La enfermedad de Sandhoff es un trastorno genético lisosomal de almacenamiento de lípidos causado por la deficiencia hereditaria para crear beta-hexosaminidasas A y B funcionales. [1] [2] Estas enzimas catabólicas son necesarias para degradar los componentes de la membrana neuronal, el gangliósido GM2, su derivado GA2, el glicolípido globósido en los tejidos viscerales, [1] y algunos oligosacáridos. La acumulación de estos metabolitos conduce a una destrucción progresiva del sistema nervioso central y, finalmente, a la muerte. [1] [3] El raro trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo [4] [5] es clínicamente casi indistinguible de la enfermedad de Tay-Sachs , otro trastorno genético que altera las beta-hexosaminidasas A y S. Hay tres subconjuntos de la enfermedad de Sandhoff según cuándo aparecen los primeros síntomas: infantil clásica, juvenil y de aparición tardía en la edad adulta. [ cita requerida ]
Los síntomas de la enfermedad de Sandhoff son clínicamente indeterminables a partir de la enfermedad de Tay-Sachs . La forma infantil clásica de la enfermedad tiene los síntomas más graves y es increíblemente difícil de diagnosticar a esta temprana edad. [6] Los primeros signos de los síntomas comienzan antes de los 6 meses de edad y los padres notan cuando el niño comienza a retroceder en su desarrollo. Si los niños tenían la capacidad de sentarse por sí solos o gatear, perderán esta capacidad. Esto es causado por un deterioro lento de los músculos del cuerpo del niño a partir de la acumulación de gangliósidos GM2 . Dado que el cuerpo no puede crear las enzimas que necesita dentro del sistema nervioso central , no puede unirse a estos gangliósidos para descomponerlos y hacerlos no tóxicos. Con esta acumulación se producen varios síntomas que empiezan a aparecer como debilidad muscular/motora, reacción aguda a ruidos fuertes, ceguera, sordera, incapacidad para reaccionar a estimulantes, problemas respiratorios e infecciones, retraso mental, convulsiones, manchas de color rojo cereza en la retina, agrandamiento del hígado y del bazo ( hepatoesplenomegalia ), neumonía o bronconeumonía . [7]
Las otras dos formas de la enfermedad de Sandhoff presentan síntomas similares, pero en menor medida. Las formas adultas y juveniles de la enfermedad de Sandhoff son más raras que la forma infantil. [8] En estos casos, las víctimas sufren deterioro cognitivo (retardo) y una pérdida de coordinación muscular que perjudica y finalmente destruye su capacidad para caminar; también aparecen las características manchas rojas en la retina. La forma adulta de la enfermedad, sin embargo, a veces es más leve y puede provocar solo debilidad muscular que afecta la capacidad para caminar o para levantarse de la cama. [9]
La enfermedad se produce cuando dos padres son portadores de un gen mutado y lo transmiten a su descendencia. Incluso si ambos padres son portadores de la enfermedad en su genoma , solo hay un 25 % de probabilidades de que tengan un hijo que contenga el código genético de la enfermedad (véase la figura de la derecha). [10]
Cada forma de la enfermedad es causada por las diferencias en las diversas mutaciones del genoma, en particular los codones de los 14 exones del gen HEX B ubicado dentro del cromosoma 5 (ver figura inferior), lo que lleva a las diferencias en la gravedad de los síntomas. [6] La diferencia en los codones tiene la consecuencia de inhibir dos enzimas ubicadas en los lisosomas de las neuronas del sistema nervioso central. Los lisosomas contienen varias enzimas para descomponer los subproductos y las toxinas para garantizar que no se acumulen lo suficiente como para interferir con la función del sistema nervioso central. [7]
Mediante el uso de enzimas de restricción, se descubrió que una mutación en el cromosoma 5 , en particular en el alelo C1214T, causaba la forma de aparición en la edad adulta de la enfermedad de Sandhoff. En el caso de los pacientes que presentan síntomas de la forma infantil o juvenil, tienen una mutación en el exón I207V de su padre y una deleción de 16 pares de bases de su madre que puede localizarse en hasta cinco exones, los exones 1 a 5. [11]
Los artículos sobre la frecuencia de la enfermedad de Sandhoff entre distintos grupos de personas contienen discrepancias entre sí. Se han informado más de 25 mutaciones además de las nuevas. [5]
Un artículo dice que la enfermedad de Sandhoff se encuentra comúnmente en individuos de ascendencia no judía. [12]
Otros dicen que es más común en:
El descubrimiento de varias mutaciones en judíos asquenazíes puede reflejar un sesgo de verificación más que una alta frecuencia poblacional, porque los judíos asquenazíes eran la población objetivo de un programa de detección masiva de la enfermedad de Tay-Sachs. Se descubrieron varias mutaciones raras de SD cuando los investigadores resolvieron casos de deficiencia enzimática entre los presuntos portadores de TSD, pero no se han informado casos de la enfermedad en sí. [5] [15]
Sin embargo, dado que se trata de una enfermedad autosómica recesiva, es probable que se encuentre en cualquier grupo étnico y que pase de generación en generación a través de portadores sin expresarse en su descendencia. Aunque la familia no tenga antecedentes de la enfermedad de Sandhoff, es posible que dos personas tengan un hijo con la enfermedad. Dado que la enfermedad de Sandhoff se descubrió recién en 1968, ha habido años en los que la enfermedad ha pasado desapercibida debido a diagnósticos erróneos. [ cita requerida ]
Las variantes patogénicas bialélicas del gen HEXB causan la enfermedad de Sandhoff. El gen proporciona instrucciones para la producción de una proteína crucial para las enzimas beta-hexosaminidasa A y beta-hexosaminidasa B [16] , que funcionan en las células nerviosas para descomponer sustancias grasas, azúcares complejos y moléculas que están ligadas a los azúcares. En particular, la beta-hexosaminidasa A descompone un compuesto graso llamado gangliósido GM2. Las mutaciones en el gen HEXB interrumpen la actividad de estas enzimas, impidiendo la descomposición del gangliósido GM2 y otras moléculas. [ cita requerida ]
Como resultado, el daño progresivo causado por la acumulación resultante del gangliósido GM2 conduce a la destrucción de las células nerviosas, lo que provoca los signos y síntomas asociados con la enfermedad de Sandhoff. [ cita requerida ]
La enfermedad de Sandhoff se puede detectar mediante los siguientes procedimientos (antes de que sea evidente a través del examen físico): una biopsia que extrae una muestra de tejido del hígado , pruebas genéticas , análisis molecular de células y tejidos (para determinar la presencia de un trastorno metabólico genético ), ensayo enzimático y, ocasionalmente, un análisis de orina para determinar si los compuestos mencionados anteriormente se almacenan de manera anormal dentro del cuerpo. Para que un niño sufra esta enfermedad, ambos padres deben ser portadores y ambos deben transmitir la mutación al niño. Por lo tanto, incluso en el caso de que ambos padres tengan la mutación, solo existe un 25 por ciento de posibilidades de que su hijo herede la afección. Con frecuencia, a los padres se les da la oportunidad de hacerse una prueba de ADN si tienen un alto riesgo, para determinar su estado de portador antes de tener hijos. Sin embargo, también es muy recomendable someterse a pruebas incluso para aquellos padres que no tienen antecedentes familiares de la enfermedad de Sandhoff. Más del 95% de las familias que tienen hijos con la enfermedad de Sandhoff no tenían antecedentes familiares conocidos de la enfermedad, ya que la mutación en el gen HEXB no causa síntomas clínicos cuando solo está presente una copia, y a menudo pasa desapercibida de una generación a la siguiente [6]. Naturalmente, si un individuo es portador de la mutación, corre el riesgo de transmitirla al feto. Se recomienda asesoramiento genético para quienes tienen la mutación. [ cita requerida ]
Los padres que estén a punto de tener un hijo o que hayan tenido un hijo con la enfermedad de Sandhoff pueden hacerse un DGP o un DPEG. El DPEG es un diagnóstico genético preembrionario para los padres que no se beneficiarían de un diagnóstico genético preimplantacional debido a su religión o a una actitud negativa hacia el descarte de embriones. El DPEG secuencia el genoma del embrión que producirán los dos padres si tuvieran un hijo. Si la familia tiene antecedentes de la enfermedad de Sandhoff, se recomienda que se secuencie su genoma para asegurarse de que no sean portadores o para secuenciar el genoma de su hijo. [17]
Existen tres tipos de enfermedad de Sandhoff: la clásica infantil, la juvenil y la de aparición tardía en adultos. [16] Cada forma se clasifica según la gravedad de los síntomas, así como la edad en la que el paciente presenta estos síntomas. [18]
Las formas de aparición juvenil y adulta de la enfermedad de Sandhoff son muy poco frecuentes. Los signos y síntomas pueden comenzar en la niñez, la adolescencia o la adultez y suelen ser más leves que los que se observan en la forma infantil de la enfermedad de Sandhoff. Al igual que en la forma infantil, se ven afectadas las capacidades mentales y la coordinación. Los rasgos característicos incluyen debilidad muscular, pérdida de coordinación muscular ( ataxia ) y otros problemas con el movimiento, problemas del habla y enfermedad mental. Estos signos y síntomas varían ampliamente entre las personas con formas de aparición tardía de la enfermedad de Sandhoff. [ cita requerida ]
Actualmente, la enfermedad de Sandhoff no tiene un tratamiento estándar ni cura. Sin embargo, una persona que la padece necesita una nutrición adecuada, hidratación y mantenimiento de las vías respiratorias despejadas. Para reducir algunos de los síntomas que pueden presentarse con la enfermedad de Sandhoff, el paciente puede tomar anticonvulsivos para controlar las convulsiones o medicamentos para tratar las infecciones respiratorias, y consumir una dieta precisa que consista en alimentos en puré debido a las dificultades para tragar. Los bebés que padecen la enfermedad suelen morir a los 3 años debido a infecciones respiratorias. El paciente debe estar bajo vigilancia constante porque puede sufrir aspiración o falta de capacidad para pasar del conducto a los pulmones en lugar de al estómago y su saliva viaja a los pulmones causando bronconeumonía. El paciente también carece de la capacidad de toser y, por lo tanto, debe someterse a un tratamiento para sacudir su cuerpo y eliminar la mucosidad del revestimiento de los pulmones. También se administran medicamentos a los pacientes para disminuir sus síntomas, incluidas las convulsiones. [ cita requerida ]
En la actualidad, el gobierno está probando varios tratamientos, entre ellos la N-butil-desoxinojirimicina en ratones, así como el tratamiento con células madre en humanos y otros tratamientos médicos que reclutan pacientes de prueba. [11] Un estudio sobre la enfermedad de Sandhoff que muestra la prueba de principio de la terapia génica en un sistema modelo humano utilizando CRISPR y la corrección genética del virus ofrece la oportunidad de realizar ensayos clínicos para curar la enfermedad. La ocurrencia ultra rara de esta enfermedad es un obstáculo principal que superar para los ensayos clínicos. [22] [23]
La enfermedad de Sandhoff es una de las diversas formas de lo que antiguamente se conocía como idiotez amaurótica. Esta enfermedad hereditaria se caracteriza por la acumulación de células que contienen lípidos en las vísceras y en el sistema nervioso, retraso mental y problemas de visión o ceguera. El análisis químico y enzimático de varios pacientes con idiotez amaurótica realizado por Konrad Sandhoff (nacido en 1939), un bioquímico alemán, condujo a la identificación de varias enfermedades bioquímicamente distintas: la primera descripción bioquímica de la gangliosidosis GM1 en 1963, [24] la enfermedad de Sandhoff en 1968, [1] la enfermedad de Tay-Sachs, [2] [25] la variante AB de la gangliosidosis GM2 [2] [26] y la variante B1 de la gangliosidosis GM2. [27]
El defecto molecular de la enfermedad de Sandhoff fue descubierto cuando Sandhoff estudió la bioquímica de los esfingolípidos y gangliósidos en el laboratorio del Prof. Horst Jatzkewitz (1912-2002), un bioquímico alemán (Instituto Max Planck de Psiquiatría, Múnich). En octubre de 1966, obtuvo material de autopsia congelado de un caso infantil con idiotez amaurótica. El análisis de glucolípidos pronto demostró diferencias con todos los casos estudiados anteriormente. Además del almacenamiento neuronal de GM2, el almacenamiento de GA2 era mucho más pronunciado y, a diferencia de todos los casos de enfermedad de Tay-Sachs estudiados hasta ahora, el globósido se acumulaba en los órganos viscerales y, lo más importante, la actividad de la hexosaminidasa estaba casi completamente ausente. La deficiencia de la enzima catabólica hexosaminidasa que causa la enfermedad se demostró con cuatro sustratos diferentes (p–nitrofenil-β-DN-acetilglucosaminida, p-nitrofenil-β-DN-acetilgalactosaminida, glicolípido [3H]GA2 y [3H]globósido) en cuatro órganos diferentes y se publicó en 1968. [1]
Este artículo incorpora algunos textos de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.