Las enfermedades por almacenamiento lisosomal ( LSD ; / ˌ l aɪ s ə ˈ s oʊ m əl / ) son un grupo de más de 70 trastornos metabólicos hereditarios raros que resultan de defectos en la función lisosomal. [1] [2] Los lisosomas son sacos de enzimas dentro de las células que digieren moléculas grandes y pasan los fragmentos a otras partes de la célula para su reciclaje. Este proceso requiere varias enzimas críticas. Si una de estas enzimas es defectuosa debido a una mutación, las moléculas grandes se acumulan dentro de la célula y eventualmente la matan. [3]
Los trastornos de almacenamiento lisosomal son causados por una disfunción lisosomal generalmente como consecuencia de la deficiencia de una única enzima necesaria para el metabolismo de los lípidos , las glicoproteínas (proteínas que contienen azúcar) o los llamados mucopolisacáridos . Individualmente, las enfermedades por depósito lisosomal ocurren con incidencias de menos de 1:100.000; sin embargo, como grupo, la incidencia es de aproximadamente 1:5.000 – 1:10.000. [4] [5] La mayoría de estos trastornos se heredan de forma autosómica recesiva , como la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C , pero algunos se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X , como la enfermedad de Fabry y el síndrome de Hunter (MPS II).
Al lisosoma se le conoce comúnmente como el centro de reciclaje de la célula porque procesa el material no deseado y lo convierte en sustancias que la célula puede utilizar. Los lisosomas descomponen esta materia no deseada mediante enzimas , proteínas altamente especializadas esenciales para la supervivencia. Los trastornos lisosomales generalmente se desencadenan cuando una enzima particular existe en una cantidad demasiado pequeña o falta por completo. Cuando esto sucede, las sustancias se acumulan en la célula. En otras palabras, cuando el lisosoma no funciona normalmente, el exceso de productos destinados a la descomposición y el reciclaje se almacena en la célula.
Al igual que otros trastornos genéticos , los individuos heredan enfermedades de almacenamiento lisosomal de sus padres. Aunque cada trastorno resulta de diferentes mutaciones genéticas que se traducen en una deficiencia en la actividad enzimática, todos comparten una característica bioquímica común: todos los trastornos lisosomales se originan a partir de una acumulación anormal de sustancias dentro del lisosoma.
Las enfermedades por almacenamiento lisosomal afectan principalmente a los niños y, a menudo, mueren a una edad temprana, muchas de ellas a los pocos meses o años de nacer.
Las enfermedades por almacenamiento lisosomal generalmente se clasifican según la naturaleza del material primario almacenado involucrado y se pueden dividir en términos generales en lo siguiente: ( se proporcionan códigos ICD-10 cuando están disponibles)
Además, la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II (enfermedad de Pompe) también es un defecto en el metabolismo lisosomal, [6] aunque por lo demás está clasificada en E74.0 en la CIE-10. La cistinosis es una enfermedad de almacenamiento lisosomal caracterizada por la acumulación anormal del aminoácido cistina.
Alternativamente a las proteínas objetivo, las enfermedades por almacenamiento lisosomal pueden clasificarse según el tipo de proteína que es deficiente y está causando acumulación.
Las enfermedades por almacenamiento lisosomal incluyen:
Mucolipidosis
Enfermedades del transporte lisosomal.
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno
Otro
enfermedad lisosomal
Los síntomas de las enfermedades por almacenamiento lisosomal varían según el trastorno particular y otras variables, como la edad de aparición, y pueden ser de leves a graves. Pueden incluir retraso en el desarrollo, trastornos del movimiento, convulsiones , demencia , sordera y/o ceguera . Algunas personas con enfermedades por almacenamiento lisosomal tienen hígado o bazo agrandados , problemas pulmonares y cardíacos y huesos que crecen anormalmente. [10]
La mayoría de los pacientes son examinados inicialmente mediante un ensayo enzimático, que es el método más eficaz para llegar a un diagnóstico definitivo. [10] En algunas familias donde se conocen las mutaciones que causan la enfermedad, y en ciertos aislados genéticos, se puede realizar un análisis de mutaciones. Además, después de realizar un diagnóstico por medios bioquímicos, se pueden realizar análisis de mutaciones para ciertos trastornos. [ cita necesaria ]
No se conocen curas para las enfermedades por almacenamiento lisosomal y el tratamiento es principalmente sintomático, aunque se han probado con cierto éxito el trasplante de médula ósea y la terapia de reemplazo enzimático (TRE). [11] [12] La ERT puede minimizar los síntomas y prevenir daños permanentes al cuerpo. [13] Además, el trasplante de sangre de cordón umbilical se realiza en centros especializados para varias de estas enfermedades. Además, actualmente se está evaluando para algunas de estas enfermedades la terapia de reducción de sustrato , un método utilizado para disminuir la producción de material de almacenamiento. Además, para algunos de estos trastornos se está examinando la terapia con acompañantes, una técnica utilizada para estabilizar las enzimas defectuosas producidas por los pacientes. La técnica experimental de la terapia génica puede ofrecer curas en el futuro. [14] [15]
Recientemente se ha demostrado que el ambroxol aumenta la actividad de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa, por lo que puede ser un agente terapéutico útil tanto para la enfermedad de Gaucher como para la enfermedad de Parkinson . [16] [17] El ambroxol desencadena la secreción de lisosomas de las células al inducir una liberación de calcio dependiente del pH de las reservas ácidas de calcio. [18] Por lo tanto, aliviar a la célula de la acumulación de productos de degradación es un mecanismo propuesto por el cual este fármaco puede ayudar. [ cita necesaria ]
La enfermedad de Tay-Sachs fue el primero de estos trastornos en ser descrito, en 1881, seguida por la enfermedad de Gaucher en 1882. A finales de los años cincuenta y principios de los sesenta, de Duve y sus colegas, utilizando técnicas de fraccionamiento celular, estudios citológicos y análisis bioquímicos, identificaron y caracterizó el lisosoma como un orgánulo celular responsable de la digestión intracelular y el reciclaje de macromoléculas . Este fue el avance científico que conduciría a la comprensión de las bases fisiológicas de las enfermedades por almacenamiento lisosomal. La enfermedad de Pompe fue la primera enfermedad identificada como una enfermedad de almacenamiento lisosomal en 1963, y L. Hers informó que la causa era una deficiencia de α-glucosidasa. El suyo también sugirió que otras enfermedades, como la mucopolisacaridosis , podrían deberse a deficiencias enzimáticas. [ cita necesaria ]