La terapia de reducción de sustrato ofrece un enfoque para el tratamiento de ciertos trastornos metabólicos , especialmente enfermedades por almacenamiento de glucógeno y trastornos por almacenamiento lisosomal . En un trastorno de almacenamiento, una falla crítica en una vía metabólica impide la degradación celular y la eliminación de algunas moléculas grandes. Si la descomposición residual a través de otras vías es insuficiente para evitar la acumulación dañina, la molécula se acumula en la célula y eventualmente interfiere con los procesos biológicos normales. Ejemplos de trastornos por almacenamiento lisosomal incluyen la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Tay-Sachs , la enfermedad de Sandhoff y el síndrome de Sanfilippo .
En una vía metabólica o genética, las enzimas catalizan una serie de reacciones. Cada enzima está regulada o mediada por un gen a través de su ARN y productos proteicos. En cada fase de la vía, la actividad enzimática cataliza una reacción en la que una molécula precursora (el sustrato ) se transforma en su siguiente estado intermedio. El fallo de la vía metabólica conduce a la acumulación del sustrato, con posibles efectos nocivos. La terapia de reducción de sustrato aborda este fallo reduciendo el nivel del sustrato hasta un punto en el que la actividad degradativa residual sea suficiente para evitar la acumulación de sustrato.
Ejemplos
- Enfermedad de Tay-Sachs . La enfermedad ocurre cuando cantidades dañinas de underivado de ácido graso llamado gangliósido se acumulan en las células nerviosas del cerebro . Los gangliósidos son lípidos , componentes de las membranas celulares, y el gangliósido GM2, implicado en la enfermedad de Tay-Sachs, es especialmente común en el tejido nervioso del cerebro . Al manipular el metabolismo cerebral de los gangliósidos GM2, se podría desarrollar una terapia eficaz. [1] [2] Un experimento ha demostrado que, mediante el uso de la enzima sialidasa , el defecto genético se puede evitar de manera efectiva y los gangliósidos GM2 se pueden metabolizar de modo que se vuelvan casi intrascendentes. Si se puede desarrollar un tratamiento farmacológico seguro, uno que provoque una mayor expresión de sialidasa lisosomal en las neuronas, una nueva forma de terapia, esencialmente curando la enfermedad, podría estar en el horizonte. [3] Las terapias metabólicas que se están investigando para el TSD de aparición tardía incluyen el tratamiento con el medicamento OGT 918 ( Zavesca ). [4]
- Enfermedad de Gaucher . Miglustat y eliglustat son terapias de reducción de sustratos para la enfermedad de Gaucher, que inhiben la síntesis de glucosilceramida . [5]
Referencias
- ^ Platt FM, Neises GR, Reinkensmeier G, et al. (1997). "Prevención del almacenamiento lisosomal en ratones Tay-Sachs tratados con N-butildesoxinojirimicina". Ciencia . 276 (5311). Academia Estadounidense para el Avance de las Ciencias: 428–431. doi : 10.1126/ciencia.276.5311.428. PMID 9103204.
- ^ Lachmann RH, Platt FM (2001). "Terapia de reducción de sustratos para los trastornos por almacenamiento de glicoesfingolípidos". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 10 (3). Medicamentos en investigación de opinión de expertos: 455–66. doi :10.1517/13543784.10.3.455. PMID 11227045. S2CID 5625586.
- ^ Igdoura SA, Mertineit C, Trasler JM, Gravel RA (1999). "Agotamiento del gangliósido GM2 mediado por sialidasa en células de neuroglia de Tay-Sachs". Genética Molecular Humana . 8 (6). Prensa de la Universidad de Oxford: 1111–1116. doi : 10.1093/hmg/8.6.1111 . PMID 10332044.
- ^ Kolodny EH, Neudorfer O, Gianutsos J, et al. (2004). "Enfermedad de Tay-Sachs de aparición tardía: historia natural y tratamiento con OGT 918 (Zavesca [TM])". Revista de neuroquímica . 90 (T1): 54. doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02650_.x . ISSN 0022-3042.
- ^ Rossum AV, Holsopple M (1999). "¿Reemplazo de enzimas o reducción de sustrato? Una revisión de las opciones de tratamiento de la enfermedad de Gaucher". Farmacia Hospitalaria . 51 (7). Prensa de la Universidad de Oxford: 553–563. doi : 10.1310/hpj5107-553 . PMC 4981103 . PMID 27559188.
