Un compuesto líder ( / ˈ l iː d / , es decir, un compuesto "principal", que no debe confundirse con varios compuestos del elemento metálico plomo ) en el descubrimiento de fármacos es un compuesto químico que tiene actividad farmacológica o biológica que probablemente sea terapéuticamente útil, pero que, sin embargo, puede tener una estructura subóptima que requiere modificación para adaptarse mejor al objetivo; los fármacos líderes ofrecen la posibilidad de ser seguidos por compuestos de respaldo. Su estructura química sirve como punto de partida para modificaciones químicas con el fin de mejorar la potencia , la selectividad o los parámetros farmacocinéticos . Además, las fracciones farmacológicamente activas recién inventadas pueden tener poca similitud con los fármacos y pueden requerir una modificación química para volverse lo suficientemente similares a los fármacos como para ser probadas biológica o clínicamente. [1]
A los compuestos líderes a veces se los denomina candidatos en desarrollo. [1] Esto se debe a que el descubrimiento y la selección de compuestos líderes ocurre antes del desarrollo preclínico y clínico del candidato.
Antes de que se puedan descubrir compuestos líderes, se debe seleccionar un objetivo adecuado para el diseño racional de fármacos sobre la base de la plausibilidad biológica o identificarlo mediante la selección de compuestos líderes potenciales contra múltiples objetivos. [1] Las bibliotecas de fármacos a menudo se prueban mediante pruebas de alto rendimiento (los compuestos activos se designan como "éxitos") que pueden seleccionar compuestos por su capacidad para inhibir ( antagonista ) o estimular ( agonista ) un receptor de interés, así como determinar su selectividad para ellos. [1]
Un compuesto líder puede surgir de una variedad de fuentes diferentes. Los compuestos líderes se encuentran caracterizando productos naturales , empleando química combinatoria o mediante modelado molecular como en el diseño racional de fármacos . [2] Las sustancias químicas identificadas como exitosas a través de un cribado de alto rendimiento también pueden convertirse en compuestos líderes. [1] Una vez que se selecciona un compuesto líder, debe someterse a una optimización líder, que implica hacer que el compuesto sea más "similar a un fármaco". [1] Aquí es donde entra en juego la regla de cinco de Lipinski , a veces también denominada "regla de Pfizer" o simplemente como la "regla de cinco". [3] Se deben tener en cuenta otros factores, como la facilidad de ampliar la fabricación del producto químico. [3]
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