La ciproterona , también conocida por su nombre de código de desarrollo SH-80881 , es un antiandrógeno esteroide que se estudió en las décadas de 1960 y 1970, pero nunca se introdujo para uso médico. [1] [2] [3] Es un precursor del acetato de ciproterona (CPA), un antiandrógeno, progestina y antigonadotropina que se introdujo en lugar de la ciproterona y se usa ampliamente como medicamento. [1] [2] La ciproterona y el CPA estuvieron entre los primeros antiandrógenos que se desarrollaron. [4]
El término ciproterona se utiliza a menudo como sinónimo y abreviatura de acetato de ciproterona y, cuando aparece, casi siempre se hace referencia a CPA y no a ciproterona. La ciproterona en sí, a diferencia del CPA, nunca se introdujo para uso médico y, por lo tanto, no está disponible como medicamento.
La ciproterona es un potente antiandrógeno, de manera similar al CPA. [5] [6] Sin embargo, tiene una potencia aproximadamente tres veces menor como antagonista del receptor de andrógenos (AR) en relación con el CPA. [6] Al igual que el CPA, la ciproterona es en realidad un agonista parcial débil del AR y, por lo tanto, tiene el potencial de actividad tanto antiandrogénica como androgénica en algunos contextos. [7] A diferencia del CPA (que es un progestágeno altamente potente ), la ciproterona es un antiandrógeno puro [3] y prácticamente carece de actividad progestágena. [8] [9] [10] [11] Como tal, no es una antigonadotropina y en realidad es progonadotrópica en los hombres, lo que aumenta los niveles de gonadotropina y testosterona debido a la inhibición de la retroalimentación negativa mediada por AR en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal . [5] [11] [12]
Debido a sus efectos progonadotrópicos en los machos, a diferencia del CPA, se ha descubierto que la ciproterona, en roedores machos, aumenta el peso testicular , aumenta el número total de espermatogonias de tipo A , aumenta el número total de células de Sertoli , [13] hiperestimula las células de Leydig y casi no tiene efecto sobre la espermatogénesis . Por el contrario, también se ha informado en roedores machos que la espermiogénesis se inhibe y que los pesos de las glándulas sexuales accesorias (p. ej., próstata , vesículas seminales ) y la fertilidad se reducen notablemente, aunque con una rápida recuperación de los cambios al suspender el tratamiento. [12] En cualquier caso, se dice que el medicamento no es un agente antiespermatogénico eficaz, mientras que el CPA sí lo es. [14] También a diferencia del CPA, debido a su falta de actividad progestágena y antigonadotrópica, la ciproterona no suprime la ovulación en las mujeres. [3] [15]
Tanto el CPA como, en menor medida, la ciproterona poseen cierta actividad glucocorticoide débil y suprimen el peso de la glándula suprarrenal y del bazo en animales, y el CPA tiene aproximadamente una quinta parte de la potencia de la prednisona en ratones. [8] [16] A diferencia del CPA, la ciproterona parece mostrar cierta inhibición de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 5α-reductasa in vitro . [6] A diferencia del CPA, la ciproterona no muestra afinidad por los receptores opioides . [17]
La ciproterona, también conocida como 1α,2α-metilen-6-cloro-17α-hidroxi-δ 6 -progesterona o como 1α,2α-metilen-6-cloro-17α-hidroxipregna-4,6-dieno-3,20-diona, es un esteroide sintético de pregnano y un derivado de la progesterona . [1] [2] Es el alcohol libre o análogo 17α- desacetilado de CPA. [1] [2]
La ciproterona, junto con el CPA, se patentó por primera vez en 1962, [18] con patentes posteriores en 1963 y 1965. [1] Se estudió clínicamente entre 1967 y 1972. [19] [20] A diferencia del CPA, el medicamento nunca se comercializó para uso médico. [1] [2] La ciproterona fue el primer antiandrógeno puro que se desarrolló, [21] con otros ejemplos de esta clase que siguieron de cerca, incluidos los antiandrógenos esteroides benorterona y BOMT y el antiandrógeno no esteroide flutamida . [4]
Ciproterona es el nombre genérico del medicamento y su DCI. [1] [2] También se le conoce por los nombres de código de desarrollo SH-80881 y SH-881. [1] [2]
En estudios clínicos, se encontró que la ciproterona era mucho menos potente y efectiva como antiandrógeno que el CPA, probablemente en gran parte debido a su falta de acción antigonadotrópica concomitante. [3] La ciproterona fue estudiada como un tratamiento para la pubertad precoz por Bierich (1970, 1971), pero no se observó ninguna mejoría significativa. [22] En los hombres, 100 mg/día de ciproterona demostraron ser bastante ineficaces en el tratamiento del acné , que se planteó como hipótesis que estaba relacionada con sus efectos progonadotrópicos en los hombres y la contrarrestación de su actividad antiandrógena. [3] [23] Sin embargo, en las mujeres, que tienen niveles mucho más bajos de testosterona y en quienes el medicamento no tiene actividad progonadotrópica, 100 a 200 mg/día de ciproterona oral fueron eficaces para reducir la producción de sebo en todos los pacientes tan pronto como 2 a 4 semanas después del inicio del tratamiento. [3] Por el contrario, la ciproterona tópica fue mucho menos efectiva y apenas superó al placebo . [3]
Otro estudio mostró resultados decepcionantes con 100 mg/día de ciproterona para reducir la producción de sebo en mujeres con hiperandrogenismo . [3] De manera similar, la medicación mostró resultados decepcionantes en el tratamiento del hirsutismo en mujeres, con una clara reducción del vello que ocurrió solo en un porcentaje limitado de casos. [3] En el mismo estudio, la reducción del acné fue mejor, pero fue claramente inferior a la producida por CPA, y solo la mejoría en la seborrea se consideró satisfactoria. [3] La adición de un anticonceptivo oral a la ciproterona resultó en una mejoría algo mejor en el acné y la seborrea en relación con la ciproterona sola. [3] Según Jacobs (1979), "[la ciproterona] demostró no tener valor clínico por razones que no se pueden discutir aquí". [24] En cualquier caso, la ciproterona ha sido bien tolerada por los pacientes en dosis de hasta 300 mg/día. [3]
El efecto progestacional [del CPA] está vinculado a la presencia del grupo acetilo en la posición C17 del esteroide. En consecuencia, el alcohol libre del CPA, la ciproterona, que carece del grupo acetilo, carece de propiedades progestacionales. Sin embargo, todavía ejerce una actividad antiandrogénica, aunque menos pronunciada que el CPA. En consecuencia, la ciproterona fue el primer compuesto que cayó dentro de la clase hoy bien conocida de antiandrógenos puros.
[...] Hammerstein 1977). Esta consideración se basa en el hecho de que la ciproterona libre es un potente antiandrógeno sin actividad antigonadotrófica y provoca, por tanto, un aumento de las gonadotropinas y de los andrógenos (Graf et al. 1974). En [...]
La ciproterona (6-cloro-17-hidroxi-1,2α-metilenpregna-4,6-dieno-3,20-diona) y el acetato de ciproterona (17-acetoxi-6-cloro-1,2α-metilen-pregna-4,6-dieno-3,20-diona) son potentes antiandrógenos que ejercen múltiples acciones en muchas especies. El acetato de ciproterona tiene tres veces la potencia antiandrogénica de la ciproterona, y también tiene algunas propiedades progestacionales (para una revisión, véase Neumann et al., 1970). [...] La ciproterona pareció disminuir la actividad de la 17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y de la 5α-esteroide reductasa en la próstata humana in vitro, como lo hace en los testículos y el hígado de ratas (Breuer y Hoffmann, 1967; Hoffmann y Breuer, 1968; Denef et al., 1968). El acetato de ciproterona no pareció tener ningún efecto directo sobre la actividad de estas dos enzimas.
pero esta diferencia explica las profundas diferencias en el mecanismo de acción y las posibilidades de uso en el organismo intacto. Ambos esteroides son antiandrógenos altamente activos en cualquier vía de administración, el acetato tiene una mayor potencia antiandrogénica que el alcohol libre. Con la excepción de un ligero efecto depresor sobre las glándulas suprarrenales, la ciproterona no tiene otras actividades secundarias no relacionadas con la antiandrogenicidad. Por lo tanto, se la ha denominado "antiandrógeno puro". El acetato de ciproterona tiene una actividad adicional importante: es uno de los gestágenos más potentes que se han sintetizado jamás [23, 70, 32, 77], [...]
A diferencia de la benorterona, la ciproterona libre y la flutamida, el CPA no es un antiandrógeno puro. De hecho, es uno de los progestágenos más potentes que se conocen y, en comparación con esa potencia, es un antiandrógeno relativamente débil y una antigonadotropina aún más débil.
La ciproterona, que tiene una potencia progestágena biológica muy débil, exhibió baja afinidad por el receptor de progestágeno (Tabla I).
es 250 y 3330 veces más potente como agente progestacional que la progesterona y el alcohol de ciproterona (10< respectivamente (ensayo de Clauberg). [...] Los antiandrógenos puros, como la ciproterona, bloquean los receptores del sistema de retroalimentación negativa. Se produce una secreción desinhibida de los factores liberadores y un aumento de la producción de gonadotropinas, de modo que el efecto inhibidor sobre los órganos terminales puede finalmente ser superado por la sobreproducción de testosterona (Neumann, 1971). Sin embargo, el acetato de ciproterona, con su marcado efecto progestacional, inhibe la liberación de LH y FSH al mismo tiempo y, por lo tanto, tiene un efecto antiandrogénico duradero (Neumann, 1970). Así, la ciproterona conduce a un aumento de LH, mientras que el acetato de ciproterona inhibe tanto la LH como la FSH.
La ciproterona (6-cloro-17a-hidroxi-1a,2a-metilen-pregna-4,6-dieno-3,20-diona) y el acetato de ciproterona han recibido considerable atención como sustancias antiespermatogénicas. Se descubrió que la ciproterona, que solo tiene propiedades antigonadotrópicas débiles, es un agente antiespermatogénico deficiente (42). Por el contrario, se descubrió que el acetato de ciproterona, que inhibe la secreción de gonadotropina, es un agente antiespermatogénico (142).
Si bien el CPA por sí solo probablemente suprime la ovulación, la ciproterona, que no posee actividad progestacional, no lo hace.8,72
La ciproterona libre fue probada por primera vez como terapia para la pubertad precoz por Bierich (1970, 1971). Sin embargo, los resultados no mostraron ninguna mejora significativa.
[...] En esta investigación, se trató a un grupo de voluntarios varones normales durante tres semanas con 100 mg de ciproterona libre al día. Se midió la producción de sebo mediante el método de Straufi-Pochi antes del tratamiento y los días 7, 10, 11, 15, 18, [...]
resultados prometedores en 93 mujeres androgenizadas, pero pronto se retiró de los ensayos clínicos, principalmente debido al desarrollo de ginecomastia en el varón. Como gran ventaja en comparación con el CPA, se encontró que era eficaz no sólo por vía oral sino también por vía tópica. La ciproterona libre, por otro lado, demostró no tener valor clínico por razones que no se pueden discutir aquí. Por lo tanto, nos quedamos con el CPA como el único antiandrógeno que ya está en el mercado en varios países.