Su primer destino eclesiástico fue la Catedral de Cuenca donde fue canónigo y arcediano.Invitó a Roma a Diego Saavedra Fajardo como su letrado de cámara, etapa en la que este destacado escritor se hizo experto en las artes diplomáticas, terreno en el que emergería como figura con extraordinario relieve.Escribe a su santidad Urbano VIII dando cuenta de que el cargo pasaba a ser ocupado por el cardenal Borja, decisión sobre la que llegó un despacho del Rey dando su aprobación.El cardenal Borja, ya como embajador extraordinario ante la Santa Sede, veía con preocupación las conquistas territoriales del rey de Suecia y el progreso del protestantismo en Europa.Informó seguidamente al cardenal Barberini, sobrino del Papa, sobre la encomienda que tenía de petición de “gracias” a Su Santidad y le pidió que sondeara con el Papa si procedía solicitar audiencia privada o bien podía hacerse acompañar de los cardenales españoles.Tras explicar todos los detalles de la situación, pasó a solicitar las “gracias” que el Rey le había detallado, petición que no fue bien acogida por el Pontífice quien rebatió radicalmente su posible concesión.Siendo denegada esta audiencia conjunta y fracasando todas las gestiones indirectas para que Su Santidad fuera más receptivo a las necesidades que planteaba el rey Felipe IV, el cardenal Borja consideró que no convenía demorar más la presentación de una protesta formal.Borja le replicó que, habiendo sido denegada la audiencia junto con otros cardenales, no había tenido más remedio que ejecutar en ese lugar las órdenes que el Rey le había dado, a lo que siguieron reproches del Papa acusando al Cardenal de estar siempre en su contra y de este haciendo referencia a problemas pasados.La situación se encendió todavía más cuando el Papa ordenó airadamente al Cardenal que se callara y este se levantó y le dio el texto escrito de la protesta que no había podido terminar de leer en voz alta.La elección de sitio tan controvertido para elevar la protesta, y la vehemencia del cardenal Borja por cumplir el mandato del Rey, se unían a la situación de enfrentamiento que tenía con Urbano VIII desde el principio de su pontificado por haberse opuesto a todas las acciones suyas que creía injustas.Se encontraron nuevamente el siguiente jueves en la congregación de Inquisición donde siguieron haciéndose reproches y tensando la situación.Pasados los meses, los embajadores extraordinarios estaban ya negociando su salida de Roma cuando se anuncia el nombramiento por Felipe IV del cardenal Borja como gobernador y capitán general del estado de Milán.El cardenal Borja había terminado su larga etapa italiana pero habría de continuar rindiendo importantes servicios a la Iglesia y al Estado.Dejó fundadas cuatro obras pías, en Roma, en Madrid, en Toledo y en Gandia.La Corte de Madrid necesitaba dinero para financiar la contienda y el Papa no contribuyó.
