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Ritmo circadiano

Un ritmo circadiano ( / s ər ˈ k eɪ d i ə n / ), o ciclo circadiano , es una oscilación natural que se repite aproximadamente cada 24 horas. Los ritmos circadianos pueden referirse a cualquier proceso que se origina dentro de un organismo (es decir, endógeno ) y responde al medio ambiente (es arrastrado por el medio ambiente). Los ritmos circadianos están regulados por un reloj circadiano cuya función principal es coordinar rítmicamente los procesos biológicos para que ocurran en el momento correcto para maximizar la aptitud de un individuo. Los ritmos circadianos se han observado ampliamente en animales , plantas , hongos y cianobacterias y existe evidencia de que evolucionaron independientemente en cada uno de estos reinos de la vida. [1] [2]

El término circadiano proviene del latín circa , que significa "alrededor", y dies , que significa "día". Los procesos con ciclos de 24 horas se denominan más generalmente ritmos diurnos ; los ritmos diurnos no deberían llamarse ritmos circadianos a menos que se pueda confirmar que son endógenos y no ambientales. [3]

Aunque los ritmos circadianos son endógenos, se ajustan al entorno local mediante señales externas llamadas zeitgebers (del alemán Zeitgeber ( en alemán: [ˈtsaɪtˌɡeːbɐ] ; lit. ' dador de tiempo ' )), que incluyen luz, temperatura y ciclos redox . En entornos clínicos, un ritmo circadiano anormal en humanos se conoce como trastorno del sueño del ritmo circadiano . [4] 

Historia

El relato más antiguo registrado de un proceso circadiano se atribuye a Teofrasto , que data del siglo IV a. C., probablemente proporcionado a él por el informe de Andróstenes , un capitán de barco que sirvió bajo el mando de Alejandro Magno . En su libro, 'Περὶ φυτῶν ἱστορία', o 'Investigación sobre las plantas', Teofrasto describe un "árbol con muchas hojas como la rosa , y que este se cierra por la noche, pero se abre al amanecer, y al mediodía está completamente desplegado; y por la tarde de nuevo se cierra gradualmente y permanece cerrado por la noche, y los nativos dicen que se va a dormir". [5] El árbol mencionado por él fue identificado mucho más tarde como el árbol de tamarindo por el botánico, H Bretzl, en su libro sobre los hallazgos botánicos de las campañas de Alejandría. [6]

La observación de un proceso circadiano o diurno en humanos se menciona en textos médicos chinos que datan de alrededor del siglo XIII, incluido el Manual del mediodía y la medianoche y la Rima mnemotécnica para ayudar en la selección de puntos de acupuntura según el ciclo diurno, el día del mes y la estación del año . [7]

En 1729, el científico francés Jean-Jacques d'Ortous de Mairan realizó el primer experimento diseñado para distinguir un reloj endógeno de las respuestas a estímulos diarios. Observó que los patrones de 24 horas en el movimiento de las hojas de la planta Mimosa pudica persistían, incluso cuando las plantas se mantenían en oscuridad constante. [8] [9]

En 1896, Patrick y Gilbert observaron que durante un período prolongado de privación del sueño , la somnolencia aumenta y disminuye con un período de aproximadamente 24 horas. [10] En 1918, JS Szymanski demostró que los animales son capaces de mantener patrones de actividad de 24 horas en ausencia de señales externas como la luz y los cambios de temperatura. [11]

A principios del siglo XX, se observaron ritmos circadianos en los tiempos de alimentación rítmicos de las abejas. Auguste Forel , Ingeborg Beling y Oskar Wahl llevaron a cabo numerosos experimentos para determinar si este ritmo era atribuible a un reloj endógeno. [12] La existencia del ritmo circadiano fue descubierta de forma independiente en las moscas de la fruta en 1935 por dos zoólogos alemanes, Hans Kalmus y Erwin Bünning . [13] [14]

En 1954, un importante experimento realizado por Colin Pittendrigh demostró que la eclosión (el proceso por el cual la pupa se transforma en adulta) en Drosophila pseudoobscura era un comportamiento circadiano. Demostró que, si bien la temperatura desempeñaba un papel vital en el ritmo de la eclosión, el período de eclosión se retrasaba, pero no se detenía, cuando la temperatura disminuía. [15] [14]

El término circadiano fue acuñado por Franz Halberg en 1959. [16] Según la definición original de Halberg:

El término "circadiano" deriva de circa (aproximadamente) y dies (día); puede servir para dar a entender que ciertos períodos fisiológicos son cercanos a las 24 horas, si no exactamente de esa duración. En este sentido, "circadiano" podría aplicarse a todos los ritmos de "24 horas", independientemente de que sus períodos, individualmente o en promedio, sean diferentes de las 24 horas, más largos o más cortos, en unos pocos minutos u horas. [17] [18]

En 1977, el Comité Internacional de Nomenclatura de la Sociedad Internacional de Cronobiología adoptó formalmente la definición:

Circadiano: relacionado con variaciones biológicas o ritmos con una frecuencia de 1 ciclo en 24 ± 4 h; circa (aproximadamente) y dies (día o 24 h). Nota: el término describe ritmos con una duración de ciclo de aproximadamente 24 h, ya sea que estén sincronizados en frecuencia (aceptable) o estén desincronizados o funcionando libremente con respecto a la escala de tiempo ambiental local, con períodos ligeramente diferentes, pero consistentemente diferentes, de 24 h. [19]

Ron Konopka y Seymour Benzer identificaron la primera mutación del reloj en Drosophila en 1971, nombrando al gen " período " ( per ), el primer determinante genético descubierto de la ritmicidad conductual. [20] El gen per fue aislado en 1984 por dos equipos de investigadores. Konopka, Jeffrey Hall, Michael Roshbash y su equipo demostraron que el locus per es el centro del ritmo circadiano, y que la pérdida de per detiene la actividad circadiana. [21] [22] Al mismo tiempo, el equipo de Michael W. Young informó efectos similares de per , y que el gen cubre un intervalo de 7,1 kilobases (kb) en el cromosoma X y codifica un ARN poli(A)+ de 4,5 kb. [23] [24] Continuaron descubriendo los genes y neuronas clave en el sistema circadiano de Drosophila , por lo que Hall, Rosbash y Young recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 . [25]

Joseph Takahashi descubrió la primera mutación del reloj circadiano de mamíferos ( clockΔ19 ) utilizando ratones en 1994. [26] [27] Sin embargo, estudios recientes muestran que la eliminación del reloj no conduce a un fenotipo conductual (los animales todavía tienen ritmos circadianos normales), lo que cuestiona su importancia en la generación del ritmo. [28] [29]

La primera mutación del reloj humano fue identificada en una extensa familia de Utah por Chris Jones, y caracterizada genéticamente por Ying-Hui Fu y Louis Ptacek. Los individuos afectados son " alondras matutinas " extremas con un sueño adelantado de 4 horas y otros ritmos. Esta forma de síndrome de fase de sueño adelantada familiar es causada por un cambio de un solo aminoácido , S662➔G, en la proteína PER2 humana. [30] [31]

Criterios

Para ser llamado circadiano, un ritmo biológico debe cumplir estos tres criterios generales: [32]

  1. El ritmo tiene un período endógeno de funcionamiento libre que dura aproximadamente 24 horas. El ritmo persiste en condiciones constantes, es decir, oscuridad constante, con un período de aproximadamente 24 horas. El período del ritmo en condiciones constantes se llama período de funcionamiento libre y se denota por la letra griega τ (tau). La razón de este criterio es distinguir los ritmos circadianos de las simples respuestas a señales externas diarias. No se puede decir que un ritmo sea endógeno a menos que haya sido probado y persista en condiciones sin entrada periódica externa. En animales diurnos (activos durante las horas del día), en general τ es ligeramente mayor que 24 horas, mientras que, en animales nocturnos (activos por la noche), en general τ es menor que 24 horas.
  2. Los ritmos se pueden sincronizar. El ritmo se puede restablecer mediante la exposición a estímulos externos (como la luz y el calor), un proceso llamado sincronización . El estímulo externo utilizado para sincronizar un ritmo se llama zeitgeber o "dador de tiempo". Los viajes a través de zonas horarias ilustran la capacidad del reloj biológico humano para ajustarse a la hora local; una persona generalmente experimentará jet lag antes de que la sincronización de su reloj circadiano lo sincronice con la hora local.
  3. Los ritmos presentan una compensación de temperatura. En otras palabras, mantienen una periodicidad circadiana en un rango de temperaturas fisiológicas. Muchos organismos viven en un amplio rango de temperaturas y las diferencias en la energía térmica afectarán la cinética de todos los procesos moleculares en sus células. Para poder seguir el ritmo del tiempo, el reloj circadiano del organismo debe mantener una periodicidad de aproximadamente 24 horas a pesar de la cinética cambiante, una propiedad conocida como compensación de temperatura. El coeficiente de temperatura Q 10 es una medida de este efecto compensador. Si el coeficiente Q 10 permanece aproximadamente en 1 a medida que aumenta la temperatura, se considera que el ritmo está compensado por la temperatura.

Origen

Los ritmos circadianos permiten a los organismos anticipar y prepararse para cambios ambientales precisos y regulares. Por lo tanto, permiten a los organismos hacer un mejor uso de los recursos ambientales (por ejemplo, luz y alimento) en comparación con aquellos que no pueden predecir dicha disponibilidad. Por lo tanto, se ha sugerido que los ritmos circadianos colocan a los organismos en una ventaja selectiva en términos evolutivos. Sin embargo, la ritmicidad parece ser tan importante en la regulación y coordinación de los procesos metabólicos internos , como en la coordinación con el medio ambiente . [33] Esto lo sugiere el mantenimiento (heredabilidad) de los ritmos circadianos en moscas de la fruta después de varios cientos de generaciones en condiciones constantes de laboratorio, [34] así como en criaturas en oscuridad constante en la naturaleza, y por la eliminación experimental de los ritmos circadianos conductuales, pero no fisiológicos, en las codornices . [35] [36]

La pregunta sobre qué impulsó la evolución de los ritmos circadianos ha sido enigmática. Las hipótesis anteriores enfatizaban que las proteínas fotosensibles y los ritmos circadianos pueden haberse originado juntos en las primeras células, con el propósito de proteger el ADN replicante de los altos niveles de radiación ultravioleta dañina durante el día. Como resultado, la replicación quedó relegada a la oscuridad. Sin embargo, faltan pruebas de esto: de hecho, los organismos más simples con un ritmo circadiano, las cianobacterias, hacen lo contrario: se dividen más durante el día. [37] Estudios recientes, en cambio, destacan la importancia de la coevolución de las proteínas redox con osciladores circadianos en los tres dominios de la vida después del Gran Evento de Oxidación hace aproximadamente 2.300 millones de años. [1] [4] La opinión actual es que los cambios circadianos en los niveles de oxígeno ambiental y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en presencia de la luz del día probablemente hayan impulsado la necesidad de desarrollar ritmos circadianos para anticiparse, y por lo tanto contrarrestar, las reacciones redox dañinas a diario.

Los relojes circadianos más simples que se conocen son los ritmos circadianos bacterianos , ejemplificados por las cianobacterias procariotas . Investigaciones recientes han demostrado que el reloj circadiano de Synechococcus elongatus puede reconstituirse in vitro con solo las tres proteínas ( KaiA , KaiB , KaiC ) [38] de su oscilador central. Se ha demostrado que este reloj mantiene un ritmo de 22 horas durante varios días tras la adición de ATP . Las explicaciones anteriores del cronómetro circadiano procariota dependían de un mecanismo de retroalimentación de transcripción/traducción de ADN. [ cita requerida ]

Un defecto en el homólogo humano del gen " period " de Drosophila se ha identificado como causa del trastorno del sueño FASPS ( síndrome de fase avanzada del sueño familiar ), lo que pone de relieve la naturaleza conservada del reloj circadiano molecular a lo largo de la evolución. Ahora se conocen muchos más componentes genéticos del reloj biológico. Sus interacciones dan lugar a un bucle de retroalimentación entrelazado de productos genéticos que da lugar a fluctuaciones periódicas que las células del cuerpo interpretan como una hora específica del día. [39]

Ahora se sabe que el reloj circadiano molecular puede funcionar dentro de una sola célula, es decir, es autónomo a nivel celular. [40] Esto fue demostrado por Gene Block en neuronas retinianas basales aisladas de moluscos. [41] Al mismo tiempo, diferentes células pueden comunicarse entre sí, lo que resulta en una salida sincronizada de señalización eléctrica. Estas pueden interactuar con las glándulas endocrinas del cerebro para dar como resultado la liberación periódica de hormonas. Los receptores de estas hormonas pueden estar ubicados en todo el cuerpo y sincronizan los relojes periféricos de varios órganos. De este modo, la información de la hora del día que transmiten los ojos viaja al reloj del cerebro y, a través de él, los relojes del resto del cuerpo pueden sincronizarse. Así es como el tiempo de, por ejemplo, sueño/vigilia, temperatura corporal, sed y apetito son controlados de manera coordinada por el reloj biológico. [42] [43]

Importancia en los animales

La ritmicidad circadiana está presente en los patrones de sueño y alimentación de los animales, incluidos los seres humanos. También hay patrones claros de temperatura corporal central, actividad de las ondas cerebrales , producción de hormonas , regeneración celular y otras actividades biológicas. Además, el fotoperiodo , la reacción fisiológica de los organismos a la duración del día o la noche, es vital tanto para las plantas como para los animales, y el sistema circadiano desempeña un papel en la medición e interpretación de la duración del día. La predicción oportuna de los períodos estacionales de las condiciones climáticas, la disponibilidad de alimentos o la actividad de los depredadores es crucial para la supervivencia de muchas especies. Aunque no es el único parámetro, la duración cambiante del fotoperiodo (duración del día) es la señal ambiental más predictiva para el momento estacional de la fisiología y el comportamiento, sobre todo para el momento de la migración, la hibernación y la reproducción. [44]

Efecto de la alteración circadiana

Las mutaciones o deleciones de los genes del reloj en ratones han demostrado la importancia de los relojes corporales para garantizar la sincronización adecuada de los eventos celulares/metabólicos; los ratones con mutaciones del reloj son hiperfágicos y obesos, y tienen un metabolismo de la glucosa alterado. [45] En ratones, la deleción del gen del reloj Rev-ErbA alfa puede provocar obesidad inducida por la dieta y cambia el equilibrio entre la utilización de glucosa y lípidos, lo que predispone a la diabetes . [46] Sin embargo, no está claro si existe una fuerte asociación entre los polimorfismos del gen del reloj en humanos y la susceptibilidad a desarrollar el síndrome metabólico. [47] [48]

Efecto del ciclo luz-oscuridad

El ritmo está vinculado al ciclo de luz-oscuridad. Los animales, incluidos los humanos, que se mantienen en la oscuridad total durante períodos prolongados acaban funcionando con un ritmo libre . Su ciclo de sueño se retrasa o adelanta cada "día", dependiendo de si su "día", su período endógeno , es más corto o más largo que 24 horas. Las señales ambientales que restablecen los ritmos cada día se denominan zeitgebers. [49] Los mamíferos subterráneos totalmente ciegos (por ejemplo, la rata topo ciega Spalax sp.) son capaces de mantener sus relojes endógenos en la aparente ausencia de estímulos externos. Aunque carecen de ojos formadores de imágenes, sus fotorreceptores (que detectan la luz) siguen funcionando; también salen a la superficie periódicamente. [ página necesaria ] [50]

Los organismos que se mueven libremente y que normalmente tienen uno o dos episodios de sueño consolidados, los tendrán también cuando se encuentren en un entorno protegido de señales externas, pero el ritmo no está sincronizado con el ciclo de luz-oscuridad de 24 horas que se da en la naturaleza. En estas circunstancias, el ritmo sueño-vigilia puede desfasarse con otros ritmos circadianos o ultradianos , como los ritmos metabólicos, hormonales, eléctricos del sistema nervioso central o de neurotransmisores . [51]

Investigaciones recientes han influido en el diseño de los entornos de las naves espaciales , ya que se ha descubierto que los sistemas que imitan el ciclo de luz y oscuridad son muy beneficiosos para los astronautas. [ ¿Fuente médica poco confiable? ] [52] La terapia de luz se ha probado como tratamiento para los trastornos del sueño .

Animales del Ártico

Los investigadores noruegos de la Universidad de Tromsø han demostrado que algunos animales del Ártico (por ejemplo, la perdiz nival y el reno ) muestran ritmos circadianos solo en las partes del año en las que hay amaneceres y atardeceres diarios. En un estudio sobre renos, los animales a 70 grados de latitud norte mostraron ritmos circadianos en otoño, invierno y primavera, pero no en verano. Los renos de Svalbard a 78 grados de latitud norte mostraron tales ritmos solo en otoño y primavera. Los investigadores sospechan que otros animales del Ártico también pueden no mostrar ritmos circadianos en la luz constante del verano y la oscuridad constante del invierno. [53]

Un estudio realizado en 2006 en el norte de Alaska descubrió que las ardillas terrestres diurnas y los puercoespines nocturnos mantienen estrictamente sus ritmos circadianos durante 82 días y noches de sol. Los investigadores especulan que estos dos roedores notan que la distancia aparente entre el sol y el horizonte es más corta una vez al día y, por lo tanto, tienen una señal suficiente para sincronizarse (adaptarse). [54]

Mariposas y polillas

La navegación de la migración de otoño de la mariposa monarca del este de América del Norte ( Danaus plexippus ) a sus zonas de hibernación en el centro de México utiliza una brújula solar compensada en el tiempo que depende de un reloj circadiano en sus antenas. [55] [56] También se sabe que el ritmo circadiano controla el comportamiento de apareamiento en ciertas especies de polillas como Spodoptera littoralis , donde las hembras producen una feromona específica que atrae y restablece el ritmo circadiano del macho para inducir el apareamiento durante la noche. [57]

En las plantas

Árbol dormido de día y de noche

Los ritmos circadianos de las plantas le indican a la planta en qué estación se encuentra y cuándo florecer para tener la mejor oportunidad de atraer polinizadores. Los comportamientos que muestran ritmos incluyen el movimiento de las hojas ( Nictinastia ), el crecimiento, la germinación, el intercambio estomático/gas, la actividad enzimática , la actividad fotosintética y la emisión de fragancias, entre otros. [58] Los ritmos circadianos ocurren cuando una planta se sincroniza con el ciclo de luz de su entorno circundante. Estos ritmos se generan de forma endógena , son autosostenibles y relativamente constantes en un rango de temperaturas ambientales. Las características importantes incluyen dos bucles de retroalimentación de transcripción-traducción que interactúan : proteínas que contienen dominios PAS, que facilitan las interacciones proteína-proteína; y varios fotorreceptores que ajustan el reloj a diferentes condiciones de luz. La anticipación de los cambios en el entorno permite cambios apropiados en el estado fisiológico de una planta, lo que le confiere una ventaja adaptativa. [59] Una mejor comprensión de los ritmos circadianos de las plantas tiene aplicaciones en la agricultura, como ayudar a los agricultores a escalonar las cosechas de cultivos para extender la disponibilidad de los mismos y protegerse contra pérdidas masivas debido al clima.

La luz es la señal mediante la cual las plantas sincronizan sus relojes internos con su entorno y es detectada por una amplia variedad de fotorreceptores. La luz roja y azul son absorbidas a través de varios fitocromos y criptocromos . El fitocromo A, phyA, es lábil a la luz y permite la germinación y la desetilación cuando la luz es escasa. [60] Los fitocromos B–E son más estables con phyB, el fitocromo principal en plántulas cultivadas a la luz. El gen del criptocromo (cry) también es un componente sensible a la luz del reloj circadiano y se cree que está involucrado tanto como fotorreceptor como parte del mecanismo de marcapasos endógeno del reloj. Los criptocromos 1–2 (involucrados en el azul-UVA) ayudan a mantener la duración del período en el reloj a través de una amplia gama de condiciones de luz. [58] [59]

Gráfico que muestra dos pares de series temporales rítmicas, con picos en momentos alternos del día, durante seis ciclos de 24 horas.
Gráfico que muestra datos de series temporales de imágenes de bioluminiscencia de genes reporteros circadianos. Se obtuvieron imágenes de plántulas transgénicas de Arabidopsis thaliana con una cámara CCD refrigerada bajo tres ciclos de 12 h de luz: 12 h de oscuridad seguidas de 3 días de luz constante (a partir de 96 h). Sus genomas llevan genes reporteros de luciferasa de luciérnaga impulsados ​​por las secuencias promotoras de genes reloj. Las señales de las plántulas 61 (roja) y 62 (azul) reflejan la transcripción del gen CCA1 , que alcanza su pico después del encendido de las luces (48 h, 72 h, etc.). Las plántulas 64 (gris pálido) y 65 (verde azulado) reflejan TOC1 , que alcanza su pico antes del apagado de las luces (36 h, 60 h, etc.). Las series temporales muestran ritmos circadianos de 24 horas de expresión génica en las plantas vivas.

El oscilador central genera un ritmo autosostenido y es impulsado por dos bucles de retroalimentación que interactúan y que están activos en diferentes momentos del día. El bucle matutino consta de CCA1 (circadiano y asociado al reloj 1) y LHY (hipocótilo elongado tardío), que codifican factores de transcripción MYB estrechamente relacionados que regulan los ritmos circadianos en Arabidopsis , así como PRR 7 y 9 (reguladores de pseudorespuesta). El bucle vespertino consta de GI (Gigantea) y ELF4, ambos involucrados en la regulación de los genes del tiempo de floración. [61] [62] Cuando CCA1 y LHY se sobreexpresan (en condiciones de luz u oscuridad constantes), las plantas se vuelven arrítmicas y las señales de ARNm se reducen, lo que contribuye a un bucle de retroalimentación negativa . La expresión génica de CCA1 y LHY oscila y alcanza su punto máximo temprano en la mañana, mientras que la expresión génica de TOC1 oscila y alcanza su punto máximo temprano en la noche. Si bien anteriormente se había planteado la hipótesis de que estos tres genes modelan un ciclo de retroalimentación negativa en el que la sobreexpresión de CCA1 y LHY reprimen a TOC1 y la sobreexpresión de TOC1 es un regulador positivo de CCA1 y LHY, [59] en 2012 Andrew Millar y otros demostraron que TOC1, de hecho, actúa como represor no solo de CCA1, LHY y PRR7 y 9 en el ciclo matutino, sino también de GI y ELF4 en el ciclo vespertino. Este hallazgo y un modelado computacional adicional de las funciones e interacciones del gen TOC1 sugieren una reformulación del reloj circadiano de las plantas como un modelo represor de triple componente negativo en lugar del ciclo de retroalimentación de elementos positivos/negativos que caracteriza al reloj en los mamíferos. [63]

En 2018, los investigadores descubrieron que la expresión de las transcripciones nacientes de ARNm de PRR5 y TOC1 sigue el mismo patrón oscilatorio que las transcripciones de ARNm procesadas de forma rítmica en A. thaliana . LNKs se une a la región 5' de PRR5 y TOC1 e interactúa con RNAP II y otros factores de transcripción. Además, la interacción RVE8-LNKs permite modificar un patrón permisivo de metilación de histonas (H3K4me3) y la modificación de histonas en sí misma es paralela a la oscilación de la expresión del gen del reloj. [64]

Se ha descubierto anteriormente que adaptar el ritmo circadiano de una planta a los ciclos de luz y oscuridad de su entorno externo tiene el potencial de afectar positivamente a la planta. [65] Los investigadores llegaron a esta conclusión realizando experimentos en tres variedades diferentes de Arabidopsis thaliana . Una de estas variedades tenía un ciclo circadiano normal de 24 horas. [65] Las otras dos variedades fueron mutadas, una para tener un ciclo circadiano de más de 27 horas y otra para tener un ciclo circadiano más corto de lo normal de 20 horas. [65]

La Arabidopsis con el ciclo circadiano de 24 horas se cultivó en tres entornos diferentes. [65] Uno de estos entornos tenía un ciclo de luz y oscuridad de 20 horas (10 horas de luz y 10 horas de oscuridad), el otro tenía un ciclo de luz y oscuridad de 24 horas (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad), y el entorno final tenía un ciclo de luz y oscuridad de 28 horas (14 horas de luz y 14 horas de oscuridad). [65] Las dos plantas mutadas se cultivaron tanto en un entorno que tenía un ciclo de luz y oscuridad de 20 horas como en un entorno que tenía un ciclo de luz y oscuridad de 28 horas. [65] Se encontró que la variedad de Arabidopsis con un ciclo de ritmo circadiano de 24 horas crecía mejor en un entorno que también tenía un ciclo de luz y oscuridad de 24 horas. [65] En general, se encontró que todas las variedades de Arabidopsis thaliana tenían mayores niveles de clorofila y mayor crecimiento en ambientes cuyos ciclos de luz y oscuridad coincidían con su ritmo circadiano. [65]

Los investigadores sugirieron que una razón para esto podría ser que adaptar el ritmo circadiano de una Arabidopsis a su entorno podría permitir que la planta esté mejor preparada para el amanecer y el anochecer, y así poder sincronizar mejor sus procesos. [65] En este estudio, también se encontró que los genes que ayudan a controlar la clorofila alcanzaron su punto máximo unas horas después del amanecer. [65] Esto parece ser consistente con el fenómeno propuesto conocido como amanecer metabólico. [66]

Según la hipótesis del amanecer metabólico, los azúcares producidos por la fotosíntesis tienen el potencial de ayudar a regular el ritmo circadiano y ciertas vías fotosintéticas y metabólicas. [66] [67] A medida que sale el sol, hay más luz disponible, lo que normalmente permite que se produzca más fotosíntesis. [66] Los azúcares producidos por la fotosíntesis reprimen PRR7. [68] Esta represión de PRR7 conduce entonces a la mayor expresión de CCA1. [68] Por otro lado, la disminución de los niveles de azúcar fotosintético aumenta la expresión de PRR7 y disminuye la expresión de CCA1. [66] Este ciclo de retroalimentación entre CCA1 y PRR7 es lo que se propone que causa el amanecer metabólico. [66] [69]

En Drosophila

Centros clave del cerebro de los mamíferos y de la Drosophila (A) y el sistema circadiano en la Drosophila (B)

El mecanismo molecular del ritmo circadiano y la percepción de la luz se entienden mejor en Drosophila . Los genes del reloj se descubrieron en Drosophila y actúan junto con las neuronas del reloj. Hay dos ritmos únicos, uno durante el proceso de eclosión (llamado eclosión ) de la pupa y el otro durante el apareamiento. [70] Las neuronas del reloj se encuentran en grupos distintos en el cerebro central. Las neuronas del reloj mejor entendidas son las neuronas ventrales laterales grandes y pequeñas (l-LNvs y s-LNvs) del lóbulo óptico . Estas neuronas producen el factor de dispersión de pigmento (PDF), un neuropéptido que actúa como un neuromodulador circadiano entre diferentes neuronas del reloj. [71]

Interacciones moleculares de los genes del reloj y las proteínas durante el ritmo circadiano de Drosophila

El ritmo circadiano de la Drosophila se produce a través de un bucle de retroalimentación de transcripción-traducción. El mecanismo central del reloj consta de dos bucles de retroalimentación interdependientes, a saber, el bucle PER/TIM y el bucle CLK/CYC. [72] El bucle CLK/CYC se produce durante el día e inicia la transcripción de los genes per y tim . Pero sus niveles de proteínas permanecen bajos hasta el anochecer, porque durante el día también se activa el gen doubletime ( dbt ). La proteína DBT provoca la fosforilación y el recambio de las proteínas PER monoméricas. [73] [74] TIM también es fosforilado por shaggy hasta el atardecer. Después del atardecer, DBT desaparece, de modo que las moléculas PER se unen de forma estable a TIM. El dímero PER/TIM entra en el núcleo varias veces por la noche y se une a los dímeros CLK/CYC. PER unido detiene por completo la actividad transcripcional de CLK y CYC. [75]

Por la mañana temprano, la luz activa el gen cry y su proteína CRY provoca la descomposición de TIM. De este modo, el dímero PER/TIM se disocia y el PER no unido se vuelve inestable. El PER sufre una fosforilación progresiva y, en última instancia, una degradación. La ausencia de PER y TIM permite la activación de los genes clk y cyc . De este modo, el reloj se reinicia para iniciar el siguiente ciclo circadiano. [76]

Modelo PER-TIM

Este modelo proteico fue desarrollado con base en las oscilaciones de las proteínas PER y TIM en la Drosophila . [77] Se basa en su predecesor, el modelo PER donde se explicó cómo el gen PER y su proteína influyen en el reloj biológico. [78] El modelo incluye la formación de un complejo nuclear PER-TIM que influye en la transcripción de los genes PER y TIM (al proporcionar retroalimentación negativa) y la fosforilación múltiple de estas dos proteínas. Las oscilaciones circadianas de estas dos proteínas parecen sincronizarse con el ciclo luz-oscuridad aunque no sean necesariamente dependientes de él. [79] [77] Tanto las proteínas PER como las TIM son fosforiladas y después de formar el complejo nuclear PER-TIM vuelven al interior del núcleo para detener la expresión del ARNm de PER y TIM. Esta inhibición dura mientras la proteína, o el ARNm no se degrade. [77] Cuando esto sucede, el complejo libera la inhibición. Aquí también se puede mencionar que la degradación de la proteína TIM se acelera por la luz. [79]

En los mamíferos

Una variación de un eskinograma que ilustra la influencia de la luz y la oscuridad en los ritmos circadianos y la fisiología y el comportamiento relacionados a través del núcleo supraquiasmático en humanos.

El reloj circadiano primario en los mamíferos se encuentra en el núcleo (o núcleos) supraquiasmático (SCN), un par de grupos distintos de células ubicados en el hipotálamo . La destrucción del SCN da como resultado la ausencia total de un ritmo regular de sueño-vigilia. El SCN recibe información sobre la iluminación a través de los ojos. La retina del ojo contiene fotorreceptores "clásicos" (" bastones " y " conos "), que se utilizan para la visión convencional. Pero la retina también contiene células ganglionares especializadas que son directamente fotosensibles y proyectan directamente al SCN, donde ayudan en el arrastre (sincronización) de este reloj circadiano maestro. Las proteínas involucradas en el reloj SCN son homólogas a las que se encuentran en la mosca de la fruta. [80]

Estas células contienen el fotopigmento melanopsina y sus señales siguen una vía llamada tracto retinohipotalámico , que conduce al SCN. Si se extraen células del SCN y se cultivan, mantienen su propio ritmo en ausencia de señales externas. [81]

El SCN toma la información sobre la duración del día y la noche de la retina, la interpreta y la pasa a la glándula pineal , una pequeña estructura con forma de piña y ubicada en el epitálamo . En respuesta, la pineal secreta la hormona melatonina . [82] La secreción de melatonina alcanza su punto máximo durante la noche y disminuye durante el día y su presencia proporciona información sobre la duración de la noche.

Varios estudios han indicado que la melatonina pineal retroalimenta la ritmicidad del SCN para modular los patrones circadianos de actividad y otros procesos. Sin embargo, se desconoce la naturaleza y la importancia a nivel de sistema de esta retroalimentación. [83]

Los ritmos circadianos de los seres humanos pueden adaptarse a períodos ligeramente más cortos o más largos que las 24 horas de la Tierra. Los investigadores de Harvard han demostrado que los sujetos humanos pueden adaptarse a un ciclo de al menos 23,5 horas y a un ciclo de 24,65 horas. [84]

Humanos

Cuando los ojos reciben luz del sol, la glándula pineal inhibe la producción de melatonina y las hormonas producidas mantienen al ser humano despierto. Cuando los ojos no reciben luz, la glándula pineal produce melatonina y el ser humano se cansa.

Las primeras investigaciones sobre los ritmos circadianos sugirieron que la mayoría de las personas preferían un día más cercano a las 25 horas cuando estaban aisladas de estímulos externos como la luz del día y el control del tiempo. Sin embargo, esta investigación fue defectuosa porque no protegió a los participantes de la luz artificial. Aunque los sujetos estaban protegidos de las señales horarias (como los relojes) y la luz del día, los investigadores no eran conscientes de los efectos de retraso de fase de las luces eléctricas de interior. [85] [ dudoso - discutir ] A los sujetos se les permitió encender la luz cuando estaban despiertos y apagarla cuando querían dormir. La luz eléctrica por la noche retrasó su fase circadiana. [86] Un estudio más estricto realizado en 1999 por la Universidad de Harvard estimó que el ritmo humano natural está más cerca de las 24 horas y 11 minutos: mucho más cerca del día solar . [87] En consonancia con esta investigación fue un estudio más reciente de 2010, que también identificó diferencias de sexo, con un período circadiano para las mujeres ligeramente más corto (24,09 horas) que para los hombres (24,19 horas). [88] En este estudio, las mujeres tendían a despertarse más temprano que los hombres y mostraban una mayor preferencia por las actividades matutinas que los hombres, aunque se desconocen los mecanismos biológicos subyacentes a estas diferencias. [88]

Marcadores biológicos y efectos

Los marcadores de fase clásicos para medir la sincronización del ritmo circadiano de un mamífero son:

Para los estudios de temperatura, los sujetos deben permanecer despiertos pero tranquilos y semireclinados en una oscuridad casi total mientras se les toma la temperatura rectal de forma continua. Aunque la variación es grande entre los cronotipos normales , la temperatura promedio del adulto humano alcanza su mínimo alrededor de las 5:00 am, aproximadamente dos horas antes de la hora habitual de despertarse. Baehr et al. [91] encontraron que, en adultos jóvenes, la temperatura corporal mínima diaria ocurrió alrededor de las 04:00 (4 am) para los tipos matutinos, pero alrededor de las 06:00 (6 am) para los tipos vespertinos. Este mínimo ocurrió aproximadamente a la mitad del período de sueño de ocho horas para los tipos matutinos, pero más cerca del despertar en los tipos vespertinos.

La melatonina está ausente del sistema o en niveles indetectables durante el día. Su inicio en condiciones de poca luz, inicio de melatonina en condiciones de poca luz (DLMO), aproximadamente a las 21:00 (9 pm) se puede medir en la sangre o la saliva. Su principal metabolito también se puede medir en la orina de la mañana. Tanto el DLMO como el punto medio (en el tiempo) de la presencia de la hormona en la sangre o la saliva se han utilizado como marcadores circadianos. Sin embargo, investigaciones más recientes indican que el desfase de la melatonina puede ser el marcador más confiable. Benloucif et al. [89] encontraron que los marcadores de fase de la melatonina eran más estables y estaban más altamente correlacionados con el momento del sueño que la temperatura central mínima. Encontraron que tanto el desfase del sueño como el desfase de la melatonina están más fuertemente correlacionados con los marcadores de fase que el inicio del sueño. Además, la fase de declive de los niveles de melatonina es más confiable y estable que la terminación de la síntesis de melatonina.

Otros cambios fisiológicos que ocurren de acuerdo con un ritmo circadiano incluyen la frecuencia cardíaca y muchos procesos celulares "incluido el estrés oxidativo , el metabolismo celular , las respuestas inmunes e inflamatorias, [92] la modificación epigenética , las vías de respuesta a la hipoxia / hiperoxia , el estrés reticular endoplásmico , la autofagia y la regulación del entorno de las células madre ". [93] En un estudio de hombres jóvenes, se encontró que la frecuencia cardíaca alcanza su frecuencia promedio más baja durante el sueño y su frecuencia promedio más alta poco después de despertarse. [94]

En contradicción con estudios anteriores, se ha descubierto que la temperatura corporal no tiene ningún efecto sobre el rendimiento en pruebas psicológicas. Esto probablemente se deba a presiones evolutivas para lograr una función cognitiva superior a las otras áreas de función examinadas en estudios anteriores. [95]

Fuera del "reloj maestro"

Se encuentran ritmos circadianos más o menos independientes en muchos órganos y células del cuerpo fuera de los núcleos supraquiasmáticos (SCN), el "reloj maestro". De hecho, el neurocientífico Joseph Takahashi y sus colegas afirmaron en un artículo de 2013 que "casi todas las células del cuerpo contienen un reloj circadiano". [96] Por ejemplo, estos relojes, llamados osciladores periféricos, se han encontrado en la glándula suprarrenal, el esófago , los pulmones , el hígado , el páncreas , el bazo , el timo y la piel. [97] [98] [99] También hay alguna evidencia de que el bulbo olfatorio [100] y la próstata [101] pueden experimentar oscilaciones, al menos cuando se cultivan.

Aunque los osciladores de la piel responden a la luz, no se ha demostrado una influencia sistémica. [102] Además, se ha demostrado que muchos osciladores, como las células del hígado , por ejemplo, responden a estímulos distintos de la luz, como la alimentación. [103]

La luz y el reloj biológico

La luz reinicia el reloj biológico de acuerdo con la curva de respuesta de fase (PRC). Según el momento, la luz puede adelantar o retrasar el ritmo circadiano. Tanto la PRC como la iluminancia requerida varían de una especie a otra, y se requieren niveles de luz más bajos para reiniciar los relojes en los roedores nocturnos que en los humanos. [104]

Se impusieron ciclos más largos o más cortos

Varios estudios en humanos han hecho uso de ciclos forzados de sueño/vigilia muy diferentes de las 24 horas, como los realizados por Nathaniel Kleitman en 1938 (28 horas) y Derk-Jan Dijk y Charles Czeisler en la década de 1990 (20 horas). Debido a que las personas con un reloj circadiano normal (típico) no pueden sincronizarse con ritmos diurnos/nocturnos tan anormales, [105] esto se conoce como protocolo de desincronización forzada. Bajo este protocolo, los episodios de sueño y vigilia se desacoplan del período circadiano endógeno del cuerpo, lo que permite a los investigadores evaluar los efectos de la fase circadiana (es decir, el tiempo relativo del ciclo circadiano) en aspectos del sueño y la vigilia, incluida la latencia del sueño y otras funciones, tanto fisiológicas, conductuales y cognitivas. [106] [107] [108] [109] [110]

Los estudios también muestran que la Cyclosa turbinata es única en el sentido de que su actividad locomotora y de construcción de telarañas hace que tenga un reloj circadiano de período excepcionalmente corto, de unas 19 horas. Cuando se colocan arañas C. turbinata en cámaras con períodos de 19, 24 o 29 horas de luz y oscuridad repartidas uniformemente, ninguna de las arañas mostró una disminución de la longevidad en su propio reloj circadiano. Estos hallazgos sugieren que las C. turbinata no tienen los mismos costos de desincronización extrema que otras especies de animales.

Cómo los humanos pueden optimizar su ritmo circadiano en términos de capacidad para lograr un sueño adecuado

Salud humana

Una siesta corta durante el día no afecta los ritmos circadianos.

Fundamentos de la medicina circadiana

La vanguardia de la investigación en biología circadiana es la traducción de los mecanismos básicos del reloj corporal a herramientas clínicas, y esto es especialmente relevante para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. [111] [112] [113] [114] La sincronización del tratamiento médico en coordinación con el reloj corporal, la cronoterapia , también puede beneficiar a los pacientes con hipertensión (presión arterial alta) al aumentar significativamente la eficacia y reducir la toxicidad de los medicamentos o las reacciones adversas. [115] 3) Se ha demostrado experimentalmente en modelos de roedores que la "farmacología circadiana" o los medicamentos dirigidos al mecanismo del reloj circadiano reducen significativamente el daño debido a los ataques cardíacos y previenen la insuficiencia cardíaca. [116] Es importante destacar que, para la traducción racional de las terapias de medicina circadiana más prometedoras a la práctica clínica, es imperativo que comprendamos cómo ayuda a tratar las enfermedades en ambos sexos biológicos. [117] [118] [119] [120]

Causas de alteración de los ritmos circadianos

Iluminación interior

Los requisitos de iluminación para la regulación circadiana no son simplemente los mismos que los de la visión; la planificación de la iluminación interior en oficinas e instituciones está empezando a tener esto en cuenta. [121] Los estudios en animales sobre los efectos de la luz en condiciones de laboratorio han considerado hasta hace poco la intensidad de la luz ( irradiancia ) pero no el color, que se ha demostrado que "actúa como un regulador esencial del ritmo biológico en entornos más naturales". [122]

La iluminación LED azul suprime la producción de melatonina cinco veces más que la luz de sodio de alta presión (HPS) de color naranja-amarillo ; una lámpara de haluro metálico , que es luz blanca, suprime la melatonina a una tasa más de tres veces mayor que la HPS. [123] Los síntomas de depresión por exposición prolongada a la luz nocturna se pueden revertir volviendo a un ciclo normal. [124]

Pilotos de aerolíneas y tripulantes de cabina

Debido a la naturaleza laboral de los pilotos de aerolíneas, quienes a menudo cruzan varias zonas horarias y regiones de luz solar y oscuridad en un día, y pasan muchas horas despiertos tanto de día como de noche, a menudo son incapaces de mantener patrones de sueño que correspondan al ritmo circadiano humano natural; esta situación puede conducir fácilmente a la fatiga . La NTSB cita esto como contribuyente a muchos accidentes, [125] y ha realizado varios estudios de investigación con el fin de encontrar métodos para combatir la fatiga en los pilotos. [126]

Efecto de las drogas

Los estudios realizados tanto en animales como en seres humanos muestran importantes relaciones bidireccionales entre el sistema circadiano y el consumo de drogas. Se indica que estas drogas afectan al marcapasos circadiano central. Las personas con trastorno por consumo de sustancias presentan ritmos alterados. Estos ritmos alterados pueden aumentar el riesgo de abuso de sustancias y recaída. Es posible que las alteraciones genéticas y/o ambientales del ciclo normal de sueño y vigilia puedan aumentar la susceptibilidad a la adicción. [127]

Es difícil determinar si una alteración del ritmo circadiano es la responsable del aumento de la prevalencia del abuso de sustancias o si otros factores ambientales, como el estrés, son los responsables. Los cambios en el ritmo circadiano y el sueño se producen cuando una persona comienza a abusar de las drogas y el alcohol. Una vez que una persona deja de consumir drogas y alcohol, el ritmo circadiano continúa alterado. [127]

La estabilización del sueño y del ritmo circadiano podría posiblemente ayudar a reducir la vulnerabilidad a la adicción y reducir las posibilidades de recaída. [127]

Los ritmos circadianos y los genes del reloj expresados ​​en regiones cerebrales fuera del núcleo supraquiasmático pueden influir significativamente en los efectos producidos por drogas como la cocaína . [ cita requerida ] Además, las manipulaciones genéticas de los genes del reloj afectan profundamente las acciones de la cocaína. [ 128 ]

Consecuencias de la alteración de los ritmos circadianos

Ruptura

La alteración de los ritmos suele tener un efecto negativo. Muchos viajeros han experimentado el trastorno conocido como jet lag , con sus síntomas asociados de fatiga , desorientación e insomnio . [129]

Varios otros trastornos, como el trastorno bipolar y algunos trastornos del sueño como el trastorno de la fase de sueño retrasada (DSF), están asociados con un funcionamiento irregular o patológico de los ritmos circadianos. [130] [131]

Se cree que la alteración de los ritmos a largo plazo tiene importantes consecuencias adversas para la salud de los órganos periféricos fuera del cerebro, en particular en el desarrollo o exacerbación de enfermedades cardiovasculares. [132] [133]

Los estudios han demostrado que mantener un sueño normal y ritmos circadianos es importante para muchos aspectos del cerebro y la salud. [132] Varios estudios también han indicado que una siesta rápida , un período corto de sueño durante el día, puede reducir el estrés y puede mejorar la productividad sin ningún efecto medible en los ritmos circadianos normales. [134] [135] [136] Los ritmos circadianos también juegan un papel en el sistema de activación reticular , que es crucial para mantener un estado de conciencia. Una inversión [ aclaración necesaria ] en el ciclo sueño-vigilia puede ser un signo o complicación de uremia , [137] azotemia o lesión renal aguda . [138] [139] Los estudios también han ayudado a dilucidar cómo la luz tiene un efecto directo en la salud humana a través de su influencia en la biología circadiana. [140]

Relación con la enfermedad cardiovascular

Uno de los primeros estudios para determinar cómo la alteración de los ritmos circadianos causa enfermedad cardiovascular se realizó en los hámsters Tau, que tienen un defecto genético en su mecanismo de reloj circadiano. [141] Cuando se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 24 horas que estaba "fuera de sincronía" con su mecanismo circadiano normal de 22, desarrollaron una enfermedad cardiovascular y renal profunda; sin embargo, cuando los animales Tau fueron criados durante toda su vida en un ciclo de luz-oscuridad diario de 22 horas, tuvieron un sistema cardiovascular saludable. [141] Los efectos adversos de la desalineación circadiana en la fisiología humana se han estudiado en el laboratorio utilizando un protocolo de desalineación, [142] [143] y estudiando a trabajadores por turnos. [111] [144] [145] La desalineación circadiana está asociada con muchos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Se han informado altos niveles del biomarcador de aterosclerosis, resistina, en trabajadores por turnos, lo que indica el vínculo entre la desalineación circadiana y la acumulación de placa en las arterias. [145] Además, se observaron niveles elevados de triacilglicéridos (moléculas utilizadas para almacenar el exceso de ácidos grasos) que contribuyen al endurecimiento de las arterias, que se asocia con enfermedades cardiovasculares, incluidos ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y enfermedades cardíacas. [145] [146] El trabajo por turnos y la desalineación circadiana resultante también se asocian con la hipertensión. [147]

Obesidad y diabetes

La obesidad y la diabetes están asociadas con el estilo de vida y factores genéticos. Entre estos factores, la alteración del reloj circadiano y/o la desalineación del sistema de sincronización circadiana con el entorno externo (por ejemplo, el ciclo de luz-oscuridad) pueden desempeñar un papel en el desarrollo de trastornos metabólicos. [132]

El trabajo por turnos o el jet lag crónico tienen profundas consecuencias para los eventos circadianos y metabólicos del cuerpo. Los animales que se ven obligados a comer durante su período de descanso muestran un aumento de la masa corporal y una expresión alterada de los genes del reloj y del metabolismo. [148] [146] En los seres humanos, el trabajo por turnos que favorece los horarios irregulares para comer se asocia con una sensibilidad alterada a la insulina, diabetes y una mayor masa corporal. [147] [146] [149]

Efectos cognitivos

La reducción de la función cognitiva se ha asociado con un desajuste circadiano. Los trabajadores que trabajan a turnos crónicos presentan mayores tasas de error operativo, deterioro del rendimiento visomotor y de la eficacia de procesamiento, lo que puede conducir tanto a una reducción del rendimiento como a posibles problemas de seguridad. [150] Los trabajadores que trabajan a turnos nocturnos crónicos tienen un mayor riesgo de demencia en comparación con los trabajadores que trabajan a turnos diurnos, en particular en el caso de las personas mayores de 50 años. [151] [152] [153]

Sociedad y cultura

En 2017, Jeffrey C. Hall , Michael W. Young y Michael Rosbash recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina "por sus descubrimientos de los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano". [154] [155]

Los ritmos circadianos se tomaron como ejemplo de conocimiento científico transferido a la esfera pública. [156]

Véase también

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