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Alcaloide

El primer alcaloide individual, la morfina , se aisló en 1804 de la adormidera ( Papaver somniferum ). [1]

Los alcaloides son una clase de compuestos orgánicos básicos de origen natural que contienen al menos un átomo de nitrógeno . Este grupo también incluye algunos compuestos relacionados con propiedades neutras [2] e incluso débilmente ácidas . [3] Algunos compuestos sintéticos de estructura similar también pueden denominarse alcaloides. [4] Además de carbono , hidrógeno y nitrógeno , los alcaloides también pueden contener oxígeno o azufre . Más raramente aún, pueden contener elementos como fósforo , cloro y bromo . [5]

Los alcaloides son producidos por una gran variedad de organismos, incluidos bacterias , hongos , plantas y animales . [6] Pueden purificarse a partir de extractos crudos de estos organismos mediante extracción ácido-base o extracciones con disolventes seguidas de cromatografía en columna de gel de sílice . [7] Los alcaloides tienen una amplia gama de actividades farmacológicas que incluyen antipalúdicos (por ejemplo, quinina ), antiasmáticos (por ejemplo, efedrina ), anticancerígenos (por ejemplo, homoharringtonina ), [8] colinomiméticos (por ejemplo , galantamina ), [9] vasodilatadores (por ejemplo, vincamina ), antiarrítmicos ( por ejemplo, quinidina ), analgésico (por ejemplo, morfina ), [10] antibacteriano (por ejemplo, queleritrina ), [11] y antihiperglucémico (por ejemplo, berberina ). [12] [13] Muchos han encontrado uso en la medicina tradicional o moderna , o como punto de partida para el descubrimiento de fármacos . Otros alcaloides poseen actividades psicotrópicas (por ejemplo, psilocina ) y estimulantes (por ejemplo, cocaína , cafeína , nicotina , teobromina ) [14] y se han utilizado en rituales enteógenos o como drogas recreativas . Los alcaloides también pueden ser tóxicos (por ejemplo, atropina , tubocurarina ). [15] Aunque los alcaloides actúan sobre una diversidad de sistemas metabólicos en humanos y otros animales, casi uniformemente evocan un sabor amargo . [dieciséis]

La frontera entre los alcaloides y otros compuestos naturales que contienen nitrógeno no está clara. [17] Los compuestos como péptidos de aminoácidos , proteínas , nucleótidos , ácidos nucleicos , aminas y antibióticos generalmente no se denominan alcaloides. [2] Los compuestos naturales que contienen nitrógeno en posición exocíclica ( mescalina , serotonina , dopamina , etc.) suelen clasificarse como aminas más que como alcaloides. [18] Algunos autores, sin embargo, consideran los alcaloides como un caso especial de las aminas. [19] [20] [21]

Nombrar

El artículo que introdujo el concepto de "alcaloide".

El nombre "alcaloides" (en alemán: Alkaloide ) fue introducido en 1819 por el químico alemán Carl Friedrich Wilhelm Meissner, y se deriva de la raíz latina tardía álcali y el sufijo del idioma griego -οειδής -('me gusta'). [nb 1] Sin embargo, el término se utilizó ampliamente sólo después de la publicación de un artículo de revisión de Oscar Jacobsen en el diccionario de química de Albert Ladenburg en la década de 1880. [22] [23]

No existe un método único para nombrar los alcaloides. [24] Muchos nombres individuales se forman añadiendo el sufijo "ine" al nombre de la especie o del género. [25] Por ejemplo, la atropina se aísla de la planta Atropa belladona ; La estricnina se obtiene de la semilla del árbol de estricnina ( Strychnos nux-vomica L.). [5] Cuando se extraen varios alcaloides de una planta, sus nombres a menudo se distinguen por variaciones en el sufijo: "idina", "anina", "alina", "inina", etc. También hay al menos 86 alcaloides cuyos nombres contienen el raíz "vin" porque se extraen de plantas de vinca como la Vinca rosea ( Catharanthus roseus ); [26] estos se llaman alcaloides de la vinca . [27] [28] [29]

Historia

Friedrich Sertürner , el químico alemán que aisló por primera vez la morfina del opio.

Las plantas que contienen alcaloides han sido utilizadas por el hombre desde la antigüedad con fines terapéuticos y recreativos. Por ejemplo, las plantas medicinales se conocen en Mesopotamia desde aproximadamente el año 2000 a.C. [30] La Odisea de Homero se refiere a un regalo dado a Helena por la reina egipcia, una droga que trae el olvido. Se cree que el regalo era una droga que contenía opio. [31] Un libro chino sobre plantas de interior escrito entre los siglos I y III a. C. menciona el uso médico de la efedra y la amapola . [32] Además, las hojas de coca han sido utilizadas por los indígenas sudamericanos desde la antigüedad. [33]

Los extractos de plantas que contienen alcaloides tóxicos, como la aconitina y la tubocurarina , se utilizaron desde la antigüedad para envenenar las flechas. [30]

Los estudios sobre los alcaloides comenzaron en el siglo XIX. En 1804, el químico alemán Friedrich Sertürner aisló del opio un "principio soporífero" (latín: principium somniferum ), al que llamó "morphium", en referencia a Morfeo , el dios griego de los sueños; En alemán y en algunos otros idiomas de Europa Central, este sigue siendo el nombre de la droga. El término "morfina", utilizado en inglés y francés, fue acuñado por el físico francés Joseph Louis Gay-Lussac .

Los investigadores franceses Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou hicieron una contribución significativa a la química de los alcaloides en los primeros años de su desarrollo , quienes descubrieron la quinina (1820) y la estricnina (1818). En esa época se descubrieron varios otros alcaloides, entre ellos la xantina (1817), la atropina (1819), la cafeína (1820), la coniína (1827), la nicotina (1828), la colchicina (1833) , la esparteína (1851) y la cocaína (1860). . [34] El desarrollo de la química de los alcaloides se aceleró con la aparición de métodos espectroscópicos y cromatográficos en el siglo XX, de modo que en 2008 se habían identificado más de 12.000 alcaloides. [35]

La primera síntesis completa de un alcaloide la logró en 1886 el químico alemán Albert Ladenburg . Produjo coniina haciendo reaccionar 2-metilpiridina con acetaldehído y reduciendo la 2-propenilpiridina resultante con sodio. [36] [37]

La bufotenina , un alcaloide de algunos sapos, contiene un núcleo de indol y se produce en los organismos vivos a partir del aminoácido triptófano .

Clasificaciones

La molécula de nicotina contiene anillos de piridina (izquierda) y pirrolidina (derecha).

En comparación con la mayoría de las otras clases de compuestos naturales, los alcaloides se caracterizan por una gran diversidad estructural. No existe una clasificación uniforme. [38] Inicialmente, cuando faltaba conocimiento de las estructuras químicas, se dependía de la clasificación botánica de las plantas de origen. Esta clasificación ahora se considera obsoleta. [5] [39]

Las clasificaciones más recientes se basan en la similitud del esqueleto carbonado ( p . ej ., tipo indol , isoquinolina y piridina ) o precursor bioquímico ( ornitina , lisina , tirosina , triptófano , etc.). [5] Sin embargo, requieren compromisos en casos límite; [38] la nicotina contiene , por ejemplo, un fragmento de piridina de la nicotinamida y una parte de pirrolidina de la ornitina [40] y, por tanto, puede clasificarse en ambas clases. [41]

Los alcaloides a menudo se dividen en los siguientes grupos principales: [42]

  1. Los "verdaderos alcaloides" contienen nitrógeno en el heterociclo y se originan a partir de aminoácidos . [43] Sus ejemplos característicos son la atropina , la nicotina y la morfina . Este grupo también incluye algunos alcaloides que, además del heterociclo del nitrógeno, contienen terpenos ( p. ej ., evonina [44] ) o fragmentos de péptidos ( p. ej. , ergotamina [45] ). Los alcaloides de piperidina coniína y coniceína pueden considerarse verdaderos alcaloides (en lugar de pseudoalcaloides: ver más abajo) [46] aunque no se originan a partir de aminoácidos. [47]
  2. "Protoalcaloides", que contienen nitrógeno (pero no el heterociclo del nitrógeno) y también se originan a partir de aminoácidos. [43] Los ejemplos incluyen mescalina , adrenalina y efedrina .
  3. Alcaloides de poliamina : derivados de putrescina , espermidina y espermina .
  4. Alcaloides peptídicos y ciclopeptídicos. [48]
  5. Pseudoalcaloides: compuestos similares a los alcaloides que no se originan a partir de aminoácidos. [49] Este grupo incluye alcaloides similares a los terpenos y esteroides , [50] así como alcaloides similares a las purinas , como la cafeína , la teobromina , la teacrina y la teofilina . [51] Algunos autores clasifican la efedrina y la catinona como pseudoalcaloides. Éstos se originan a partir del aminoácido fenilalanina , pero adquieren su átomo de nitrógeno no del aminoácido sino a través de la transaminación . [51] [52]

Algunos alcaloides no tienen el esqueleto carbonado característico de su grupo. Así, la galantamina y las homoaporfinas no contienen fragmentos de isoquinolina , pero, en general, se atribuyen a alcaloides de isoquinolina. [53]

Las principales clases de alcaloides monoméricos se enumeran en la siguiente tabla:

Propiedades

La mayoría de los alcaloides contienen oxígeno en su estructura molecular; esos compuestos suelen ser cristales incoloros en condiciones ambientales. Los alcaloides libres de oxígeno, como la nicotina [160] o la coniína , [36] suelen ser líquidos volátiles, incoloros y aceitosos. [161] Algunos alcaloides son coloreados, como la berberina (amarillo) y la sanguinarina (naranja). [161]

La mayoría de los alcaloides son bases débiles, pero algunos, como la teobromina y la teofilina , son anfóteros . [162] Muchos alcaloides se disuelven mal en agua, pero se disuelven fácilmente en disolventes orgánicos , como el éter dietílico , el cloroformo o el 1,2-dicloroetano . La cafeína , [163] la cocaína , [164] la codeína [165] y la nicotina [166] son ​​ligeramente solubles en agua (con una solubilidad de ≥1 g/L), mientras que otras, como la morfina [167] y la yohimbina [168] son ​​muy ligeramente soluble en agua (0,1–1 g/L). Los alcaloides y los ácidos forman sales de diversas concentraciones. Estas sales suelen ser fácilmente solubles en agua y etanol y poco solubles en la mayoría de los disolventes orgánicos. Las excepciones incluyen el bromhidrato de escopolamina , que es soluble en disolventes orgánicos, y el sulfato de quinina soluble en agua. [161]

La mayoría de los alcaloides tienen un sabor amargo o son venenosos cuando se ingieren. La producción de alcaloides en las plantas parecía haber evolucionado en respuesta a la alimentación de animales herbívoros; sin embargo, algunos animales han desarrollado la capacidad de desintoxicar los alcaloides. [169] Algunos alcaloides pueden producir defectos de desarrollo en las crías de animales que consumen pero no pueden desintoxicar los alcaloides. Un ejemplo es el alcaloide ciclopamina , producido en las hojas del lirio del maíz . Durante la década de 1950, hasta el 25% de los corderos nacidos de ovejas que pastaban en lirios del maíz presentaban graves deformaciones faciales. Estos iban desde mandíbulas deformadas hasta ciclopía (ver imagen). Después de décadas de investigación, en la década de 1980, el compuesto responsable de estas deformidades fue identificado como el alcaloide 11-desoxijervina, más tarde rebautizado como ciclopamina. [170]

Distribución en la naturaleza

Árbol de estricnina . Sus semillas son ricas en estricnina y brucina .

Los alcaloides son generados por diversos organismos vivos, especialmente por las plantas superiores  ; entre el 10 y el 25% de ellos contienen alcaloides. [171] [172] Por lo tanto, en el pasado el término "alcaloide" se asociaba con las plantas. [173]

El contenido de alcaloides en las plantas suele ser de unos pocos porcentajes y no es homogéneo en los tejidos vegetales. Dependiendo del tipo de plantas, la concentración máxima se observa en las hojas (por ejemplo, beleño negro ), frutos o semillas ( árbol de estricnina ), raíz ( Rauvolfia serpentina ) o corteza ( quina ). [174] Además, diferentes tejidos de las mismas plantas pueden contener diferentes alcaloides. [175]

Además de las plantas, los alcaloides se encuentran en ciertos tipos de hongos , como la psilocibina en los cuerpos fructíferos del género Psilocybe , y en animales, como la bufotenina en la piel de algunos sapos [24] y en varios insectos, especialmente en las hormigas. [176] Muchos organismos marinos también contienen alcaloides. [177] Algunas aminas , como la adrenalina y la serotonina , que desempeñan un papel importante en los animales superiores, son similares a los alcaloides en su estructura y biosíntesis y, a veces, se denominan alcaloides. [178]

Extracción

Cristales de piperina extraídos de pimienta negra .

Debido a la diversidad estructural de los alcaloides, no existe un método único para extraerlos a partir de materias primas naturales. [179] La mayoría de los métodos explotan la propiedad de la mayoría de los alcaloides de ser solubles en disolventes orgánicos [7] pero no en agua, y la tendencia opuesta de sus sales.

La mayoría de las plantas contienen varios alcaloides. Primero se extrae su mezcla y luego se separan los alcaloides individuales. [180] Las plantas se muelen completamente antes de su extracción. [179] [181] La mayoría de los alcaloides están presentes en las plantas crudas en forma de sales de ácidos orgánicos. [179] Los alcaloides extraídos pueden permanecer como sales o convertirse en bases. [180] La extracción de bases se logra procesando la materia prima con soluciones alcalinas y extrayendo las bases alcaloides con solventes orgánicos, como 1,2-dicloroetano, cloroformo, éter dietílico o benceno. Luego, las impurezas se disuelven con ácidos débiles; esto convierte las bases alcaloides en sales que se lavan con agua. Si es necesario, se vuelve a alcalinizar una solución acuosa de sales de alcaloides y se trata con un disolvente orgánico. El proceso se repite hasta lograr la pureza deseada.

En la extracción ácida, la materia prima vegetal se procesa mediante una solución ácida débil ( p. ej ., ácido acético en agua, etanol o metanol). Luego se agrega una base para convertir los alcaloides en formas básicas que se extraen con un solvente orgánico (si la extracción se realizó con alcohol, primero se elimina y el resto se disuelve en agua). La solución se purifica como se describe anteriormente. [179] [182]

Los alcaloides se separan de su mezcla utilizando su diferente solubilidad en ciertos solventes y diferente reactividad con ciertos reactivos o por destilación . [183]

Se identifican varios alcaloides de los insectos , entre los cuales los alcaloides del veneno de las hormigas rojas conocidos como solenopsinas han recibido mayor atención por parte de los investigadores. [184] Estos alcaloides de insectos se pueden extraer eficientemente mediante inmersión en solvente de hormigas bravas vivas [7] o mediante centrifugación de hormigas vivas [185] seguida de purificación por cromatografía en gel de sílice. [186] Se ha descrito como posible el seguimiento y la dosificación de los alcaloides de hormigas solenopsina extraídos en función de su pico de absorbancia de alrededor de 232 nanómetros. [187]

Biosíntesis

Los precursores biológicos de la mayoría de los alcaloides son aminoácidos , como la ornitina , la lisina , la fenilalanina , la tirosina , el triptófano , la histidina , el ácido aspártico y el ácido antranílico . [188] El ácido nicotínico se puede sintetizar a partir de triptófano o ácido aspártico. Las formas de biosíntesis de alcaloides son demasiado numerosas y no pueden clasificarse fácilmente. [85] Sin embargo, hay algunas reacciones típicas involucradas en la biosíntesis de varias clases de alcaloides, incluida la síntesis de bases de Schiff y la reacción de Mannich . [188]

Síntesis de bases de Schiff

Las bases de Schiff se pueden obtener haciendo reaccionar aminas con cetonas o aldehídos. [189] Estas reacciones son un método común para producir enlaces C=N. [190]

En la biosíntesis de alcaloides, tales reacciones pueden tener lugar dentro de una molécula, [188] como en la síntesis de piperidina: [41]

reacción de mannich

Un componente integral de la reacción de Mannich, además de una amina y un compuesto carbonílico , es un carbanión , que desempeña el papel de nucleófilo en la adición nucleófila al ion formado por la reacción de la amina y el carbonilo. [190]

La reacción de Mannich puede ocurrir tanto intermolecular como intramolecularmente: [191] [192]

Alcaloides dímeros

Además de los alcaloides monoméricos descritos anteriormente, también hay alcaloides diméricos , e incluso triméricos y tetraméricos , que se forman tras la condensación de dos, tres y cuatro alcaloides monoméricos. Los alcaloides diméricos suelen formarse a partir de monómeros del mismo tipo mediante los siguientes mecanismos: [193]

También hay alcaloides diméricos formados a partir de dos monómeros distintos, como los alcaloides de la vinca vinblastina y vincristina, [27] [135] que se forman a partir del acoplamiento de catarantina y vindolina . [194] [195] El nuevo agente quimioterapéutico semisintético vinorelbina se utiliza en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas . [135] [196] Es otro dímero derivado de vindolina y catarantina y se sintetiza a partir de anhidrovinblastina , [197] a partir de leurosina [198] [199] o de los propios monómeros. [135] [195]

papel biológico

Los alcaloides se encuentran entre los metabolitos secundarios más importantes y conocidos , es decir, sustancias biogénicas que no participan directamente en el crecimiento , desarrollo o reproducción normal del organismo. En cambio, generalmente median en interacciones ecológicas , que pueden producir una ventaja selectiva para el organismo al aumentar su capacidad de supervivencia o fecundidad . En algunos casos, su función, si la hay, no está clara. [200] Una hipótesis inicial, de que los alcaloides son los productos finales del metabolismo del nitrógeno en las plantas, como lo son la urea y el ácido úrico en los mamíferos, fue refutada por el hallazgo de que su concentración fluctúa en lugar de aumentar constantemente. [17]

La mayoría de las funciones conocidas de los alcaloides están relacionadas con la protección. Por ejemplo, el alcaloide aporfina liriodenina producido por el tulipán lo protege de los hongos parásitos. Además, la presencia de alcaloides en la planta impide que insectos y animales cordados la coman. Sin embargo, algunos animales están adaptados a los alcaloides e incluso los utilizan en su propio metabolismo. [201] Sustancias relacionadas con los alcaloides como la serotonina , la dopamina y la histamina son neurotransmisores importantes en los animales. También se sabe que los alcaloides regulan el crecimiento de las plantas. [202] Un ejemplo de un organismo que utiliza alcaloides para protección es la Utetheisa ornatrix , más comúnmente conocida como polilla ornamentada. Los alcaloides de pirrolizidina hacen que estas larvas y polillas adultas sean desagradables para muchos de sus enemigos naturales, como los escarabajos coccinélidos, las crisopas verdes, los hemípteros insectívoros y los murciélagos insectívoros. [203] Otro ejemplo de utilización de alcaloides ocurre en la polilla venenosa de la cicuta ( Agonopterix alstroemeriana). Esta polilla se alimenta de la cicuta venenosa de su planta huésped, altamente tóxica y rica en alcaloides ( Conium maculatum ), durante su etapa larvaria. A. alstroemeriana puede beneficiarse doblemente de la toxicidad de los alcaloides naturales, tanto por la mala palatabilidad de la especie para los depredadores como por la capacidad de A. alstroemeriana para reconocer Conium maculatum como el lugar correcto para la oviposición. [204] Se ha demostrado que un alcaloide del veneno de las hormigas bravas conocido como solenopsina protege a las reinas de las hormigas bravas invasoras durante la fundación de nuevos nidos, desempeñando así un papel central en la propagación de esta especie de hormiga plaga en todo el mundo. [205]

Aplicaciones

En medicina

El uso médico de plantas que contienen alcaloides tiene una larga historia y, por lo tanto, cuando se aislaron los primeros alcaloides en el siglo XIX, inmediatamente encontraron aplicación en la práctica clínica. [206] Muchos alcaloides todavía se utilizan en medicina, generalmente en forma de sales ampliamente utilizadas, incluidas las siguientes: [17] [207]

Muchas drogas sintéticas y semisintéticas son modificaciones estructurales de los alcaloides, que fueron diseñadas para mejorar o cambiar el efecto primario de la droga y reducir los efectos secundarios no deseados. [208] Por ejemplo, la naloxona , un antagonista de los receptores opioides , es un derivado de la tebaína que está presente en el opio . [209]

En agricultura

Antes del desarrollo de una amplia gama de pesticidas sintéticos relativamente poco tóxicos , algunos alcaloides, como las sales de nicotina y anabasina , se utilizaban como insecticidas . Su uso estaba limitado por su alta toxicidad para los humanos. [210]

Uso como drogas psicoactivas.

Como sustancias psicoactivas se utilizan desde hace mucho tiempo preparados de plantas que contienen alcaloides y sus extractos, y más tarde alcaloides puros . La cocaína , la cafeína y la catinona son estimulantes del sistema nervioso central . [211] [212] La mescalina y muchos alcaloides indol (como la psilocibina , la dimetiltriptamina y la ibogaína ) tienen efectos alucinógenos . [213] [214] La morfina y la codeína son fuertes analgésicos narcóticos. [215]

Hay alcaloides que por sí solos no tienen un efecto psicoactivo fuerte, pero son precursores de drogas psicoactivas semisintéticas. Por ejemplo, la efedrina y la pseudoefedrina se utilizan para producir metcatinona y metanfetamina . [216] La tebaína se utiliza en la síntesis de muchos analgésicos como la oxicodona .

Ver también

Notas explicatorias

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Citas

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Referencias generales y citadas

enlaces externos