Las gangliosidosis GM2 son un grupo de tres trastornos genéticos relacionados que resultan de una deficiencia de la enzima beta-hexosaminidasa . Esta enzima cataliza la biodegradación de derivados de ácidos grasos conocidos como gangliósidos . [1] Las enfermedades son más conocidas por sus nombres individuales: enfermedad de Tay-Sachs , variante AB y enfermedad de Sandhoff .
La beta-hexosaminidasa es una enzima hidrolítica vital, que se encuentra en los lisosomas , y que descompone los lípidos. Cuando la beta-hexosaminidasa ya no funciona correctamente, los lípidos se acumulan en el tejido nervioso del cerebro y causan problemas. Los gangliósidos se producen y se biodegradan rápidamente en las primeras etapas de la vida a medida que se desarrolla el cerebro. Excepto en algunas formas raras de aparición tardía, las gangliosidosis GM2 son mortales. [1]
Los tres trastornos son raros en la población general. La enfermedad de Tay-Sachs se ha hecho famosa como modelo de salud pública porque a finales de la década de 1960 y principios de la de 1970 se descubrió y desarrolló una prueba de ensayo enzimático para detectar TSD, que proporcionó una de las primeras herramientas de "detección masiva" en genética médica. Se convirtió en un modelo de investigación y salud pública para comprender y prevenir todos los trastornos genéticos autosómicos. [2] [3]
La enfermedad de Tay-Sachs, la variante AB y la enfermedad de Sandhoff podrían fácilmente haberse definido juntas como una sola enfermedad, porque los tres trastornos se asocian con fallas de la misma vía metabólica y tienen el mismo resultado. La clasificación y denominación de muchos trastornos genéticos refleja la historia, porque la mayoría de las enfermedades se observaron y clasificaron por primera vez basándose en la bioquímica y la fisiopatología antes de que estuviera disponible el diagnóstico genético. Sin embargo, las tres gangliosidosis GM2 fueron descubiertas y nombradas por separado. Cada uno representa un punto molecular distinto de falla en una subunidad que se requiere para la activación de la enzima.
La enfermedad de Tay-Sachs es un raro trastorno genético autosómico recesivo que causa un deterioro progresivo de las células nerviosas y de las capacidades físicas y mentales que comienza alrededor de los seis meses de edad y generalmente resulta en la muerte a los cuatro años. Es la más común de las gangliosidosis GM2. La enfermedad ocurre cuando se acumulan cantidades dañinas de gangliósidos de la membrana celular en las células nerviosas del cerebro, lo que eventualmente conduce a la muerte prematura de las células. [4]
La enfermedad de Sandhoff es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco común que provoca la destrucción progresiva de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. La enfermedad es el resultado de mutaciones en el cromosoma 5 del gen HEXB, fundamental para las enzimas lisosomales beta-N-acetilhexosaminidasa A y B. La enfermedad de Sandhoff es clínicamente indistinguible de la enfermedad de Tay-Sachs. La forma más común, la enfermedad de Sandhoff infantil, suele ser mortal en la primera infancia. [5]
La gangliosidosis GM2, variante AB, es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco común que provoca la destrucción progresiva de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. Las mutaciones en el gen GM2A causan la variante AB. El gen GM2A proporciona instrucciones para producir una proteína llamada activador GM2. Esta proteína es un cofactor necesario para el funcionamiento normal de la beta-hexosaminidasa A. La enfermedad suele ser mortal en la primera infancia. [6]
No existen terapias autorizadas para el tratamiento de la Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff). [7] El estándar actual de atención para la enfermedad de gangliosidosis GM2 se limita a cuidados de apoyo y tiene como objetivo proporcionar nutrición e hidratación adecuadas. [8]
Esta atención de apoyo puede mejorar sustancialmente la calidad de vida de las personas afectadas por GM2. El equipo terapéutico puede incluir especialistas en neurología , neumología , gastroenterología , psiquiatra , ortopedia , nutrición , fisioterapia y terapia ocupacional . [ cita necesaria ]
La N-acetil-leucina es un aminoácido modificado administrado por vía oral que IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido) está desarrollando como un tratamiento novedoso para múltiples trastornos neurológicos raros y comunes. [9]
La N-Acetil-Leucina ha recibido múltiples designaciones de medicamento huérfano de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) [10] y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [11] y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de diversas enfermedades. enfermedades genéticas, incluida la gangliosidosis GM2 (Tay-Sachs y Sandhoff). La FDA de EE. UU. ha otorgado a IntraBio una designación de enfermedad pediátrica rara para la N-acetil-leucina para el tratamiento de la gangliosidosis GM2. [12]
Los estudios de uso compasivo en pacientes de Tay-Sachs y Sandhoff han demostrado los efectos clínicos positivos del tratamiento con N-acetil-leucina para la gangliosidosis GM2 [13]. Estos estudios demostraron además que el tratamiento es bien tolerado y tiene un buen perfil de seguridad. [ cita necesaria ]
En 2019 comenzó un ensayo clínico multinacional que investiga la N-acetil-L-leucina para el tratamiento de la gangliosidosis GM2 (Tay-Sachs y Sandhoff) [14]. El reclutamiento está en curso.
IntraBio también está realizando ensayos clínicos paralelos con N-Acetil-L-Leucina para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C [15] y la Ataxia-Telangiectasia . [16] Las oportunidades futuras para desarrollar N-acetil-leucina incluyen demencia con cuerpos de Lewy , [17] esclerosis lateral amiotrófica , síndrome de piernas inquietas , esclerosis múltiple y migraña . [18]
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