Educado por los jesuitas en el Colegio Romano pasó a la universidad de Pisa donde, en 1589, se doctoró en leyes.

Los Estados Pontificios se vieron incrementados durante su mandato con la incorporación del condado de Urbino.

A su también sobrino Antonio Barberini lo hizo igualmente cardenal, nombrándolo camarlengo y comandante en jefe de las tropas pontificias.

El duque de Parma reaccionó formando una coalición contra el papa a la que se adhirieron Toscana, Módena y Venecia, logrando derrotar a las fuerzas pontificias y proponiendo negociaciones de paz que no fueron aceptadas por Urbano VIII.

Francia, la monarquía del cristianísimo Luis XIII, la nación regida por cardenales como Richelieu y Mazarino, el país cuya diplomacia estaba encomendada al fraile capuchino François Leclerc du Tremblay (el padre José, la «eminencia gris»), se alineó en la campaña con los protestantes alemanes y con los suecos de Gustavo II Adolfo contra los Habsburgo españoles y austriacos.

Felipe IV pidió al papa en reciprocidad con su incuestionada fidelidad la ayuda económica del Vaticano y la condena espiritual de la desleal política francesa.

Protestó enérgicamente por medio de sus cardenales ante el consistorio romano denunciando que el papa obrara en connivencia con Francia, cómplice, a su vez, de los protestantes cuando luchaban contra las monarquías verdaderamente católicas.

Quiso mantener una aparente neutralidad no comprendida por el bando católico y arriesgó que Roma se viera expuesta a la ofensiva de las tropas imperiales con la que amenazaba seriamente Albrecht von Wallenstein.

Las profecías de san Malaquías se refieren a este papa como Lilium et rosa (El lirio y la rosa), cita que al parecer hace referencia a su lugar de nacimiento, Florencia, cuyo símbolo es la flor de lis (lirio) y que comparte con Francia, país que durante su pontificado tuvo graves conflictos con Inglaterra, simbolizada por una rosa.