Las neurotoxinas son toxinas que destruyen el tejido nervioso (causando neurotoxicidad ). [3] Las neurotoxinas son una clase extensa de agresiones neurológicas químicas exógenas [4] que pueden afectar negativamente la función tanto en el tejido nervioso maduro como en desarrollo. [5] El término también se puede utilizar para clasificar compuestos endógenos que, cuando entran en contacto de forma anormal, pueden resultar neurológicamente tóxicos. [4] Aunque las neurotoxinas suelen ser neurológicamente destructivas, su capacidad para atacar específicamente los componentes neuronales es importante en el estudio de los sistemas nerviosos. [6] Los ejemplos comunes de neurotoxinas incluyen plomo , [7] etanol (beber alcohol), [8] glutamato , [9] óxido nítrico , [10] toxina botulínica (por ejemplo, Botox), [11] toxina tetánica , [12] y tetrodotoxina . [6] Algunas sustancias como el óxido nítrico y el glutamato son, de hecho, esenciales para el correcto funcionamiento del organismo y sólo ejercen efectos neurotóxicos en concentraciones excesivas.
Las neurotoxinas inhiben el control de las neuronas sobre las concentraciones de iones a través de la membrana celular , [6] o la comunicación entre neuronas a través de una sinapsis . [13] La patología local de la exposición a neurotoxinas a menudo incluye excitotoxicidad neuronal o apoptosis [14] pero también puede incluir daño a las células gliales . [15] Las manifestaciones macroscópicas de la exposición a neurotoxinas pueden incluir daños generalizados al sistema nervioso central , como discapacidad intelectual , [5] deterioro persistente de la memoria , [16] epilepsia y demencia . [17] Además, el daño al sistema nervioso periférico mediado por neurotoxinas, como la neuropatía o la miopatía , es común. Se ha demostrado apoyo para una serie de tratamientos destinados a atenuar las lesiones mediadas por neurotoxinas, como la administración de antioxidantes [8] y antitoxinas [18] .
La exposición a neurotoxinas en la sociedad no es nueva, [19] ya que las civilizaciones han estado expuestas a compuestos neurológicamente destructivos durante miles de años. Un ejemplo notable es la posible exposición significativa al plomo durante el Imperio Romano como resultado del desarrollo de extensas redes de plomería y el hábito de hervir vino con vinagre en cacerolas de plomo para endulzarlo, proceso que genera acetato de plomo, conocido como "azúcar de plomo". [20] En parte, las neurotoxinas han sido parte de la historia humana debido a la naturaleza frágil y susceptible del sistema nervioso, lo que lo hace altamente propenso a sufrir alteraciones.
El tejido nervioso que se encuentra en el cerebro , la médula espinal y la periferia comprende un sistema biológico extraordinariamente complejo que define en gran medida muchos de los rasgos únicos de los individuos. Sin embargo, como ocurre con cualquier sistema altamente complejo, incluso pequeñas perturbaciones en su entorno pueden provocar importantes alteraciones funcionales. Las propiedades que conducen a la susceptibilidad del tejido nervioso incluyen una gran superficie de neuronas, un alto contenido de lípidos que retiene toxinas lipófilas, un alto flujo sanguíneo al cerebro que induce una mayor exposición efectiva a las toxinas y la persistencia de las neuronas a lo largo de la vida de un individuo, lo que lleva a la combinación. de daños. [21] Como resultado, el sistema nervioso tiene una serie de mecanismos diseñados para protegerlo de agresiones internas y externas, incluida la barrera hematoencefálica.
La barrera hematoencefálica (BHE) es un ejemplo fundamental de protección que evita que las toxinas y otros compuestos adversos lleguen al cerebro. [22] Como el cerebro requiere la entrada de nutrientes y la eliminación de desechos, el flujo sanguíneo lo irriga. Sin embargo, la sangre puede transportar una serie de toxinas ingeridas, lo que provocaría una muerte neuronal significativa si llegaran al tejido nervioso. Así, unas células protectoras denominadas astrocitos rodean los capilares del cerebro y absorben nutrientes de la sangre y posteriormente los transportan a las neuronas, aislando eficazmente al cerebro de una serie de posibles agresiones químicas. [22]
Esta barrera crea una capa hidrofóbica densa alrededor de los capilares del cerebro, inhibiendo el transporte de compuestos grandes o hidrofílicos . Además de la BHE, el plexo coroideo proporciona una capa de protección contra la absorción de toxinas en el cerebro. Los plexos coroideos son capas vascularizadas de tejido que se encuentran en el tercer, cuarto y ventrículo lateral del cerebro , que a través de la función de sus células ependimarias , son responsables de la síntesis del líquido cefalorraquídeo (LCR). [23] Es importante destacar que, a través del paso selectivo de iones y nutrientes y la captura de metales pesados como el plomo, los plexos coroideos mantienen un ambiente estrictamente regulado que contiene el cerebro y la médula espinal. [22] [23]
Al ser hidrofóbicos y pequeños, o al inhibir la función de los astrocitos, algunos compuestos, incluidas ciertas neurotoxinas, pueden penetrar en el cerebro e inducir daños importantes. En los tiempos modernos, a los científicos y médicos se les ha presentado el desafío de identificar y tratar neurotoxinas, lo que ha resultado en un interés creciente tanto en la investigación de neurotoxicología como en los estudios clínicos. [24] Aunque la neurotoxicología clínica es en gran medida un campo floreciente, se han logrado grandes avances en la identificación de muchas neurotoxinas ambientales que han llevado a la clasificación de 750 a 1000 compuestos potencialmente neurotóxicos conocidos. [21] Debido a la importancia crítica de encontrar neurotoxinas en entornos comunes, la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) ha desarrollado protocolos específicos para probar y determinar los efectos neurotóxicos de los compuestos (USEPA 1998). Además, los sistemas in vitro han aumentado su uso ya que proporcionan mejoras significativas con respecto a los sistemas in vivo más comunes del pasado. Ejemplos de mejoras incluyen entornos manejables y uniformes y la eliminación de los efectos contaminantes del metabolismo sistémico. [24] Los sistemas in vitro, sin embargo, han presentado problemas ya que ha sido difícil replicar adecuadamente las complejidades del sistema nervioso, como las interacciones entre los astrocitos y las neuronas de apoyo en la creación de la BHE. [25] Para complicar aún más el proceso de determinación de neurotoxinas cuando se realizan pruebas in vitro, la neurotoxicidad y la citotoxicidad pueden ser difíciles de distinguir, ya que exponer las neuronas directamente a los compuestos puede no ser posible in vivo, como ocurre in vitro. Además, es posible que la respuesta de las células a las sustancias químicas no transmita con precisión una distinción entre neurotoxinas y citotoxinas, ya que en respuesta a cualquiera de ellas pueden aparecer síntomas como estrés oxidativo o modificaciones esqueléticas . [26]
En un esfuerzo por abordar esta complicación, recientemente se ha propuesto el crecimiento de neuritas (ya sea axonal o dendrítica) en respuesta a los compuestos aplicados como una distinción más precisa entre verdaderas neurotoxinas y citotoxinas en un entorno de pruebas in vitro. Sin embargo, debido a las importantes imprecisiones asociadas con este proceso, ha tardado en obtener un apoyo generalizado. [27] Además, los mecanismos bioquímicos se han utilizado más ampliamente en las pruebas de neurotoxinas, de modo que se pueden detectar compuestos para determinar si son suficientes para inducir interferencias en los mecanismos celulares, como la inhibición de la capacidad de acetilcolinesterasa de los organofosforados (incluye paratión y gas sarín ). [28] Aunque los métodos para determinar la neurotoxicidad aún requieren un desarrollo significativo, la identificación de compuestos nocivos y síntomas de exposición a toxinas ha experimentado una mejora significativa.
Aunque diversas en propiedades y funciones químicas, las neurotoxinas comparten la propiedad común de que actúan mediante algún mecanismo que conduce a la alteración o destrucción de componentes necesarios dentro del sistema nervioso . Las neurotoxinas, sin embargo, por su propio diseño pueden resultar muy útiles en el campo de la neurociencia . Como el sistema nervioso de la mayoría de los organismos es muy complejo y necesario para la supervivencia, naturalmente se ha convertido en un objetivo de ataque tanto de depredadores como de presas. Como los organismos venenosos a menudo usan sus neurotoxinas para someter a un depredador o presa muy rápidamente, las toxinas han evolucionado para volverse altamente específicas de sus canales objetivo, de modo que la toxina no se une fácilmente a otros objetivos [29] (consulte Toxinas de canales iónicos ). Como tales, las neurotoxinas proporcionan un medio eficaz mediante el cual se pueden atacar de manera precisa y eficiente ciertos elementos del sistema nervioso. Un ejemplo temprano de focalización basada en neurotoxinas utilizó tetrodotoxina radiomarcada para analizar los canales de sodio y obtener mediciones precisas sobre su concentración a lo largo de las membranas nerviosas . [29] Asimismo, a través del aislamiento de ciertas actividades de los canales, las neurotoxinas han brindado la capacidad de mejorar el modelo original de Hodgkin-Huxley de la neurona en el que se teorizó que los canales genéricos únicos de sodio y potasio podrían explicar la mayor parte de la función del tejido nervioso. [29] A partir de esta comprensión básica, el uso de compuestos comunes como la tetrodotoxina, el tetraetilamonio y las bungarotoxinas ha llevado a una comprensión mucho más profunda de las distintas formas en que las neuronas individuales pueden comportarse.
Como las neurotoxinas son compuestos que afectan negativamente al sistema nervioso, varios mecanismos a través de los cuales funcionan son mediante la inhibición de los procesos celulares neuronales. Estos procesos inhibidos pueden variar desde mecanismos de despolarización de membrana hasta comunicación entre neuronas . Al inhibir la capacidad de las neuronas para realizar sus funciones intracelulares esperadas o transmitir una señal a una célula vecina, las neurotoxinas pueden inducir la parada del sistema nervioso sistémico, como en el caso de la toxina botulínica , [13] o incluso la muerte del tejido nervioso. [30] El tiempo necesario para la aparición de los síntomas tras la exposición a neurotoxinas puede variar entre diferentes toxinas, siendo del orden de horas para la toxina botulínica [18] y años para el plomo. [31]
La tetrodotoxina (TTX) es un veneno producido por organismos pertenecientes al orden Tetraodontiformes , que incluye al pez globo , al pez luna y al pez puercoespín . [55] Dentro del pez globo, la TTX se encuentra en el hígado , las gónadas , los intestinos y la piel . [6] [56] El TTX puede ser mortal si se consume y se ha convertido en una forma común de intoxicación en muchos países. Los síntomas comunes del consumo de TTX incluyen parestesia (a menudo restringida a la boca y las extremidades ), debilidad muscular, náuseas y vómitos [55] y a menudo se manifiestan dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión . [57] El mecanismo principal por el cual TTX es tóxico es a través de la inhibición de la función del canal de sodio, lo que reduce la capacidad funcional de comunicación neuronal. Esta inhibición afecta en gran medida a un subconjunto susceptible de canales de sodio conocidos como sensibles a TTX (TTX-s), que también es en gran medida responsable de la corriente de sodio que impulsa la fase de despolarización de los potenciales de acción de las neuronas . [6]
El resistente a TTX (TTX-r) es otra forma de canal de sodio que tiene una sensibilidad limitada a TTX y se encuentra principalmente en axones de diámetro pequeño , como los que se encuentran en las neuronas de nocicepción . [6] Cuando se ingiere un nivel significativo de TTX, se unirá a los canales de sodio en las neuronas y reducirá la permeabilidad de su membrana al sodio. Esto da como resultado un umbral efectivo aumentado de señales excitadoras requeridas para inducir un potencial de acción en una neurona postsináptica. [6] El efecto de este umbral de señalización aumentado es una excitabilidad reducida de las neuronas postsinápticas y la posterior pérdida de la función motora y sensorial que puede provocar parálisis y muerte. Aunque la ventilación asistida puede aumentar las posibilidades de supervivencia después de la exposición a TTX, actualmente no existe ninguna antitoxina. Sin embargo , el uso del inhibidor de la acetilcolinesterasa neostigmina o del antagonista muscarínico de la acetilcolina atropina (que inhibirá la actividad parasimpática) puede aumentar la actividad del nervio simpático lo suficiente como para mejorar las posibilidades de supervivencia después de la exposición a TTX. [55]
El tetraetilamonio (TEA) es un compuesto que, al igual que varias neurotoxinas, se identificó por primera vez por sus efectos dañinos para el sistema nervioso y se demostró que tiene la capacidad de inhibir la función de los nervios motores y, por tanto, la contracción de la musculatura de una manera similar. al de curare. [58] Además, mediante la administración crónica de TEA, se induciría atrofia muscular. [58] Más tarde se determinó que el TEA funciona in vivo principalmente a través de su capacidad para inhibir tanto los canales de potasio responsables del rectificador retardado observado en un potencial de acción como alguna población de canales de potasio dependientes de calcio. [32] Es esta capacidad de inhibir el flujo de potasio en las neuronas lo que ha convertido al TEA en una de las herramientas más importantes de la neurociencia. Se ha planteado la hipótesis de que la capacidad del TEA para inhibir los canales de potasio se deriva de su estructura de relleno de espacio similar a la de los iones de potasio. [58] Lo que hace que el TEA sea muy útil para los neurocientíficos es su capacidad específica para eliminar la actividad del canal de potasio, permitiendo así el estudio de las contribuciones a la respuesta neuronal de otros canales iónicos, como los canales de sodio dependientes de voltaje. [59] Además de sus numerosos usos en la investigación de neurociencia, se ha demostrado que el TEA funciona como un tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson gracias a su capacidad para limitar la progresión de la enfermedad. [60]
La clorotoxina (Cltx) es el compuesto activo que se encuentra en el veneno de escorpión y es principalmente tóxica debido a su capacidad para inhibir la conductancia de los canales de cloruro . [33] La ingestión de volúmenes letales de Cltx produce parálisis debido a la interrupción de este canal iónico. Al igual que la toxina botulínica, se ha demostrado que Cltx posee un valor terapéutico significativo. La evidencia ha demostrado que Cltx puede inhibir la capacidad de los gliomas de infiltrarse en el tejido nervioso sano del cerebro, reduciendo significativamente el posible daño invasivo causado por los tumores. [61] [62]
Las conotoxinas representan una categoría de venenos producidos por el caracol cono marino y son capaces de inhibir la actividad de varios canales iónicos, como los canales de calcio, sodio o potasio. [63] [64] En muchos casos, las toxinas liberadas por los diferentes tipos de caracoles cono incluyen una variedad de diferentes tipos de conotoxinas, que pueden ser específicas para diferentes canales iónicos, creando así un veneno capaz de interrumpir ampliamente la función nerviosa. [63] Una de las formas únicas de conotoxinas, la ω-conotoxina ( ω-CgTx ), es altamente específica para los canales de Ca y ha demostrado utilidad para aislarlos de un sistema. [65] Como el flujo de calcio es necesario para la excitabilidad adecuada de una célula, cualquier inhibición significativa podría impedir una gran cantidad de funcionalidad. Significativamente, ω-CgTx es capaz de unirse a largo plazo e inhibir los canales de calcio dependientes de voltaje ubicados en las membranas de las neuronas, pero no en las de las células musculares. [66]
La toxina botulínica (BTX) es un grupo de neurotoxinas que consta de ocho compuestos distintos, denominados BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, que son producidos por la bacteria Clostridium botulinum y provocan parálisis muscular. . [67] Una característica notablemente única de la BTX es su uso terapéutico relativamente común en el tratamiento de la distonía y los trastornos de espasticidad , [67] así como para inducir atrofia muscular [11] a pesar de ser la sustancia más venenosa conocida. [18] BTX funciona periféricamente para inhibir la liberación de acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular a través de la degradación de las proteínas SNARE necesarias para la fusión vesícula-membrana de ACh . [35] Como la toxina es altamente biológicamente activa, una dosis estimada de 1 μg/kg de peso corporal es suficiente para inducir un volumen corriente insuficiente y la consiguiente muerte por asfixia . [13] Debido a su alta toxicidad, las antitoxinas BTX han sido un área activa de investigación. Se ha demostrado que la capsaicina (compuesto activo responsable del picante de los chiles ) puede unirse al receptor TRPV1 expresado en las neuronas colinérgicas e inhibir los efectos tóxicos de la BTX. [18]
La neurotoxina tetánica (TeNT) es un compuesto que reduce funcionalmente las transmisiones inhibidoras en el sistema nervioso, lo que provoca tetania muscular. TeNT es similar a BTX y, de hecho, es muy similar en estructura y origen; ambos pertenecen a la misma categoría de neurotoxinas clostridiales . [12] Al igual que BTX, TeNT inhibe la comunicación entre neuronas mediante la liberación de neurotransmisores vesiculares (NT). [36] Una diferencia notable entre los dos compuestos es que mientras BTX inhibe las contracciones musculares , TeNT las induce. Aunque ambas toxinas inhiben la liberación de vesículas en las sinapsis neuronales, la razón de esta manifestación diferente es que la BTX funciona principalmente en el sistema nervioso periférico (SNP), mientras que la TeNT está en gran medida activa en el sistema nervioso central (SNC). [68] Esto es el resultado de la migración de TeNT a través de las neuronas motoras hasta las neuronas inhibidoras de la médula espinal después de ingresar a través de la endocitosis . [69] Esto da como resultado una pérdida de función en las neuronas inhibidoras dentro del SNC, lo que resulta en contracciones musculares sistémicas . De manera similar al pronóstico de una dosis letal de BTX, la TeNT provoca parálisis y posterior asfixia . [69]
Se sabe que el comportamiento neurotóxico del aluminio ocurre al ingresar al sistema circulatorio , donde puede migrar al cerebro e inhibir algunas de las funciones cruciales de la barrera hematoencefálica (BBB). [37] Una pérdida de función en la BHE puede producir un daño significativo a las neuronas del SNC, ya que la barrera que protege el cerebro de otras toxinas que se encuentran en la sangre ya no será capaz de tal acción. Aunque se sabe que el metal es neurotóxico, los efectos generalmente se limitan a pacientes incapaces de eliminar el exceso de iones de la sangre, como aquellos que padecen insuficiencia renal . [70] Los pacientes que experimentan toxicidad por aluminio pueden presentar síntomas como problemas de aprendizaje y coordinación motora reducida . [71] Además, se sabe que los niveles sistémicos de aluminio aumentan con la edad y se ha demostrado que se correlacionan con la enfermedad de Alzheimer , lo que lo implica como un compuesto causante neurotóxico de la enfermedad. [72] A pesar de su conocida toxicidad en su forma iónica, los estudios están divididos sobre la toxicidad potencial del uso de aluminio en envases y aparatos de cocina.
El mercurio es capaz de inducir daño al SNC al migrar al cerebro al cruzar la BHE. [38] El mercurio existe en varios compuestos diferentes, aunque el metilmercurio (MeHg + ), el dimetilmercurio y el dietilmercurio son las únicas formas significativamente neurotóxicas. El dietilmercurio y el dimetilmercurio se consideran algunas de las neurotoxinas más potentes jamás descubiertas. [38] El MeHg + generalmente se adquiere a través del consumo de mariscos , ya que tiende a concentrarse en organismos situados en lo alto de la cadena alimentaria. [73] Se sabe que el ion mercúrico inhibe el transporte de aminoácidos (AA) y glutamato (Glu), lo que puede provocar efectos excitotóxicos. [74]
Las investigaciones sobre la anatoxina , también conocida como "factor de muerte muy rápida", comenzaron en 1961 tras la muerte de vacas que bebían de un lago que contenía una proliferación de algas en Saskatchewan, Canadá. [41] [42] Es una cianotoxina producida por al menos cuatro géneros diferentes de cianobacterias y se ha informado en América del Norte, Europa, África, Asia y Nueva Zelanda. [75]
Los efectos tóxicos de la anatoxina progresan muy rápidamente porque actúa directamente sobre las células nerviosas ( neuronas ). Los síntomas progresivos de la exposición a anatoxina a son pérdida de coordinación, espasmos , convulsiones y muerte rápida por parálisis respiratoria . Los tejidos nerviosos que se comunican con los músculos contienen un receptor llamado receptor nicotínico de acetilcolina . La estimulación de estos receptores provoca una contracción muscular . La anatoxina, una molécula, tiene una forma que se adapta a este receptor y de esta manera imita el neurotransmisor natural que normalmente utiliza el receptor, la acetilcolina . Una vez que ha desencadenado una contracción, la anatoxina no permite que las neuronas vuelvan a su estado de reposo, porque no es degradada por la colinesterasa que normalmente realiza esta función. Como resultado, las células musculares se contraen permanentemente, se interrumpe la comunicación entre el cerebro y los músculos y se detiene la respiración. [76] [77]
Cuando se descubrió por primera vez, la toxina se llamó factor de muerte muy rápida (VFDF) porque cuando se inyectaba en la cavidad corporal de ratones inducía temblores, parálisis y muerte en unos pocos minutos. En 1977, se determinó la estructura del VFDF como un alcaloide de amina bicíclica secundaria y pasó a llamarse anatoxina- a . [78] [79] Estructuralmente, es similar a la cocaína. [80] Existe un interés continuo en la anatoxina- a debido a los peligros que presenta para las aguas recreativas y potables, y porque es una molécula particularmente útil para investigar los receptores de acetilcolina en el sistema nervioso. [81] La letalidad de la toxina significa que tiene un alto potencial militar como arma tóxica. [82]
La bungarotoxina es un compuesto con interacción conocida con los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), que constituyen una familia de canales iónicos cuya actividad se desencadena mediante la unión de neurotransmisores. [83] La bungarotoxina se produce en varias formas diferentes, aunque una de las formas comúnmente utilizadas es la forma alfa de cadena larga, α-bungarotoxina , que se aísla de la serpiente krait bandeada . [39] Aunque es extremadamente tóxica si se ingiere, la α-bungarotoxina ha demostrado una gran utilidad en neurociencia, ya que es particularmente hábil para aislar nAChR debido a su alta afinidad por los receptores. [39] Como existen múltiples formas de bungarotoxina, existen diferentes formas de nAChR a los que se unirán, y la α-bungarotoxina es particularmente específica para α7-nAChR . [84] Este α7-nAChR funciona para permitir la entrada de iones de calcio en las células y, por lo tanto, cuando se bloquea por la bungarotoxina ingerida, producirá efectos dañinos, ya que se inhibirá la señalización de ACh. [84] Asimismo, el uso de α-bungarotoxina puede ser muy útil en neurociencia si se desea bloquear el flujo de calcio para aislar los efectos de otros canales. Además, diferentes formas de bungarotoxina pueden ser útiles para estudiar los nAChR inhibidos y el flujo de iones de calcio resultante en diferentes sistemas del cuerpo. Por ejemplo, la α-bungarotoxina es específica de los nAChR que se encuentran en la musculatura y la κ-bungarotoxina es específica de los nAChR que se encuentran en las neuronas. [85]
La caramboxina (CBX) es una toxina que se encuentra en la carambola ( Averrhoa carambola) . Las personas con algunos tipos de enfermedad renal son susceptibles a efectos neurológicos adversos que incluyen intoxicación, convulsiones e incluso la muerte después de comer carambola o beber jugo elaborado con esta fruta. La caramtoxina es una nueva toxina de aminoácido no peptídico que estimula los receptores de glutamato en las neuronas. La caramboxina es un agonista de los receptores ionotrópicos glutamatérgicos NMDA y AMPA con potentes propiedades excitadoras, convulsivas y neurodegenerativas. [43]
El término " curare " es ambiguo porque se ha utilizado para describir una serie de venenos que en el momento de nombrarlos se entendían de manera diferente a como se entiende hoy en día. En el pasado, la caracterización se refería a venenos utilizados por las tribus sudamericanas en flechas o dardos , aunque ha madurado para especificar una categorización específica de venenos que actúan sobre la unión neuromuscular para inhibir la señalización y así inducir la relajación muscular. [86] La categoría de neurotoxina contiene varios venenos distintos, aunque todos fueron originalmente purificados a partir de plantas originarias de América del Sur. [86] El efecto con el que generalmente se asocia el veneno de curare inyectado es la parálisis muscular y la muerte resultante. [87] Curare funciona notablemente para inhibir los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular . Normalmente, estos canales receptores permiten que los iones de sodio entren en las células musculares para iniciar un potencial de acción que conduce a la contracción muscular. Al bloquear los receptores, la neurotoxina es capaz de reducir significativamente la señalización de la unión neuromuscular, efecto que ha llevado a que los anestesiólogos la utilicen para producir relajación muscular. [88]
La toxicidad del amoníaco suele observarse a través de dos vías de administración, ya sea por consumo o por dolencias endógenas como la insuficiencia hepática . [89] [90] Un caso notable en el que la toxicidad por amoníaco es común es en respuesta a la cirrosis hepática que produce encefalopatía hepática y puede provocar edema cerebral (Haussinger 2006). Este edema cerebral puede ser el resultado de la remodelación de las células nerviosas. Como consecuencia del aumento de las concentraciones, se ha demostrado que la actividad del amoníaco in vivo induce la inflamación de los astrocitos en el cerebro a través de una mayor producción de cGMP (monofosfato de guanosina cíclico) dentro de las células, lo que conduce a modificaciones citoesqueléticas mediadas por la proteína quinasa G (PKG). [46] El efecto resultante de esta toxicidad puede ser la reducción del metabolismo energético y la función del cerebro. Es importante destacar que los efectos tóxicos del amoníaco sobre la remodelación de los astrocitos se pueden reducir mediante la administración de L-carnitina . [89] Esta remodelación de los astrocitos parece estar mediada por la transición de la permeabilidad mitocondrial inducida por el amoníaco . Esta transición mitocondrial es un resultado directo de la actividad de la glutamina , un compuesto que se forma a partir del amoníaco in vivo. [91] La administración de antioxidantes o inhibidores de la glutaminasa puede reducir esta transición mitocondrial y potencialmente también la remodelación de los astrocitos. [91]
El arsénico es una neurotoxina que se encuentra comúnmente concentrada en áreas expuestas a escorrentías agrícolas , minas y sitios de fundición (Martinez-Finley 2011). Uno de los efectos de la ingestión de arsénico durante el desarrollo del sistema nervioso es la inhibición del crecimiento de neuritas [92] que puede ocurrir tanto en el SNP como en el SNC. [93] Esta inhibición del crecimiento de las neuritas a menudo puede provocar defectos en la migración neuronal y cambios morfológicos significativos de las neuronas durante el desarrollo , [94] que a menudo conducen a defectos del tubo neural en los recién nacidos . [95] Como metabolito del arsénico, el arsenito se forma después de la ingestión de arsénico y ha mostrado una toxicidad significativa para las neuronas dentro de aproximadamente 24 horas de exposición. El mecanismo de esta citotoxicidad funciona a través de aumentos inducidos por arsenito en los niveles de iones de calcio intracelulares dentro de las neuronas, lo que posteriormente puede reducir el potencial transmembrana mitocondrial que activa las caspasas y desencadena la muerte celular. [94] Otra función conocida del arsenito es su naturaleza destructiva hacia el citoesqueleto a través de la inhibición del transporte de neurofilamentos . [47] Esto es particularmente destructivo ya que los neurofilamentos se utilizan en la estructura y soporte celular básico. Sin embargo, la administración de litio se ha mostrado prometedora para restaurar parte de la motilidad de los neurofilamentos perdida. [96] Además, al igual que otros tratamientos con neurotoxinas, la administración de ciertos antioxidantes se ha mostrado prometedora para reducir la neurotoxicidad del arsénico ingerido. [94]
El plomo es una potente neurotoxina cuya toxicidad se ha reconocido desde hace al menos miles de años. [97] Aunque los efectos neurotóxicos del plomo se encuentran tanto en adultos como en niños pequeños , el cerebro en desarrollo es particularmente susceptible al daño inducido por el plomo, efectos que pueden incluir apoptosis y excitotoxicidad. [97] Un mecanismo subyacente por el cual el plomo puede causar daño es su capacidad de ser transportado por bombas de calcio ATPasa a través de la BHE, lo que permite el contacto directo con las células frágiles dentro del sistema nervioso central. [98] La neurotoxicidad resulta de la capacidad del plomo para actuar de manera similar a los iones de calcio, ya que el plomo concentrado conducirá a la absorción celular de calcio, lo que altera la homeostasis celular e induce la apoptosis. [48] Es este aumento de calcio intracelular el que activa la proteína quinasa C (PKC), que se manifiesta como déficits de aprendizaje en los niños como resultado de la exposición temprana al plomo. [48] Además de inducir la apoptosis, el plomo inhibe la señalización interneuronal mediante la interrupción de la liberación de neurotransmisores mediada por calcio. [99]
Como neurotoxina, se ha demostrado que el etanol induce daño al sistema nervioso y afecta al cuerpo de diversas maneras. Entre los efectos conocidos de la exposición al etanol se encuentran consecuencias tanto transitorias como duraderas. Algunos de los efectos duraderos incluyen una neurogénesis reducida a largo plazo en el hipocampo , [100] [101] atrofia cerebral generalizada, [102] e inflamación inducida en el cerebro. [103] Es de destacar que, además, se ha demostrado que la ingestión crónica de etanol induce la reorganización de los componentes de la membrana celular, lo que lleva a una bicapa lipídica marcada por un aumento de las concentraciones de colesterol y grasas saturadas en la membrana . [50] Esto es importante ya que el transporte de neurotransmisores puede verse afectado por la inhibición del transporte vesicular, lo que resulta en una disminución de la función de la red neuronal. Un ejemplo significativo de comunicación reducida entre neuronas es la capacidad del etanol para inhibir los receptores NMDA en el hipocampo, lo que resulta en una reducción de la potenciación a largo plazo (LTP) y la adquisición de memoria. [49] Se ha demostrado que NMDA desempeña un papel importante en la LTP y, en consecuencia, en la formación de la memoria. [104] Sin embargo, con la ingesta crónica de etanol, la susceptibilidad de estos receptores NMDA para inducir LTP aumenta en las neuronas de dopamina mesolímbicas de una manera dependiente del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). [105] Esta reorganización puede conducir a citotoxicidad neuronal tanto a través de la hiperactivación de las neuronas postsinápticas como a través de la adicción inducida al consumo continuo de etanol. Además, se ha demostrado que el etanol reduce directamente la acumulación de iones de calcio intracelular mediante la inhibición de la actividad del receptor NMDA y, por tanto, reduce la capacidad de aparición de LTP. [106]
Además de los efectos neurotóxicos del etanol en organismos maduros, la ingestión crónica es capaz de inducir graves defectos de desarrollo. En 1973 se demostraron por primera vez pruebas de una conexión entre la ingesta crónica de etanol por parte de las madres y los defectos en sus hijos. [107] Este trabajo fue responsable de crear la clasificación del síndrome de alcoholismo fetal , una enfermedad caracterizada por aberraciones morfogénicas comunes, como defectos en la formación craneofacial , el desarrollo de las extremidades y la formación cardiovascular . Se ha demostrado que la magnitud de la neurotoxicidad del etanol en fetos que conduce al síndrome de alcoholismo fetal depende de los niveles de antioxidantes en el cerebro, como la vitamina E. [108] Como el cerebro fetal es relativamente frágil y susceptible al estrés inducido, se pueden observar efectos nocivos graves de la exposición al alcohol en áreas importantes como el hipocampo y el cerebelo . La gravedad de estos efectos depende directamente de la cantidad y frecuencia del consumo de etanol por parte de la madre y de la etapa de desarrollo del feto. [109] Se sabe que la exposición al etanol produce niveles reducidos de antioxidantes, disfunción mitocondrial (Chu 2007) y muerte neuronal posterior, aparentemente como resultado de una mayor generación de especies oxidativas reactivas (ROS). [30] Este es un mecanismo plausible, ya que hay una presencia reducida en el cerebro fetal de enzimas antioxidantes como la catalasa y la peroxidasa . [110] En apoyo de este mecanismo, la administración de altos niveles de vitamina E en la dieta da como resultado una reducción o eliminación de los efectos neurotóxicos inducidos por el etanol en los fetos. [8]
El n- hexano es una neurotoxina que ha sido responsable del envenenamiento de varios trabajadores de fábricas de electrónica chinas en los últimos años. [111] [112] [113] [51]
MPP + , el metabolito tóxico de MPTP , es una neurotoxina selectiva que interfiere con la fosforilación oxidativa en las mitocondrias al inhibir el complejo I , lo que provoca el agotamiento del ATP y la posterior muerte celular. Esto ocurre casi exclusivamente en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra , lo que resulta en la presentación de parkinsonismo permanente en sujetos expuestos 2 a 3 días después de la administración.
A diferencia de las fuentes más comunes de neurotoxinas que el cuerpo adquiere a través de la ingestión, las neurotoxinas endógenas se originan y ejercen sus efectos in vivo . Además, aunque la mayoría de los venenos y neurotoxinas exógenas rara vez poseen capacidades útiles in vivo, el cuerpo suele utilizar las neurotoxinas endógenas de forma útil y saludable, como el óxido nítrico, que se utiliza en la comunicación celular. [114] A menudo, sólo cuando estos compuestos endógenos se vuelven altamente concentrados provocan efectos peligrosos. [9]
Aunque el sistema nervioso utiliza comúnmente el óxido nítrico (NO) en la comunicación y señalización entre neuronas, puede estar activo en mecanismos que conducen a la isquemia en el cerebro (Iadecola 1998). La neurotoxicidad del NO se basa en su importancia en la excitotoxicidad del glutamato, ya que el NO se genera de manera dependiente del calcio en respuesta a la activación de NMDA mediada por el glutamato, que ocurre a un ritmo elevado en la excitotoxicidad del glutamato. [52] Aunque el NO facilita un aumento del flujo sanguíneo a regiones potencialmente isquémicas del cerebro, también es capaz de aumentar el estrés oxidativo , [115] induciendo daño al ADN y apoptosis. [116] Por lo tanto, una mayor presencia de NO en un área isquémica del SNC puede producir efectos tóxicos significativos.
El glutamato , al igual que el óxido nítrico, es un compuesto producido de forma endógena y utilizado por las neuronas para funcionar con normalidad, estando presente en pequeñas concentraciones en toda la materia gris del SNC. [9] Uno de los usos más notables del glutamato endógeno es su funcionalidad como neurotransmisor excitador. [53] Sin embargo, cuando se concentra, el glutamato se vuelve tóxico para las neuronas circundantes. Esta toxicidad puede ser tanto el resultado de la letalidad directa del glutamato en las neuronas como el resultado del flujo de calcio inducido hacia las neuronas que provoca inflamación y necrosis. [53] Se ha demostrado que estos mecanismos desempeñan un papel importante en enfermedades y complicaciones como la enfermedad de Huntington , la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares . [9]
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