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acetato de ciproterona

El acetato de ciproterona ( CPA ), que se vende solo bajo la marca Androcur o con etinilestradiol bajo las marcas Diane o Diane-35, entre otras, es un medicamento antiandrógeno y progestágeno que se utiliza en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos , como el acné y el exceso de vello corporal. crecimiento , pubertad temprana y cáncer de próstata , como componente de la terapia hormonal feminizante para personas transgénero y en píldoras anticonceptivas . [1] [9] [13] [14] [15] Está formulado y utilizado tanto solo como en combinación con un estrógeno . El CPA se toma por vía oral de una a tres veces al día.

Los efectos secundarios comunes de las dosis altas de CPA en los hombres incluyen ginecomastia (desarrollo de los senos) y feminización . Tanto en hombres como en mujeres, los posibles efectos secundarios del CPA incluyen niveles bajos de hormonas sexuales , infertilidad reversible , disfunción sexual , fatiga , depresión , aumento de peso y enzimas hepáticas elevadas . En dosis muy altas en personas mayores, pueden ocurrir complicaciones cardiovasculares importantes. Las reacciones adversas raras pero graves del CPA incluyen coágulos sanguíneos , daño hepático y tumores cerebrales . El CPA también puede causar insuficiencia suprarrenal como efecto de abstinencia si se suspende abruptamente una dosis alta. El CPA bloquea los efectos de los andrógenos como la testosterona en el cuerpo, lo que hace evitando que interactúen con su objetivo biológico , el receptor de andrógenos (AR), y reduciendo su producción por las gónadas , de ahí sus concentraciones en el cuerpo. [1] [13] [16] Además, tiene efectos similares a los de la progesterona al activar el receptor de progesterona (PR). [1] [13] También puede producir efectos débiles similares al cortisol en dosis muy altas. [1]

El CPA se descubrió en 1961. [17] Se desarrolló originalmente como una progestina. [17] En 1965, se descubrieron los efectos antiandrogénicos del CPA. [18] El CPA se comercializó por primera vez, como antiandrógeno, en 1973, y fue el primer antiandrógeno que se introdujo para uso médico. [19] Unos años más tarde, en 1978, se introdujo el CPA como progestágeno en una píldora anticonceptiva. [20] Se ha descrito como una progestina de "primera generación" [21] y como el antiandrógeno prototípico. [22] La CPA está ampliamente disponible en todo el mundo. [23] [24] Una excepción son los Estados Unidos , donde no está aprobado para su uso. [25] [26]

Usos médicos

El CPA se utiliza como progestágeno y antiandrógeno en los métodos anticonceptivos hormonales y en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos . [13] Específicamente, el CPA se usa en píldoras anticonceptivas combinadas , en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos , como acné , seborrea , crecimiento excesivo del cabello y caída del cabello en el cuero cabelludo , niveles altos de andrógenos , en terapia hormonal transgénero , para tratar el cáncer de próstata , reducir el deseo sexual en agresores sexuales u hombres con parafilias o hipersexualidad , tratar la pubertad temprana y para otros usos. [27] Se utiliza tanto en dosis bajas como en dosis más altas. [ cita necesaria ]

En los Estados Unidos, donde el CPA no está disponible, se utilizan otros medicamentos con efectos antiandrogénicos para tratar las afecciones dependientes de andrógenos. [28] Ejemplos de tales medicamentos incluyen moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina (moduladores de GnRH) como leuprorelina y degarelix , antiandrógenos no esteroides como flutamida y bicalutamida , el antiandrógeno diurético y esteroide espironolactona , la progestina acetato de medroxiprogesterona y los inhibidores de la 5α-reductasa finasterida y dutasterida . . [28] El antiandrógeno esteroide y el acetato de clormadinona de progestina se utilizan como alternativa al CPA en Japón , Corea del Sur y algunos otros países. [ cita necesaria ]

Control de la natalidad

El CPA se usa con etinilestradiol como píldora anticonceptiva combinada para prevenir el embarazo . Esta combinación anticonceptiva ha estado disponible desde 1978. [20] La formulación se toma una vez al día durante 21 días, seguido de un intervalo libre de 7 días. [29] El CPA también ha estado disponible en combinación con valerato de estradiol (nombre comercial Femilar) como píldora anticonceptiva combinada en Finlandia desde 1993. [30] [31] Las tabletas de CPA en dosis altas tienen un efecto anticonceptivo y pueden usarse como un método anticonceptivo, aunque no están específicamente autorizados como tales. [32]

Condiciones de la piel y el cabello.

Hembras

El CPA se utiliza como antiandrógeno para tratar afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos, como acné , seborrea , hirsutismo (crecimiento excesivo del cabello), caída del cabello en el cuero cabelludo e hidradenitis supurativa en las mujeres. [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] Estas afecciones empeoran por la presencia de andrógenos y, al suprimir los niveles de andrógenos y bloquear sus acciones, el CPA mejora los síntomas de estas afecciones. El CPA se usa para tratar estas afecciones tanto en dosis bajas como píldora anticonceptiva como solo en dosis más altas. [33] [34] [35] [36] [40] Se ha descubierto que una píldora anticonceptiva que contiene dosis bajas de CPA en combinación con etinilestradiol para tratar el acné produce una mejoría general en 75 a 90 % de las mujeres, con respuestas cercanas a 100% de mejora. [41] También se ha descubierto que dosis altas de CPA solo mejoran los síntomas del acné entre un 75 y un 90 % en las mujeres. [42] Se ha descubierto que la interrupción del CPA produce una marcada recurrencia de los síntomas en hasta el 70% de las mujeres. [43] El CPA es uno de los medicamentos más utilizados en el tratamiento del hirsutismo, el hiperandrogenismo y el síndrome de ovario poliquístico en mujeres de todo el mundo. [44] [45]

Se utilizan dosis más altas de CPA en combinación con un estrógeno específicamente en dosis de 25 a 100 mg/día cíclicamente en el tratamiento del hirsutismo en mujeres. [45] [46] [47] La ​​eficacia de tales dosis de CPA en el tratamiento del hirsutismo en mujeres parece ser similar a la de la espironolactona , la flutamida y la finasterida . [46] [47] [44] [45] Los ensayos controlados aleatorios han encontrado que dosis más altas de CPA (p. ej., 20 mg/día o 100 mg/día) agregadas cíclicamente a una píldora anticonceptiva que contiene etinilestradiol y 2 mg/día de CPA no fueron más eficaces o sólo marginalmente más eficaces en el tratamiento del hirsutismo grave en mujeres que la píldora anticonceptiva sola. [45] [47] [44] [48] [49] [50] Se ha descubierto que la terapia de mantenimiento con dosis más bajas de CPA, como 25 mg/día, es eficaz para prevenir la recaída de los síntomas del hirsutismo. [43] El CPA generalmente se ha combinado con etinilestradiol, pero alternativamente se puede usar en combinación con dosis de estradiol de terapia de reemplazo hormonal . [45] Se ha descubierto que CPA en una dosis de 50 mg/día en combinación con parches transdérmicos de estradiol de 100 μg/día es eficaz en el tratamiento del hirsutismo de manera similar a la combinación de CPA con etinilestradiol. [47] [51]

La eficacia de la combinación de un estrógeno y CPA en el tratamiento del hirsutismo en mujeres parece deberse a una marcada supresión de los niveles de andrógenos totales y libres , así como a un bloqueo adicional del receptor de andrógenos . [44] [45] [52]

Machos

Se ha descubierto que el CPA es eficaz en el tratamiento del acné en los hombres, observándose una marcada mejoría en los síntomas con dosis de 25, 50 y 100 mg/día en diferentes estudios. [53] [54] [55] [56] También puede detener una mayor progresión de la caída del cabello en el cuero cabelludo en los hombres. [57] [58] [59] Se ha observado un aumento del vello en la cabeza y una disminución del vello corporal con CPA en hombres con pérdida de cabello en el cuero cabelludo. [60] [13] Sin embargo, sus efectos secundarios en los hombres, como desmasculinización , ginecomastia , disfunción sexual , pérdida de densidad ósea e infertilidad reversible , hacen que el uso de CPA en hombres no sea práctico en la mayoría de los casos. [57] [58] [54] [55] [61] [62] [63] Además, se ha descubierto que dosis más bajas de CPA, como 25 mg/día, son mejor toleradas en los hombres. [55] Pero estas dosis también muestran una menor eficacia en el tratamiento del acné en los hombres. [53]

Altos niveles de andrógenos

El CPA se usa como antiandrógeno para tratar los niveles altos de andrógenos y los síntomas asociados , como la masculinización debido a afecciones como el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) en mujeres. [34] [39] [64] [65] [66] [67] Casi siempre se combina con un estrógeno, como etinilestradiol , cuando se usa en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico en mujeres. [68]

Terapia hormonal menopáusica

El CPA se usa en dosis bajas en la terapia hormonal menopáusica en combinación con un estrógeno para brindar protección endometrial y tratar los síntomas menopáusicos . [69] [1] [70] [71] Se utiliza en la terapia hormonal de la menopausia bajo la marca Climen, que es una preparación secuencial que contiene 2 mg de valerato de estradiol y 1 mg de CPA. [69] [70] [71] Climen fue el primer producto comercializado para uso en terapia hormonal menopáusica que contenía CPA. [70] Está disponible en más de 40 países. [69]

Terapia hormonal transgénero

El CPA se utiliza ampliamente como antiandrógeno y progestágeno en la terapia hormonal feminizante para personas transgénero . [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] Históricamente se ha utilizado por vía oral en dosis de 10 a 100 mg/día y por inyección intramuscular en dosis de 300 mg una vez cada 4 semanas. [79] [80] Muchas personas transgénero que buscan terapia hormonal feminizante tienen el crecimiento de los senos como uno de los objetivos para someterse a la terapia hormonal feminizante, lo que hace que este efecto secundario particular de la CPA generalmente se vea como un resultado beneficioso en lugar de un problema. [58]

Los estudios han encontrado que 10, 25, 50 y 100 mg/día de CPA en combinación con estrógeno dan como resultado una supresión equivalente y completa de la testosterona en mujeres transgénero . [81] [82] [83] [84] A la luz de los riesgos del CPA, como fatiga , coágulos sanguíneos , tumores cerebrales benignos y daño hepático , el uso de dosis más bajas de CPA puede ayudar a minimizar dichos riesgos. [84] Como resultado, los Estándares de atención para la salud de las personas transgénero y de género diverso de la Asociación Mundial de Profesionales para la Salud Transgénero (WPATH) recomiendan ahora una dosis de CPA de 10 mg/día y no mayor , Versión 8 (SOC8). . [85] 

El CPA tiene una ventaja sobre la espironolactona como antiandrógeno en personas transgénero, ya que la combinación de estrógeno y CPA suprime consistentemente los niveles de testosterona en el rango femenino normal, mientras que el estrógeno con espironolactona no lo hace. [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] La espironolactona es el antiandrógeno más utilizado en mujeres transgénero en los Estados Unidos, mientras que el CPA se utiliza ampliamente en Europa y en el resto del mundo. . [87] [85]

Aparte de las personas transgénero adultas, el CPA también se ha utilizado como bloqueador de la pubertad y, por tanto, como antiandrógeno y antiestrógeno para suprimir la pubertad en adolescentes transgénero , aunque los moduladores de GnRH se utilizan principalmente y son más eficaces para este fin. [93] [94] [74] [95] [96]

Cancer de prostata

El CPA se utiliza como monoterapia antiandrógena y como terapia de privación de andrógenos en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata en hombres. [9] [97] [98] [99] [100] [101] Se usa en dosis muy altas por vía oral o mediante inyección intramuscular para tratar esta enfermedad. Los antiandrógenos no curan el cáncer de próstata, pero pueden prolongar significativamente la vida de los hombres que padecen la enfermedad. [102] [103] [97] El CPA tiene una eficacia similar a los moduladores de GnRH y la castración quirúrgica , la terapia con estrógenos en dosis altas (p. ej., con dietilestilbestrol ) y la monoterapia con antiandrógenos no esteroides en dosis altas (p. ej., con bicalutamida ), pero tiene una efectividad significativamente inferior. efectividad del bloqueo androgénico combinado con un modulador de GnRH y un antiandrógeno no esteroideo (p. ej., con bicalutamida o enzalutamida ). [97] [103] [104] [105] [106] Además, no se ha encontrado que la combinación de CPA con un modulador de GnRH o castración quirúrgica mejore los resultados en relación con un modulador de GnRH o una castración quirúrgica sola, a diferencia de los no esteroides. antiandrógenos. [107] Debido a su eficacia, tolerabilidad y seguridad inferiores , el CPA rara vez se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata en la actualidad, ya que ha sido reemplazado en gran medida por los moduladores de GnRH y los antiandrógenos no esteroides. [108] [109] El CPA es el único antiandrógeno esteroide que continúa utilizándose en el tratamiento del cáncer de próstata. [103]

No se realizaron estudios de rango de dosis de CPA para el cáncer de próstata y no se ha establecido la dosis óptima de CPA para el tratamiento de esta afección. [110] [111] En el tratamiento del cáncer de próstata se utiliza un rango de dosificación de CPA oral de 100 a 300 mg/día, pero generalmente se utiliza de 150 a 200 mg/día de CPA oral. [112] [113] Schröder (1993, 2002) revisó la cuestión de la dosis de CPA y recomendó una dosis de 200 a 300 mg/día de CPA como monoterapia y una dosis de 100 a 200 mg/día de CPA en bloqueo androgénico combinado. (es decir, CPA en combinación con castración quirúrgica o médica ). [114] [99] Sin embargo, se ha descubierto que la combinación de CPA con castración para el cáncer de próstata disminuye significativamente la supervivencia general en comparación con la castración sola. [115] Por lo tanto, el uso de CPA como componente antiandrógeno en el bloqueo androgénico combinado no parece ser aconsejable. [115] Cuando se utiliza mediante inyección intramuscular para tratar el cáncer de próstata, el CPA se utiliza en una dosis de 300 mg una vez por semana. [63]

La combinación de CPA con un estrógeno como el sulfonato de etinilestradiol o dietilestilbestrol en dosis bajas se ha utilizado como una forma de bloqueo androgénico combinado y como alternativa a la combinación de CPA con castración quirúrgica o médica. [114] [116] [117] [118] [119]

Desviación sexual

El CPA se utiliza como antiandrógeno y forma de castración química en el tratamiento de las parafilias y la hipersexualidad en los hombres. [120] [121] [122] [60] [123] [124] Se utiliza para tratar a delincuentes sexuales . [ cita requerida ] El medicamento está aprobado en más de 20 países para esta indicación y se emplea predominantemente en Canadá , Europa y Medio Oriente . [125] La CPA actúa disminuyendo el deseo sexual y la excitación sexual y produciendo disfunción sexual . El CPA también se puede utilizar para reducir el deseo sexual en personas con comportamientos sexuales inapropiados, como personas con discapacidad intelectual y demencia . [126] [127] El medicamento también se usa para reducir el comportamiento sexual diagnosticado como autodestructivo, como el masoquismo . [128] El CPA tiene una eficacia comparable al acetato de medroxiprogesterona para suprimir los impulsos y la función sexuales, pero parece ser menos eficaz que los moduladores de GnRH como la leuprorelina y tiene más efectos secundarios . [121]

Las dosis altas de CPA disminuyen significativamente las fantasías sexuales y la actividad sexual en entre el 80 y el 90% de los hombres con parafilias. [125] Además, se ha descubierto que reduce la tasa de reincidencia en delincuentes sexuales del 85% al ​​6%, y la mayoría de las reincidencias las cometen personas que no siguieron la prescripción del tratamiento CPA. [125] Se ha informado que en el 80% de los casos, 100 mg/día de CPA son adecuados para lograr la reducción deseada de la sexualidad, mientras que en el 20% restante de los casos, 200 mg/día son suficientes. [129] Cuando sólo se desea una reducción parcial de la sexualidad, 50 mg/día de CPA pueden ser útiles. [129] La reducción del deseo sexual y de la función eréctil se produce con la CPA al final de la primera semana de tratamiento y alcanza su máximo en tres o cuatro semanas. [129] [63] El rango de dosificación es de 50 a 300 mg/día. [63] [129]

pubertad temprana

El CPA se utiliza como antiandrógeno y antiestrógeno para tratar la pubertad precoz en niños y niñas. [13] [65] [130] Sin embargo, no es completamente satisfactorio para esta indicación porque no es capaz de suprimir completamente la pubertad. [131] Por esta razón, el CPA ha sido reemplazado en su mayoría por agonistas de GnRH en el tratamiento de la pubertad precoz. [65] La CPA no es satisfactoria para la pubertad precoz independiente de gonadotropinas . [132] El CPA se ha utilizado en dosis de 50 a 300 mg/m 2 para tratar la pubertad precoz. [63] [13]

Otros usos

El CPA es útil en el tratamiento de los sofocos , por ejemplo debido a la terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata. [104] [133] [134] [135]

El CPA es útil para suprimir el aumento de testosterona al inicio del tratamiento con agonistas de GnRH. [136] [104] [137] [9] [65] [138] [139] [140] [141] Se ha utilizado con éxito tanto solo como en combinación con estrógenos como el dietilestilbestrol para este propósito. [136] [142]

Formularios disponibles

El CPA está disponible en forma de comprimidos orales solos (dosis más alta; 10 mg, 50 mg, 100 mg) o en combinación con etinilestradiol o valerato de estradiol (dosis baja; 1 o 2 mg de CPA) y en forma de ampollas para inyección intramuscular (dosis más alta; 100 mg/ml, 300 mg/3 ml; nombre comercial Androcur Depot). [143] [144] [145] [146] [147]

Las formulaciones de dosis más altas se usan para tratar el cáncer de próstata y otras indicaciones relacionadas con los andrógenos, mientras que las formulaciones de dosis bajas que también contienen estrógeno se usan como píldoras anticonceptivas combinadas y se usan en la terapia hormonal menopáusica para el tratamiento de los síntomas de la menopausia . [146] [148]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de la CPA incluyen: [149] [150] [52]

Cuando se usa CPA en combinación con un estrógeno, también se deben considerar las contraindicaciones de las píldoras anticonceptivas . [52]

Efectos secundarios

El CPA generalmente es bien tolerado y tiene un perfil de efectos secundarios leves independientemente de la dosis cuando se usa en combinación con un estrógeno en mujeres. [151] [152] Los efectos secundarios de la CPA en general incluyen hipogonadismo (niveles bajos de hormonas sexuales) y síntomas asociados como desmasculinización , disfunción sexual , infertilidad y osteoporosis (huesos frágiles); cambios en los senos , como sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos y ginecomastia (senos en los hombres); cambios emocionales como fatiga y depresión ; y otros efectos secundarios como deficiencia de vitamina B12 , efectos débiles de los glucocorticoides y enzimas hepáticas elevadas . [52] El CPA puede aumentar de peso cuando se usa en dosis altas. [153] [49] Algunos de los efectos secundarios del CPA se pueden mejorar o prevenir por completo si se combina con un estrógeno para prevenir la deficiencia de estrógeno . [68] [41] Hay pocos datos cuantitativos disponibles sobre muchos de los posibles efectos secundarios del CPA. [154] Los datos combinados de tolerabilidad del CPA no están disponibles en la literatura. [155] También se sabe que la ciproterona suprime la función adrenocortical. [156]

En dosis muy altas en hombres de edad avanzada con cáncer de próstata, el CPA puede provocar efectos secundarios cardiovasculares . En raras ocasiones, el CPA puede producir coágulos sanguíneos , toxicidad hepática (incluyendo hepatitis , insuficiencia hepática y cáncer de hígado ), niveles excesivamente altos de prolactina y ciertos tumores cerebrales benignos , incluidos meningiomas (tumores de las meninges ) y prolactinomas ( tumores secretores de prolactina de la hipófisis) . glándula ). Al suspender dosis altas, el CPA puede producir insuficiencia suprarrenal como efecto de abstinencia .

Sobredosis

El CPA es relativamente seguro en caso de sobredosis aguda . [150] Se utiliza en dosis muy altas de hasta 300 mg/día por vía oral y 700 mg por semana mediante inyección intramuscular. [150] [157] A modo de comparación, la dosis de CPA utilizada en las píldoras anticonceptivas es de 2 mg/día. [158] No ha habido muertes asociadas con la sobredosis de CPA. [150] No existen antídotos específicos para la sobredosis de CPA y el tratamiento debe basarse en los síntomas . [150] El lavado gástrico se puede utilizar en caso de sobredosis oral en las últimas 2 a 3 horas. [150]

Interacciones

Los inhibidores e inductores de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 pueden interactuar con CPA. [150] Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen ketoconazol , itraconazol , clotrimazol y ritonavir , mientras que ejemplos de inductores potentes de CYP3A4 incluyen rifampicina , rifampicina , fenitoína , carbamazepina , fenobarbital y hierba de San Juan . [150] Ciertos medicamentos anticonvulsivos pueden reducir sustancialmente los niveles de CPA, hasta 8 veces. [36]

Farmacología

Farmacodinamia

El CPA tiene actividad antiandrogénica , [1] [159] actividad progestágena , [1] [159] actividad glucocorticoide parcial débil , [160] actividad inhibidora de la esteroidogénesis débil , [161] y actividad agonista en el receptor X de pregnano . [162] [163] [164] No tiene actividad estrogénica ni antimineralocorticoide . [1] En términos de potencia , el CPA se describe como un progestágeno muy potente, un antiandrógeno moderadamente potente y un glucocorticoide débil. [52] [153] [41] Debido a su actividad progestágena, el CPA tiene efectos antigonadotrópicos y es capaz de suprimir la fertilidad y los niveles de hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres. [1] [13] [52]

Farmacocinética

El CPA se puede tomar por vía oral o mediante inyección en el músculo . [13] Tiene una biodisponibilidad oral casi completa , se une alta y exclusivamente a la albúmina en términos de unión a proteínas plasmáticas , se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación y conjugación , tiene acetato de 15β-hidroxiciproterona (15β-OH-CPA) como único principal metabolito activo , tiene una vida media de eliminación prolongada de aproximadamente 2 a 4 días, independientemente de la vía de administración, y se excreta principalmente en las heces y, en menor medida, en la orina . [1] [4] [10]

Química

CPA, también conocido como 1α,2α-metilen-6-cloro-17α-acetoxi-δ 6 -progesterona o como 1α,2α-metilen-6-cloro-17α-hidroxipregna-4,6-dieno-3,20-diona El acetato es un esteroide pregnano sintético y un derivado acetilado de la 17α-hidroxiprogesterona . [165] [166] Está estructuralmente relacionado con otros derivados de 17α-hidroxiprogesterona como el acetato de clormadinona , el caproato de hidroxiprogesterona , el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de megestrol . [166]

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas de CPA. [144] [167] [168] La siguiente es una de esas síntesis: [169] [170]

Thieme Síntesis parcial de CPA, utilizando acetato de hidroxiprogesterona como material de partida, por Wiechert & Neumann (1965) y Wiechert (1966). [169] [170]

La deshidrogenación del acetato de 17α-hidroxiprogesterona [302-23-8] ( 1 ) con cloranilo (tetracloro-p-benzoquinona) da un compuesto que se ha denominado acetato de melengestrol [425-51-4] ( 2 ). La deshidrogenación con dióxido de selenio da 17-acetoxi-1,4,6-pregnatrieno-3,20-diona [2668-75-9] ( 3 ). Al reaccionar esto con diazometano se produce una reacción de adición 1,3-dipolar en C1-C2 del doble enlace del sistema esteroide, que forma un derivado de dihidropirazol, CID:134990386 ( 4 ). Este compuesto se escinde cuando reacciona con ácido perclórico , [171] liberando moléculas de nitrógeno y formando un derivado de ciclopropano, acetato de 6-descloro ciproterona [2701-50-0] ( 5 ). La oxidación selectiva de la olefina C6=C7 con peróxido de benzoílo da el epóxido, es decir, 6-descloro-6,7-epoxiciproterona [15423-97-9] ( 6 ). El penúltimo paso implica una reacción con ácido clorhídrico en ácido acético, lo que resulta en la formación de cloro y su posterior deshidratación, y una apertura simultánea del anillo de ciclopropano dando lugar a acetato de 1α-(clorometil)clormadinona [17183-98-1] ( 7 ) . El calentamiento de este en colidina reforma el anillo de ciclopropano, completando la síntesis de CPA ( 8 ).

Historia

El CPA fue sintetizado por primera vez en 1961 por Rudolf Wiechert, un empleado de Schering , y junto con Friedmund Neumann en Berlín , solicitaron una patente para el CPA como "agente progestacional" en 1962. [17] [172] Se descubrió la actividad antiandrogénica del CPA por casualidad por Hamada, Neumann y Karl Junkmann en 1963. [173] [63] Junto con los antiandrógenos esteroides benorterona (17α-metil- B -nortestosterona; SKF-7690), ciproterona , BOMT (Ro 7–2340) y trimetiltrienolona (R-2956) y los antiandrógenos no esteroideos flutamida y DIMP (Ro 7–8117), el CPA fue uno de los primeros antiandrógenos descubiertos e investigados. [41] [174] [175] [176]

El CPA se desarrolló inicialmente como un progestágeno para la prevención de la amenaza de aborto . [63] Como parte de su desarrollo, se evaluó su actividad androgénica para garantizar que no produciría efectos teratogénicos en fetos femeninos . [63] El fármaco se administró a ratas preñadas y se estudiaron sus efectos en los fetos de rata. [63] Para sorpresa de los investigadores, todas las crías de rata nacidas parecían ser hembras. [63] Después de contar 20 crías de rata hembra seguidas, quedó claro que esto no podía ser un hecho casual. [63] Las crías de rata fueron evaluadas más a fondo y se descubrió que, en términos de cariotipo , alrededor del 50% eran en realidad machos. [63] Las crías de rata macho habían sido feminizadas, y este hallazgo resultante constituyó el descubrimiento de la poderosa actividad antiandrogénica del CPA. [63] Un año después de la aprobación de la patente en 1965, Neumann publicó evidencia adicional del efecto antiandrogénico del CPA en ratas; Informó sobre un "efecto organizativo del CPA en el cerebro". [18] El CPA comenzó a utilizarse en experimentos con animales en todo el mundo para investigar cómo los antiandrógenos afectaban la diferenciación sexual fetal . [177]

El primer uso clínico de CPA en el tratamiento de la desviación sexual y el cáncer de próstata se produjo en 1966. [14] [178] [179] Se estudió por primera vez en el tratamiento de los síntomas de la piel y el cabello dependientes de andrógenos, específicamente acné, hirsutismo, seborrea. y caída del cabello en el cuero cabelludo, en 1969. [180] El CPA se aprobó por primera vez para uso médico en 1973 en Europa bajo la marca Androcur. [167] [181] En 1977, se introdujo una formulación de CPA para su uso mediante inyección intramuscular. [182] El CPA se comercializó por primera vez como píldora anticonceptiva en 1978 en combinación con etinilestradiol bajo la marca Diane. [20] Después de los ensayos clínicos de fase III , el CPA fue aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata en Alemania en 1980. [182] [183] ​​El CPA estuvo disponible en Canadá como Androcur en 1987, como Androcur Depot en 1990 y como Diane-35. en 1998. [184] [185] [186] Por el contrario, la CPA nunca se introdujo de ninguna forma en los Estados Unidos . [25] [28] Según se informa, esto se debió a preocupaciones sobre los tumores de mama observados con dosis altas de progestágenos pregnano en perros beagle, así como preocupaciones sobre la posible teratogenicidad en mujeres embarazadas. [187] El uso de CPA en mujeres transgénero , una indicación no autorizada , se informó ya en 1977. [188] [189] El uso de CPA en mujeres transgénero estaba bien establecido a principios de la década de 1990. [190]

Se ha revisado la historia de CPA, incluido su descubrimiento, desarrollo y comercialización. [191] [13]

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

El nombre genérico y en inglés de CPA es acetato de ciproterona y este es su USAN.Información sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, PROHIBICIÓNInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña, y eneroInformación sobre herramientas Nombre japonés aceptado. [23] [24] [192] [193] El nombre genérico y en inglés de la ciproterona no acetilada es cyproterone y esta es su DCIInformación sobre herramientas Nombre común internacionaly PROHIBIRInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña, [192] [193] [194] mientras que la ciproterona es el DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesay el nombre francés y ciproterona es DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italianay nombre italiano . [23] [24] El nombre de ciproterona no esterificada en latín es cyproteronum , en alemán es cyproteron y en español es ciproterona . [23] [24] Estos nombres de ciproterona corresponden para CPA a acétate de cyprotérone en francés, acetato de ciproterona en español, ciproterone acetato en italiano, cyproteronacetat en alemán, siproteron asetat en turco y cyproteronacetaat en holandés . El CPA también se conoce con los nombres en clave de desarrollo SH-80714 y SH-714 , mientras que la ciproterona no acetilada se conoce con los nombres en clave de desarrollo SH-80881 y SH-881 . [23] [24] [192] [193]

Nombres de marca

El CPA se comercializa con marcas que incluyen Androcur, Androcur Depot, Androcur-100, Androstat, Asoteron, Cyprone, Cyproplex, Cyprostat, Cysaxal, Imvel y Siterone. [23] [24] Cuando el CPA se formula en combinación con etinilestradiol, también se conoce como co-ciprindiol , y los nombres comerciales de esta formulación incluyen Andro-Diane, Bella HEXAL 35, Chloe, Cypretil, Cypretyl, Cyproderm, Diane, Diane. Mite, Diane-35, Dianette, Dixi 35, Drina, Elleacnelle, Estelle, Estelle-35, Ginette, Linface, Minerva, Vreya y Zyrona. [23] [24] El CPA también se comercializa en combinación con valerato de estradiol como Climen, Climene, Elamax y Femilar. [23]

Disponibilidad

Disponibilidad de CPA en países de todo el mundo (a marzo de 2018). El turquesa se combina con un estrógeno en dosis bajas, el azul oscuro está solo en dosis altas y el azul claro está disponible.

El CPA está ampliamente disponible en todo el mundo y se comercializa en casi todos los países desarrollados, [195] con las notables excepciones de Estados Unidos y Japón . [23] [24] [25] [196] [197] En casi todos los países en los que se comercializa el CPA, está disponible solo o en combinación con un estrógeno en las píldoras anticonceptivas. [23] [196] [197] El CPA se comercializa ampliamente en combinación con etinilestradiol y valerato de estradiol . [23] [24] [196] [197] Las píldoras anticonceptivas que contienen CPA están disponibles en Corea del Sur , pero el CPA como medicamento independiente no se comercializa en este país. [23] [24] [196] [197] En Japón y Corea del Sur, el antiandrógeno y progestágeno estrechamente relacionado acetato de clormadinona , así como otros medicamentos, se utilizan en lugar del CPA. [198] Los lugares específicos en los que se comercializa el CPA incluyen el Reino Unido , otros lugares de Europa , Canadá , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , América Latina y Asia . [23] [24] [196] [197] El CPA no se comercializa en la mayor parte de África y Oriente Medio . [23] [24] [196] [197]

Se ha dicho que la falta de disponibilidad de CPA en los Estados Unidos explica por qué hay relativamente pocos estudios sobre él en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el hiperandrogenismo y el hirsutismo en mujeres. [151]

Generación

Las progestinas de las píldoras anticonceptivas a veces se agrupan por generación. [199] [200] Si bien las progestinas de 19-nortestosterona se agrupan consistentemente en generaciones, las progestinas pregnane que se usan o se han usado en píldoras anticonceptivas generalmente se omiten de dichas clasificaciones o se agrupan simplemente como "varias" o "pregnanes". [199] [200] En cualquier caso, el CPA se ha descrito como una progestina de "primera generación" de manera similar a las progestinas estrechamente relacionadas como el acetato de clormadinona , el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de megestrol . [21] [201]

Investigación

El CPA se ha estudiado y utilizado en combinación con dietilestilbestrol en dosis bajas en el tratamiento del cáncer de próstata . [116] [118] [117] La ​​combinación da como resultado la supresión de los niveles de testosterona en el rango de castración , lo que normalmente no se puede lograr con CPA solo. [118] El CPA se ha estudiado como una forma de terapia de privación de andrógenos para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (agrandamiento de la próstata). [202] [203] [204] El medicamento también se ha estudiado en el tratamiento del cáncer de mama . [205] [206]

Se ha estudiado el uso del CPA como posible anticonceptivo hormonal masculino, tanto solo como en combinación con testosterona en hombres. [207] [208] Barr Pharmaceuticals estaba desarrollando CPA en la década de 2000 para el tratamiento de los sofocos en pacientes con cáncer de próstata en los Estados Unidos . [209] Llegó a los ensayos clínicos de fase III para esta indicación y tenía la marca tentativa CyPat, pero su desarrollo finalmente se suspendió en 2008. [209] El CPA no es satisfactoriamente eficaz como antiandrógeno tópico , por ejemplo, en el tratamiento del acné . [165] El CPA se ha utilizado para tratar la vulvovaginitis por hipersensibilidad a los estrógenos en mujeres. [210]

Se ha investigado el uso del CPA para reducir la agresión y el comportamiento autolesivo a través de sus efectos antiandrogénicos en afecciones como los trastornos del espectro autista , demencias como la enfermedad de Alzheimer y la psicosis . [211] [212] [213] [214] El CPA puede ser eficaz en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). [215] [216] [217] [218] El CPA se ha estudiado en el tratamiento de las cefaleas en racimos en hombres. [219]

Ver también

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Otras lecturas

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