Sin embargo, las β-carbolinas con sustituyentes en la posición 3 reducen el efecto de las benzodiazepinas sobre los receptores GABA-A y, por tanto, pueden tener efectos convulsivos , ansiogénicos y potenciadores de la memoria. [15] Además, la 3-hidroximetil-beta-carbolina bloquea el efecto promotor del sueño del flurazepam en roedores y, por sí sola, puede disminuir el sueño de una manera dependiente de la dosis. [16] Otro derivado, el metil-β-carbolina-3-carboxilato, estimula el aprendizaje y la memoria en dosis bajas , pero puede promover la ansiedad y las convulsiones en dosis altas. [15] Con la modificación en la posición 9 se han observado efectos positivos similares para el aprendizaje y la memoria sin promover la ansiedad o las convulsiones. [12]
Los derivados de β-carbolina también mejoran la producción del antibiótico reveromicina A en especies de " Streptomyces " que habitan en el suelo. [17] [18] Específicamente, la expresión de genes biosintéticos se ve facilitada por la unión de la β-carbolina a un gran regulador de unión a ATP de la familia LuxR .
También Lactobacillus spp. secreta una β-carbolina (1-acetil-β-carbolina) que impide que el hongo patógeno Candida albicans cambie a una forma de crecimiento más virulenta (transición de levadura a filamento). De este modo, la β-carbolina revierte los desequilibrios en la composición del microbioma que causan patologías que van desde la candidiasis vaginal hasta la sepsis por hongos. [19]
Dado que las β-carbolinas también interactúan con varias moléculas relacionadas con el cáncer , como el ADN , enzimas ( GPX4 , quinasas , etc.) y proteínas ( ABCG2 /BRCP1, etc.), también se analizan como posibles agentes anticancerígenos. [3]
Estudios exploratorios en humanos para el uso médico de β-carbolinas
El extracto de liana Banisteriopsis caapi ha sido utilizado por las tribus del Amazonas como enteógeno y fue descrito como alucinógeno a mediados del siglo XIX. [20] A principios del siglo XX, los farmacéuticos europeos identificaron la harmina como sustancia activa. [21] Este descubrimiento estimuló el interés de investigar más a fondo su potencial como medicamento. Por ejemplo, Louis Lewin , un destacado farmacólogo, demostró un beneficio espectacular en las alteraciones neurológicas después de inyecciones de B. caapi en pacientes con parkinsonismo postencefalítico . [20] En 1930, había consenso general en que la hipocinesia , el babeo , el estado de ánimo y, a veces, la rigidez mejoraban con el tratamiento con harmina. En total, en las décadas de 1920 y 1930 se publicaron 25 estudios sobre pacientes con enfermedad de Parkinson y parkinsonismo postencefalítico. Los efectos farmacológicos de la harmina se han atribuido principalmente a sus propiedades inhibidoras de la monoaminooxidasa central (MAO). Estudios in vivo y en roedores han demostrado que los extractos de Banisteriopsis caapi y también de Peganum harmala provocan la liberación de dopamina en el cuerpo estriatal . [22] [23] [24] Además, la harmina apoya la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en ratones tratados con MPTP . [25] Dado que la harmina también antagoniza los receptores de N -metil-d-aspartato (NMDA), [26] algunos investigadores atribuyeron especulativamente la rápida mejoría en pacientes con enfermedad de Parkinson a estos efectos antiglutamatérgicos. [20] Sin embargo, la llegada de los fármacos anticolinérgicos sintéticos en ese momento llevó al abandono total de la harmina. [20]
Estructura
Las β-carbolinas pertenecen al grupo de los alcaloides indol y constan de un anillo de piridina fusionado a un esqueleto de indol . [27] La estructura de la β-carbolina es similar a la de la triptamina , con la cadena de etilamina reconectada al anillo de indol a través de un átomo de carbono adicional , para producir una estructura de tres anillos. Se cree que la biosíntesis de β-carbolinas sigue esta ruta a partir de triptaminas análogas. [28] Son posibles diferentes niveles de saturación en el tercer anillo, que se indica aquí en la fórmula estructural coloreando los dobles enlaces opcionales de rojo y azul:
Betacarbolinas sustituidas (fórmula estructural)
Ejemplos de β-carbolinas
Algunas de las β-carbolinas más importantes se tabulan por estructura a continuación. Sus estructuras pueden contener los enlaces antes mencionados marcados en rojo o azul.
En total, se sabe que ocho familias de plantas expresan 64 tipos diferentes de alcaloides β-carbolina. Por ejemplo, las β-carbolinas harmina , harmalina y tetrahidroharmina son componentes de la liana Banisteriopsis caapi y desempeñan un papel fundamental en la farmacología de la droga psicodélica indígena ayahuasca . Además, las semillas de Peganum harmala ( Ruda siria ) contienen entre un 0,16% [29] y un 5,9% [30] de alcaloides β-carbolínicos (en peso seco).
Las β-carbolinas totalmente aromáticas también se encuentran en muchos alimentos, aunque en concentraciones más bajas. Las mayores cantidades se han detectado en café preparado, pasas, pescados y carnes bien cocidos. [35] Fumar es otra fuente de β-carbolinas completamente aromáticas con niveles de hasta miles de µg por fumador cada día. [36]
^ Francik R, Kazek G, Cegła M, Stepniewski M (marzo de 2011). "Actividad antioxidante de los derivados de betacarbolina". Acta Poloniae Pharmaceutica . 68 (2): 185–189. PMID 21485291.
^ Gulyaeva N, Aniol V (junio de 2012). "Buenos chicos de una familia turbia". Revista de neuroquímica . 121 (6): 841–842. doi : 10.1111/j.1471-4159.2012.07708.x . PMID 22372749. S2CID 205624339.
^ ab Aaghaz S, Sharma K, Jain R, Kamal A (abril de 2021). "β-Carbolinas como potenciales agentes anticancerígenos". Revista europea de química medicinal . 216 : 113321. doi : 10.1016/j.ejmech.2021.113321. PMID 33684825. S2CID 232159513.
^ Mennenga SE, Gerson JE, Dunckley T, Bimonte-Nelson HA (enero de 2015). "El tratamiento con harmina mejora la memoria a corto plazo en ratas viejas: disociación de la cognición y la capacidad de realizar los requisitos de procedimiento de las pruebas de laberinto". Fisiología y comportamiento . 138 : 260–265. doi :10.1016/j.physbeh.2014.09.001. PMC 4406242 . PMID 25250831.
^ Becker W, Sippl W (enero de 2011). "Activación, regulación e inhibición de DYRK1A". El Diario FEBS . 278 (2): 246–256. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07956.x . PMID 21126318. S2CID 27837814.
^ Glennon RA, Dukat M, Grella B, Hong S, Costantino L, Teitler M, et al. (Agosto de 2000). "Unión de betacarbolinas y agentes relacionados a los receptores de serotonina (5-HT (2) y 5-HT (1A)), dopamina (D (2)) y benzodiazepinas". Dependencia de drogas y alcohol . 60 (2): 121-132. doi :10.1016/s0376-8716(99)00148-9. PMID 10940539.
^ ab Fortunato JJ, Réus GZ, Kirsch TR, Stringari RB, Stertz L, Kapczinski F, et al. (noviembre de 2009). "La administración aguda de harmina induce efectos similares a los antidepresivos y aumenta los niveles de BDNF en el hipocampo de la rata". Progresos en Neuropsicofarmacología y Psiquiatría Biológica . Núcleo del lecho de la estría terminal: anatomía, fisiología, funciones. 33 (8): 1425-1430. doi : 10.1016/j.pnpbp.2009.07.021 . PMID 19632287. S2CID 207408868.
^ ab Fortunato JJ, Réus GZ, Kirsch TR, Stringari RB, Fries GR, Kapczinski F, et al. (octubre de 2010). "La administración crónica de harmina provoca efectos similares a los antidepresivos y aumenta los niveles de BDNF en el hipocampo de rata". Revista de transmisión neuronal . 117 (10): 1131-1137. doi :10.1007/s00702-010-0451-2. PMID 20686906. S2CID 21595062.
^ López-Muñoz F, Álamo C (1 de mayo de 2009). "Neurotransmisión monoaminérgica: la historia del descubrimiento de los antidepresivos desde la década de 1950 hasta la actualidad". Diseño farmacéutico actual . 15 (14): 1563-1586. doi :10.2174/138161209788168001. PMID 19442174.
^ Antkiewicz-Michaluk L, Rommelspacher H, eds. (2012). Isoquinolinas y betacarbolinas como neurotoxinas y neuroprotectores . doi :10.1007/978-1-4614-1542-8. ISBN978-1-4614-1541-1. S2CID 28551023.
^ ab Wernicke C, Hellmann J, Zieba B, Kuter K, Ossowska K, Frenzel M, et al. (Enero de 2010). "La 9-metil-beta-carbolina tiene efectos reconstituyentes en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson". Informes Farmacológicos . 62 (1): 35–53. doi :10.1016/s1734-1140(10)70241-3. PMID 20360614. S2CID 16729205.
^ ab Gruss M, Appenroth D, Flubacher A, Enzensperger C, Bock J, Fleck C, et al. (Junio 2012). "La mejora cognitiva inducida por 9-metil-β-carbolina se asocia con niveles elevados de dopamina en el hipocampo y proliferación dendrítica y sináptica". Revista de neuroquímica . 121 (6): 924–931. doi : 10.1111/j.1471-4159.2012.07713.x . PMID 22380576. S2CID 8832937.
^ Hamann J, Wernicke C, Lehmann J, Reichmann H, Rommelspacher H, Gille G (marzo de 2008). "La 9-metil-beta-carbolina regula positivamente la aparición de neuronas dopaminérgicas diferenciadas en el cultivo mesencefálico primario". Neuroquímica Internacional . 52 (4–5): 688–700. doi :10.1016/j.neuint.2007.08.018. PMID 17913302. S2CID 24226033.
^ Polanski W, Reichmann H, Gille G (junio de 2011). "Estimulación, protección y regeneración de neuronas dopaminérgicas por 9-metil-β-carbolina: ¿un nuevo fármaco antiparkinsoniano?". Revisión de expertos en neuroterapia . 11 (6): 845–860. doi :10.1586/ern.11.1. PMID 21651332. S2CID 24899640.
^ ab Venault P, Chapouthier G (febrero de 2007). "De la farmacología conductual de las betacarbolinas hasta las convulsiones, la ansiedad y la memoria". El diario científico mundial . 7 : 204–223. doi : 10.1100/tsw.2007.48 . PMC 5901106 . PMID 17334612.
^ Mendelson WB, Cain M, Cook JM, Paul SM, Skolnick P (enero de 1983). "Un antagonista del receptor de benzodiazepinas disminuye el sueño y revierte las acciones hipnóticas del flurazepam". Ciencia . 219 (4583): 414–416. Código bibliográfico : 1983 Ciencia... 219..414M. doi : 10.1126/ciencia.6294835. PMID 6294835. S2CID 43038332.
^ Panthee S, Takahashi S, Hayashi T, Shimizu T, Osada H (abril de 2019). "Los biomediadores de β-carbolina inducen la producción de reveromicina en Streptomyces sp. SN-593". Informes científicos . 9 (1): 5802. Código bibliográfico : 2019NatSR...9.5802P. doi : 10.1038/s41598-019-42268-w . PMC 6456619 . PMID 30967594.
^ Panthee S, Kito N, Hayashi T, Shimizu T, Ishikawa J, Hamamoto H, et al. (junio de 2020). "Las señales químicas de β-carbolina inducen la producción de reveromicina a través de un regulador de la familia LuxR en Streptomyces sp. SN-593". Informes científicos . 10 (1): 10230. Código bibliográfico : 2020NatSR..1010230P. doi : 10.1038/s41598-020-66974-y . PMC 7311520 . PMID 32576869.
^ MacAlpine J, Daniel-Ivad M, Liu Z, Yano J, Revie NM, Todd RT y col. (octubre de 2021). "Una pequeña molécula producida por especies de Lactobacillus bloquea la filamentación de Candida albicans inhibiendo una quinasa de la familia DYRK1". Comunicaciones de la naturaleza . 12 (1): 6151. Código bibliográfico : 2021NatCo..12.6151M. doi :10.1038/s41467-021-26390-w. PMC 8536679 . PMID 34686660.
^ abcd Djamshidian A, Bernschneider-Reif S, Poewe W, Lees AJ (2016). "Banisteriopsis caapi, ¿una posible terapia olvidada para la enfermedad de Parkinson?". Práctica clínica de los trastornos del movimiento . 3 (1): 19–26. doi :10.1002/mdc3.12242. PMC 6353393 . PMID 30713897.
^ Foley P (2003). "Frijoles, raíces y hojas: una breve historia de la terapia farmacológica del parkinsonismo". Würzburger Medizinhistorische Mitteilungen . 22 : 215–234. PMID 15641199.
^ Schwarz MJ, Houghton PJ, Rose S, Jenner P, Lees AD (junio de 2003). "Actividades del extracto y constituyentes de Banisteriopsis caapi relevantes para el parkinsonismo". Farmacología, Bioquímica y Comportamiento . 75 (3): 627–633. doi :10.1016/s0091-3057(03)00129-1. PMID 12895680. S2CID 28243440.
^ Brierley DI, Davidson C (enero de 2013). "La harmina aumenta el flujo de dopamina evocado eléctricamente en la capa del núcleo accumbens". Revista de Psicofarmacología . 27 (1): 98-108. doi :10.1177/0269881112463125. PMID 23076833. S2CID 40115950.
^ Samoylenko V, Rahman MM, Tekwani BL, Tripathi LM, Wang YH, Khan SI, et al. (febrero de 2010). "Banisteriopsis caapi, una combinación única de componentes inhibidores y antioxidantes de la MAO para las actividades relevantes para los trastornos neurodegenerativos y la enfermedad de Parkinson". Revista de Etnofarmacología . 127 (2): 357–367. doi :10.1016/j.jep.2009.10.030. PMC 2828149 . PMID 19879939.
^ Barallobre MJ, Perier C, Bové J, Laguna A, Delabar JM, Vila M, Arbonés ML (junio de 2014). "DYRK1A promueve la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro en desarrollo y en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson". Muerte celular y enfermedad . 5 (6): e1289. doi :10.1038/cddis.2014.253. PMC 4611726 . PMID 24922073.
^ Du W, Aloyo VJ, Harvey JA (octubre de 1997). "La harmalina inhibe competitivamente la unión de [3H] MK-801 al receptor NMDA en el cerebro de conejo". Investigación del cerebro . 770 (1–2): 26–29. doi :10.1016/s0006-8993(97)00606-9. PMID 9372198. S2CID 10309111.
^ La enciclopedia de plantas psicoactivas: etnofarmacología y sus aplicaciones . Ratsch, cristiano. Prensa de Park Street c. 2005
^ Baiget J, Llona-Minguez S, Lang S, Mackay SP, Suckling CJ, Sutcliffe OB (2011). "Síntesis en un solo recipiente mediada por dióxido de manganeso de 9H-pirido [3,4-b] indol-1-carboxilato de metilo: síntesis concisa de alangiobussinina". Revista Beilstein de Química Orgánica . 7 : 1407-1411. doi :10.3762/bjoc.7.164. PMC 3201054 . PMID 22043251.
^ Hemmateenejad B, Abbaspour A, Maghami H, Miri R, Panjehshahin MR (agosto de 2006). "Método de calibración espectral multivariante basado en mínimos cuadrados parciales para la determinación simultánea de derivados de betacarbolina en extractos de semillas de Peganum harmala". Analytica Chimica Acta . 575 (2): 290–299. Código Bib : 2006AcAC..575..290H. doi :10.1016/j.aca.2006.05.093. PMID 17723604.
^ Herraiz T, González D, Ancín-Azpilicueta C, Arán VJ, Guillén H (marzo de 2010). "Alcaloides betacarbolina en Peganum harmala e inhibición de la monoaminooxidasa humana (MAO)". Toxicología Alimentaria y Química . 48 (3): 839–845. doi :10.1016/j.fct.2009.12.019. hdl :10261/77694. PMID 20036304.
^ Lago RJ, Blunt JW, Munro MH (1989). "Eudistominos de la ascidia de Nueva Zelanda Ritterella sigillinoides ". Agosto. J. Química . 42 (7): 1201–1206. doi :10.1071/CH9891201.
^ Badre A, Boulanger A, Abou-Mansour E, Banaigs B, Combaut G, Francisco C (abril de 1994). "Eudistomin U e isoeudistomin U, nuevos alcaloides de la ascidia caribeña Lissoclinum frágil". Revista de Productos Naturales . 57 (4): 528–533. doi :10.1021/np50106a016. PMID 8021654.
^ Davis RA, Carroll AR, Quinn RJ (julio de 1998). "Eudistomin V, una nueva betacarbolina de la ascidia australiana Pseudodistoma aureum". Revista de Productos Naturales . 61 (7): 959–960. doi :10.1021/np9800452. PMID 9677285.
^ Becher PG, Beuchat J, Gademann K, Jüttner F (diciembre de 2005). "Nostocarbolina: aislamiento y síntesis de un nuevo inhibidor de la colinesterasa a partir de Nostoc 78-12A". Revista de Productos Naturales . 68 (12): 1793-1795. doi :10.1021/np050312l. PMID 16378379.
^ Herraiz T (10 de noviembre de 2011), "β-Carbolinas como neurotoxinas", Isoquinolinas y betacarbolinas como neurotoxinas y neuroprotectores , Boston, MA: Springer US, págs. 77-103, doi :10.1007/978-1- 4614-1542-8_5, ISBN978-1-4614-1541-1, recuperado 2021-11-16
^ Herraiz T, González D, Ancín-Azpilicueta C, Arán V, Guillén H (marzo de 2010). "Alcaloides β-carbolina en Peganum harmala e inhibición de la monoaminooxidasa humana (MAO)". Toxicología Alimentaria y Química . 48 (3): 839–845. doi :10.1016/j.fct.2009.12.019. ISSN 0278-6915. PMID 20036304.
^ Stachel SJ, Stockwell SA, Van Vranken DL (agosto de 1999). "La fluorescencia de los escorpiones y la cataractogénesis". Química y Biología . 6 (8): 531–539. doi : 10.1016/S1074-5521(99)80085-4 . PMID 10421760.
^ Abe N, Nakakita Y, Nakamura T, Enoki N, Uchida H, Takeo S, Munekata M (1993). "Nuevos compuestos citocidas, oxopropalinas de Streptomyces sp. G324 que producen lavendamicina. I. Taxonomía del organismo productor, fermentación, aislamiento y actividades biológicas". J. Antibiot . 46 (11): 1672-1677. doi : 10.7164/antibióticos.46.1672 . PMID 8270488.
Farzin D, Mansouri N (julio de 2006). "Efecto antidepresivo del harmano y otras betacarbolinas en la prueba de natación forzada en ratón". Neuropsicofarmacología europea . 16 (5): 324–328. doi :10.1016/j.euroneuro.2005.08.005. PMID 16183262. S2CID 54410407.