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β-carbolina


La β-carbolina (9 H - pirido [3,4- b ] indol ) representa la estructura química básica de más de cien alcaloides y compuestos sintéticos. Los efectos de estas sustancias dependen de su respectivo sustituyente . Las β-carbolinas naturales influyen principalmente en las funciones cerebrales , pero también pueden presentar efectos antioxidantes [1] . Recientemente se ha demostrado que los derivados de β-carbolina diseñados sintéticamente tienen propiedades neuroprotectoras , [2] de mejora cognitiva y anticancerígenas . [3]

Farmacología

Los efectos farmacológicos de las β-carbolinas específicas dependen de sus sustituyentes . Por ejemplo, la β-carbolina harmina natural tiene sustituyentes en las posiciones 7 y 1. De este modo, actúa como un inhibidor selectivo de la proteína quinasa DYRK1A , una molécula necesaria para el desarrollo neurológico . [4] [5] También exhibe varios efectos antidepresivos en ratas al interactuar con el receptor de serotonina 2A . [6] [7] Además, aumenta los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) en el hipocampo de rata . [7] [8] Un nivel reducido de BDNF se ha asociado con depresión mayor en humanos. El efecto antidepresivo de la harmina también podría deberse a su función como inhibidor de la MAO-A al reducir la degradación de la serotonina y la noradrenalina . [8] [9]

Un derivado sintético , la 9-metil-β-carbolina , ha demostrado efectos neuroprotectores que incluyen una mayor expresión de factores neurotróficos y una mayor actividad de la cadena respiratoria . [10] [11] También se ha demostrado que este derivado mejora la función cognitiva , [12] aumenta el recuento de neuronas dopaminérgicas y facilita la proliferación sináptica y dendrítica . [13] [14] También exhibió efectos terapéuticos en modelos animales para la enfermedad de Parkinson y otros procesos neurodegenerativos . [11]

Sin embargo, las β-carbolinas con sustituyentes en la posición 3 reducen el efecto de las benzodiazepinas sobre los receptores GABA-A y, por tanto, pueden tener efectos convulsivos , ansiogénicos y potenciadores de la memoria. [15] Además, la 3-hidroximetil-beta-carbolina bloquea el efecto promotor del sueño del flurazepam en roedores y, por sí sola, puede disminuir el sueño de una manera dependiente de la dosis. [16] Otro derivado, el metil-β-carbolina-3-carboxilato, estimula el aprendizaje y la memoria en dosis bajas , pero puede promover la ansiedad y las convulsiones en dosis altas. [15] Con la modificación en la posición 9 se han observado efectos positivos similares para el aprendizaje y la memoria sin promover la ansiedad o las convulsiones. [12]

Los derivados de β-carbolina también mejoran la producción del antibiótico reveromicina A en especies de " Streptomyces " que habitan en el suelo. [17] [18] Específicamente, la expresión de genes biosintéticos se ve facilitada por la unión de la β-carbolina a un gran regulador de unión a ATP de la familia LuxR .

También Lactobacillus spp. secreta una β-carbolina (1-acetil-β-carbolina) que impide que el hongo patógeno Candida albicans cambie a una forma de crecimiento más virulenta (transición de levadura a filamento). De este modo, la β-carbolina revierte los desequilibrios en la composición del microbioma que causan patologías que van desde la candidiasis vaginal hasta la sepsis por hongos. [19]

Dado que las β-carbolinas también interactúan con varias moléculas relacionadas con el cáncer , como el ADN , enzimas ( GPX4 , quinasas , etc.) y proteínas ( ABCG2 /BRCP1, etc.), también se analizan como posibles agentes anticancerígenos. [3]

Estudios exploratorios en humanos para el uso médico de β-carbolinas

El extracto de liana Banisteriopsis caapi ha sido utilizado por las tribus del Amazonas como enteógeno y fue descrito como alucinógeno a mediados del siglo XIX. [20] A principios del siglo XX, los farmacéuticos europeos identificaron la harmina como sustancia activa. [21] Este descubrimiento estimuló el interés de investigar más a fondo su potencial como medicamento. Por ejemplo, Louis Lewin , un destacado farmacólogo, demostró un beneficio espectacular en las alteraciones neurológicas después de inyecciones de B. caapi en pacientes con parkinsonismo postencefalítico . [20] En 1930, había consenso general en que la hipocinesia , el babeo , el estado de ánimo y, a veces, la rigidez mejoraban con el tratamiento con harmina. En total, en las décadas de 1920 y 1930 se publicaron 25 estudios sobre pacientes con enfermedad de Parkinson y parkinsonismo postencefalítico. Los efectos farmacológicos de la harmina se han atribuido principalmente a sus propiedades inhibidoras de la monoaminooxidasa central (MAO). Estudios in vivo y en roedores han demostrado que los extractos de Banisteriopsis caapi y también de Peganum harmala provocan la liberación de dopamina en el cuerpo estriatal . [22] [23] [24] Además, la harmina apoya la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en ratones tratados con MPTP . [25] Dado que la harmina también antagoniza los receptores de N -metil-d-aspartato (NMDA), [26] algunos investigadores atribuyeron especulativamente la rápida mejoría en pacientes con enfermedad de Parkinson a estos efectos antiglutamatérgicos. [20] Sin embargo, la llegada de los fármacos anticolinérgicos sintéticos en ese momento llevó al abandono total de la harmina. [20]

Estructura

Las β-carbolinas pertenecen al grupo de los alcaloides indol y constan de un anillo de piridina fusionado a un esqueleto de indol . [27] La ​​estructura de la β-carbolina es similar a la de la triptamina , con la cadena de etilamina reconectada al anillo de indol a través de un átomo de carbono adicional , para producir una estructura de tres anillos. Se cree que la biosíntesis de β-carbolinas sigue esta ruta a partir de triptaminas análogas. [28] Son posibles diferentes niveles de saturación en el tercer anillo, que se indica aquí en la fórmula estructural coloreando los dobles enlaces opcionales de rojo y azul:

Betacarbolinas sustituidas (fórmula estructural)
Betacarbolinas sustituidas (fórmula estructural)

Ejemplos de β-carbolinas

Algunas de las β-carbolinas más importantes se tabulan por estructura a continuación. Sus estructuras pueden contener los enlaces antes mencionados marcados en rojo o azul.

ocurrencia natural

Un escorpión Paruroctonus fluorescente bajo una luz negra

Los alcaloides β-carbolina están muy extendidos en procariotas , plantas y animales . Algunas β-carbolinas, en particular las tetrahidro-β-carbolinas, pueden formarse naturalmente en las plantas y en el cuerpo humano con triptófano , serotonina y triptamina como precursores .

Ver también

Referencias

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enlaces externos