyotes. La estricnina también se utiliza como rodenticida , pero no es específica de este tipo de plagas no deseadas y puede matar a otros animales pequeños. [27] En los Estados Unidos, la mayoría de los cebos que contienen estricnina han sido reemplazados por cebos de fosfuro de zinc desde 1990. En la Unión Europea, los rodenticidas con estricnina están prohibidos desde 2006. Algunos animales son inmunes a la estricnina; Por lo general, se trata de especies como los murciélagos frugívoros que han desarrollado resistencia a los alcaloides venenosos de estricnos en la fruta que comen. El escarabajo de la farmacia tiene una levadura intestinal simbiótica que le permite digerir la estricnina pura.
La toxicidad de la estricnina en ratas depende del sexo. Es más tóxico para las mujeres que para los hombres cuando se administra mediante inyección subcutánea o inyección intraperitoneal . Las diferencias se deben a tasas más altas de metabolismo por parte de los microsomas hepáticos de ratas macho. Los perros y los gatos son más susceptibles entre los animales domésticos, se cree que los cerdos son tan susceptibles como los perros y los caballos pueden tolerar cantidades relativamente grandes de estricnina. Las aves afectadas por el envenenamiento por estricnina presentan caída de las alas, salivación , temblores , tensión muscular y convulsiones . La muerte se produce como consecuencia de un paro respiratorio . Los signos clínicos de la intoxicación por estricnina se relacionan con sus efectos sobre el sistema nervioso central . Los primeros signos clínicos de intoxicación incluyen nerviosismo, inquietud, contracciones musculares y rigidez del cuello. A medida que avanza la intoxicación, las contracciones musculares se vuelven más pronunciadas y repentinamente aparecen convulsiones en todos los músculos esqueléticos. Las extremidades están extendidas y el cuello curvado hasta formar opistótonos . Las pupilas están muy dilatadas. A medida que se acerca la muerte, las convulsiones se suceden con mayor rapidez, gravedad y duración. La muerte se produce por asfixia debida a una parálisis prolongada de los músculos respiratorios. Después de la ingestión de estricnina, los síntomas de intoxicación suelen aparecer entre 15 y 60 minutos. Los valores LD 50 de estricnina en animales se enumeran a continuación en el cuadro 1.
Después de la inyección, inhalación o ingestión, los primeros síntomas que aparecen son espasmos musculares generalizados . Aparecen muy rápidamente después de la inhalación o inyección (en tan solo cinco minutos) y tardan algo más en manifestarse después de la ingestión, generalmente aproximadamente 15 minutos. Con una dosis muy alta, la aparición de insuficiencia respiratoria y muerte cerebral puede ocurrir en 15 a 30 minutos. Si se ingiere una dosis más baja, comienzan a desarrollarse otros síntomas, como convulsiones , calambres, rigidez , [39] hipervigilancia y agitación . [40] Las convulsiones causadas por el envenenamiento por estricnina pueden comenzar tan pronto como 15 minutos después de la exposición y durar de 12 a 24 horas. A menudo se desencadenan por imágenes, sonidos o tacto y pueden causar otros síntomas adversos, como hipertermia , rabdomiólisis , insuficiencia renal mioglobinúrica , acidosis metabólica y acidosis respiratoria . Durante las convulsiones, pueden producirse midriasis (dilatación anormal), exoftalmos (protrusión de los ojos) y nistagmo (movimientos oculares involuntarios). [27]
A medida que avanza la intoxicación por estricnina, aparecen taquicardia (latidos cardíacos rápidos), hipertensión (presión arterial alta), taquipnea (respiración rápida), cianosis (coloración azul), diaforesis (sudoración), desequilibrio hidroelectrolítico , leucocitosis (número elevado de glóbulos blancos ) . , pueden ocurrir trismo (trismo), risa sardónica (espasmo de los músculos faciales) y opistótono (espasmo dramático de los músculos de la espalda, que causa arqueamiento de la espalda y el cuello). En casos raros, la persona afectada puede experimentar náuseas o vómitos . [27]
La causa inmediata de muerte por intoxicación por estricnina puede ser un paro cardíaco , insuficiencia respiratoria , insuficiencia orgánica múltiple o daño cerebral . [27]
Los valores de dosis letales mínimas estimados en diferentes casos de intoxicación por estricnina se enumeran a continuación en la tabla 2.
Para la exposición ocupacional a la estricnina, la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional y el Instituto Nacional de Salud y Seguridad Ocupacional han establecido límites de exposición de 0,15 mg/m 3 durante una jornada laboral de 8 horas. [2]
Debido a que la estricnina produce algunos de los síntomas más dramáticos y dolorosos de cualquier reacción tóxica conocida, el envenenamiento por estricnina a menudo se retrata en la literatura y el cine, incluidos los autores Agatha Christie y Arthur Conan Doyle . [48]
La estricnina se puede introducir en el cuerpo por vía oral, por inhalación o por inyección. Es una sustancia potentemente amarga y en humanos se ha demostrado que activa los receptores del sabor amargo TAS2R10 y TAS2R46 . [49] [50] [51] La estricnina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. [52]
La estricnina es transportada por el plasma y los eritrocitos . Debido a su ligera unión a proteínas, la estricnina abandona rápidamente el torrente sanguíneo y se distribuye a los tejidos. Aproximadamente el 50% de la dosis ingerida puede ingresar a los tejidos en 5 minutos. Además, a los pocos minutos de la ingestión, se puede detectar estricnina en la orina. Se observaron pocas diferencias entre la administración oral e intramuscular de estricnina en una dosis de 4 mg. [53] En las personas que mueren a causa de la estricnina, las concentraciones más altas se encuentran en la sangre, el hígado, los riñones y la pared del estómago. La dosis mortal habitual es de 60 a 100 mg de estricnina y es mortal después de un período de 1 a 2 horas, aunque las dosis letales varían según el individuo.
La estricnina es rápidamente metabolizada por el sistema enzimático microsomal del hígado que requiere NADPH y O 2 . La estricnina compite con el neurotransmisor inhibidor glicina, lo que produce un estado excitatorio. Sin embargo, la toxicocinética tras una sobredosis no ha sido bien descrita. En los casos más graves de intoxicación por estricnina, el paciente muere antes de llegar al hospital. La vida media biológica de la estricnina es de unas 10 horas.
Unos minutos después de la ingestión, la estricnina se excreta sin cambios en la orina y representa alrededor del 5 al 15% de una dosis subletal administrada durante 6 horas. Aproximadamente del 10 al 20% de la dosis se excretará sin cambios en la orina durante las primeras 24 horas. El porcentaje excretado disminuye con el aumento de la dosis. De la cantidad excretada por los riñones, aproximadamente el 70% se excreta en las primeras 6 horas y casi el 90% en las primeras 24 horas. La excreción es prácticamente completa en 48 a 72 horas. [54]
No existe un antídoto específico para la estricnina, pero la recuperación de la exposición es posible con un tratamiento médico de apoyo temprano. La intoxicación por estricnina exige un tratamiento agresivo con control temprano de los espasmos musculares, intubación en caso de pérdida del control de las vías respiratorias, eliminación de toxinas ( descontaminación ), hidratación intravenosa y esfuerzos de enfriamiento potencialmente activos en el contexto de hipertermia, así como hemodiálisis en la insuficiencia renal (no se ha demostrado que la estricnina ser eliminado mediante hemodiálisis). [27] En la actualidad, la intoxicación por estricnina generalmente se debe a remedios herbales y rodenticidas que contienen estricnina. [55] Además, el tratamiento debe adaptarse a la historia del paciente y al diagnóstico clínico para descartar otras causas. Si una persona envenenada puede sobrevivir de 6 a 12 horas después de la dosis inicial, tiene un buen pronóstico. [27] El paciente debe mantenerse en una habitación tranquila y oscura, porque la manipulación excesiva y los ruidos fuertes pueden causar convulsiones. Debido a que estas convulsiones son extremadamente dolorosas, se deben administrar analgésicos adecuados. El tratamiento de la intoxicación por estricnina implica la administración oral de carbón activado que adsorbe la estricnina en el tracto digestivo; La estricnina no absorbida se elimina del estómago mediante lavado gástrico , junto con soluciones de ácido tánico o permanganato de potasio para oxidar la estricnina. El carbón activado puede ser beneficioso, pero su beneficio aún no se ha demostrado y su uso debe evitarse en cualquier paciente con vías respiratorias débiles o estado mental alterado. [56] El carbón activado es una sustancia que puede unirse a ciertas toxinas en el tracto digestivo y evitar su absorción en el torrente sanguíneo. [57] Puede ser útil en casos de intoxicación por estricnina si se administra poco después de la ingestión, pero su eficacia no está garantizada. Según una fuente, [58] el carbón activado debe administrarse dentro de una hora después de la ingestión para que tenga un efecto significativo; aún así, esta fuente brinda consejos generales sobre el uso de carbón, este consejo no es específico para la intoxicación por estricnina. Por lo tanto, otras fuentes, que consideran específicamente la intoxicación por estricnina, [59] [26] afirman que se puede considerar el carbón activado incluso después de una hora de ingestión, dependiendo de la dosis y el tipo de producto que contiene estricnina. Las propiedades del carbón vegetal en la estricnina son objeto de investigación. [60] De todos modos, el carbón vegetal es un remedio recomendado en la intoxicación por estricnina, dado que existe un antídoto específico. [61] [26] Por tanto, la decisión de utilizar carbón activado debe basarse en las circunstancias individuales de cada caso y la disponibilidad de otras opciones de tratamiento. [26] Aún así, el uso de carbón no debe sustituir la atención de apoyo que incluye líquidos intravenosos y medicamentos para las convulsiones y espasmos, si es necesario. [62] Las convulsiones se controlan con anticonvulsivos como el fenobarbital o el diazepam , [27] junto con relajantes musculares como el dantroleno para combatir la rigidez muscular. Históricamente se utilizaba cloroformo o grandes dosis de cloral , bromuro , uretano o nitrito de amilo para frenar las convulsiones. [63] [64] [65] [66] Debido a que medicamentos como el diazepam no son efectivos para aliviar las convulsiones en todos los casos, se puede utilizar el uso simultáneo de barbitúricos y/o propofol . [67]
La condición sine qua non de la toxicidad por estricnina es la convulsión "despierta", en la que se produce actividad tónico-clónica pero el paciente está alerta y orientado durante y después. [68] En consecuencia, George Harley (1829–1896) demostró en 1850 que el curare (wourali) era eficaz para el tratamiento del tétanos y la intoxicación por estricnina.
La estricnina fue el primer alcaloide identificado en plantas del género Strychnos , familia de las Loganiaceae . Strychnos , nombrado por Carl Linnaeus en 1753, es un género de árboles y arbustos trepadores del orden Gentianales . El género contiene 196 especies diferentes y se distribuye por las regiones cálidas de Asia (58 especies), América (64 especies) y África (75 especies). Las semillas y la corteza de muchas plantas de este género contienen estricnina.
Los efectos tóxicos y medicinales de Strychnos nux-vomica son bien conocidos desde los tiempos de la antigua India, aunque el compuesto químico en sí no fue identificado ni caracterizado hasta el siglo XIX. Los habitantes de estos países tenían conocimientos históricos de las especies Strychnos nux-vomica y del frijol de San Ignacio ( Strychnos ignatii ). Strychnos nux-vomica es un árbol originario de los bosques tropicales de la costa de Malabar en el sur de la India, Sri Lanka e Indonesia, que alcanza una altura de unos 12 metros (39 pies). El árbol tiene un tronco torcido, corto y grueso y la madera es de veta cerrada y muy duradera. El fruto tiene un color naranja y es aproximadamente del tamaño de una manzana grande con una cáscara dura y contiene cinco semillas, que están cubiertas con una sustancia suave similar a la lana. Las semillas maduras parecen discos aplanados, que son muy duros. Estas semillas son la principal fuente comercial de estricnina y fueron importadas y comercializadas por primera vez en Europa como veneno para matar roedores y pequeños depredadores . Strychnos ignatii es un arbusto trepador leñoso de Filipinas. El fruto de la planta, conocido como frijol de San Ignacio, contiene hasta 25 semillas incrustadas en la pulpa. Las semillas contienen más estricnina que otros alcaloides comerciales. Las propiedades de S. nux-vomica y S. ignatii son sustancialmente las del alcaloide estricnina.
La estricnina fue descubierta por primera vez por los químicos franceses Joseph Bienaimé Caventou y Pierre-Joseph Pelletier en 1818 en el frijol de San Ignacio. [69] [70] En algunas plantas de Strychnos también está presente un derivado 9,10-dimetoxi de la estricnina, el alcaloide brucina . La brucina no es tan venenosa como la estricnina. Los registros históricos indican que preparaciones que contenían estricnina (presumiblemente) se habían utilizado para matar perros, gatos y pájaros en Europa ya en 1640. [54] Supuestamente fue utilizada por el asesino convicto William Palmer para matar a su última víctima, John Cook. [71] También fue utilizado durante la Segunda Guerra Mundial por la Brigada Dirlewanger contra la población civil. [72]
La estructura de la estricnina fue determinada por primera vez en 1946 por Sir Robert Robinson y en 1954 este alcaloide fue sintetizado en un laboratorio por Robert B. Woodward . Esta es una de las síntesis más famosas de la historia de la química orgánica. Ambos químicos ganaron el premio Nobel (Robinson en 1947 y Woodward en 1965). [54]
La estricnina se ha utilizado como elemento argumental en los misterios de asesinatos de la autora Agatha Christie . [73]
La estricnina se utilizó popularmente como potenciador del rendimiento deportivo y estimulante recreativo a finales del siglo XIX y principios del XX, debido a sus efectos convulsivos . Un ejemplo notorio de su uso fue durante el maratón de los Juegos Olímpicos de 1904 , cuando sus asistentes le administraron de mala gana al atleta de atletismo Thomas Hicks una mezcla de claras de huevo y brandy mezcladas con una pequeña cantidad de estricnina para aumentar su resistencia. Hicks ganó la carrera, pero estaba alucinando [ verificación fallida ] cuando llegó a la meta y poco después se desplomó. [74] [75] Maximilian Theodor Buch lo propuso como cura para el alcoholismo casi al mismo tiempo. Se pensaba que era similar al café. [76] [77] Sus efectos están bien descritos en la novela corta de HG Wells , El hombre invisible : el personaje principal afirma: "La estricnina es un gran tónico... para eliminar la flacidez de un hombre". El Dr. Kemp, un conocido, responde: "Es el diablo. Es el paleolítico en una botella". [78]
Se intentó administrar un enema de agua y jabón, pero el esfínter no actuaba.
Después de la inyección hipodérmica de 1/45 de grano [1,44 mg] de estricnina, se hizo un segundo intento y se produjo una buena evacuación del intestino, después de lo cual se inyectó y retuvo media pinta [284 ml] de solución salina normal.
[...] Decidimos seguir el tratamiento ya iniciado, es decir, inyección rectal periódica de solución salina y extracción de orina mediante catéter, con inhalación de oxígeno para la cianosis y estricnina hipodérmica cuando el pulso se debilitaba.
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