La deficiencia de lipasa ácida lisosomal ( deficiencia de LAL o LAL-D ) es un error congénito del metabolismo autosómico recesivo que hace que el cuerpo no produzca suficiente enzima lipasa ácida lisosomal (LAL) activa . Esta enzima juega un papel importante en la descomposición del material graso ( ésteres de colesterilo y triglicéridos ) en el cuerpo. [1] Los bebés, niños y adultos que tienen deficiencia de LAL experimentan una variedad de problemas de salud graves. La falta de la enzima LAL puede provocar una acumulación de material graso en varios órganos del cuerpo, incluidos el hígado , el bazo , el intestino , en la pared de los vasos sanguíneos y otros órganos importantes.
Niveles muy bajos de la enzima LAL provocan una deficiencia de LAL. La deficiencia de LAL suele afectar a los bebés durante el primer año de vida. La acumulación de grasa en las paredes del intestino en la enfermedad de aparición temprana conduce a problemas digestivos graves, incluida la malabsorción , una afección en la que el intestino no puede absorber los nutrientes y las calorías de los alimentos. Debido a estas complicaciones digestivas, los bebés afectados generalmente no crecen ni aumentan de peso al ritmo esperado para su edad ( fallo de crecimiento ). A medida que la enfermedad progresa, puede causar disfunción hepática o insuficiencia hepática potencialmente mortal . [2]
Hasta 2015, no había tratamiento y muy pocos bebés con LAL-D sobrevivían más allá del primer año de vida. En 2015, se aprobó en EE. UU. y la UE una terapia de reemplazo enzimático , la sebelipasa alfa . El tratamiento también fue aprobado en Japón en 2016.
Los bebés pueden presentar dificultades para alimentarse con vómitos frecuentes, diarrea, hinchazón del abdomen y falta de aumento de peso o, a veces, pérdida de peso. [3]
A medida que la enfermedad progresa en los bebés, el aumento de la acumulación de grasa en el hígado provoca otras complicaciones, como coloración amarillenta de la piel y el blanco de los ojos ( ictericia ) y fiebre leve persistente. Un examen de ultrasonido muestra acumulación de material calcáreo ( calcificación ) en la glándula suprarrenal en aproximadamente la mitad de los bebés con LAL-D. [3] [4] Las complicaciones de LAL-D progresan con el tiempo y eventualmente conducen a problemas potencialmente mortales, como niveles extremadamente bajos de glóbulos rojos circulantes ( anemia grave ), disfunción o insuficiencia hepática y emaciación física ( caquexia ). [3]
Los niños mayores o los adultos generalmente presentan una amplia gama de signos y síntomas que se superponen con otros trastornos. [5] Pueden tener diarrea, dolor de estómago, vómitos o crecimiento deficiente, un signo de malabsorción . Pueden tener signos de problemas en las vías biliares , como picazón, ictericia, heces pálidas u orina oscura. Sus heces pueden ser excesivamente grasosas . A menudo tienen agrandamiento del hígado , enfermedad hepática y pueden tener depósitos de grasa amarillentos debajo de la piel , generalmente alrededor de los párpados. [3] [5] La enfermedad a menudo no se diagnostica en adultos. [6] La persona puede tener antecedentes de enfermedad cardíaca prematura o accidente cerebrovascular prematuro. [3]
La deficiencia de lipasa ácida lisosomal es una enfermedad genética autosómica recesiva . Es un error congénito del metabolismo que provoca una enfermedad de almacenamiento lisosomal . [3] La afección es causada por una mutación del gen LIPA , que codifica la proteína lipasa lisosomal (también llamada lipasa ácida lisosomal o LAL), que resulta en una pérdida de la función normal de la proteína. [2] Cuando LAL funciona normalmente, descompone los ésteres de colesterilo y los triglicéridos en partículas de lipoproteínas de baja densidad en colesterol libre y ácidos grasos libres que el cuerpo puede reutilizar; Cuando LAL no funciona, los ésteres de colesterilo y los triglicéridos se acumulan en el hígado, el bazo y otros órganos. [3] [5] La acumulación de grasa en las paredes del intestino y otros órganos conduce a problemas digestivos graves, incluida la malabsorción , una afección en la que el intestino no puede absorber los nutrientes y las calorías de los alimentos, vómitos persistentes y a menudo fuertes, vómitos frecuentes diarrea, heces malolientes y grasas (esteatorrea) y falta de crecimiento. [3]
Las deficiencias de lipasa ácida lisosomal ocurren cuando una persona tiene defectos (mutaciones) en ambas copias del gen LIPA. Cada padre de una persona con deficiencia de LAL porta una copia del gen LIPA defectuoso. Con cada embarazo, los padres con un hijo o una hija afectados por la deficiencia de LAL tienen una probabilidad de 1 en 4 (25%) de tener otro hijo afectado. Una persona que nace con defectos en ambos genes LIPA no puede producir cantidades adecuadas de la enzima LAL. [5]
Los análisis de sangre pueden mostrar anemia y sus perfiles lipídicos son generalmente similares a los de las personas con hipercolesterolemia familiar más común , incluido el colesterol total elevado, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad elevado, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad disminuido y las transaminasas séricas elevadas. [3]
Los hallazgos de la biopsia hepática generalmente mostrarán un color amarillo anaranjado brillante, hepatocitos y células de Kupffer agrandados y cargados de lípidos, esteatosis microvesicular y macrovesicular, fibrosis y cirrosis. [3] Las únicas pruebas definitivas son las genéticas, que pueden realizarse de diversas formas. [5]
Debido a que la deficiencia de LAL se hereda, cada hermano de un individuo afectado tiene un 25% de probabilidad de tener mutaciones patológicas en los genes LAL tanto de su madre como de su padre, un 50% de probabilidad de tener una mutación patológica en un solo gen y un 25% de probabilidad de tener una mutación patológica en un solo gen. probabilidad de no tener mutaciones patológicas. Las pruebas genéticas para miembros de la familia y el diagnóstico genético prenatal de embarazos para mujeres con mayor riesgo son posibles si se han identificado miembros de la familia que portan mutaciones patológicas. [5]
La deficiencia de LAL se puede tratar con sebelipasa alfa , una forma recombinante de LAL que se aprobó en 2015 en EE. UU. y la UE. [7] [8] La enfermedad de LAL afecta a < 0,2 de cada 10.000 personas en la UE. [8] Según una estimación de un analista de Barclays, el medicamento tendrá un precio de unos 375.000 dólares estadounidenses al año. [8]
Se administra una vez a la semana mediante infusión intravenosa en personas con enfermedad que progresa rápidamente durante los primeros seis meses de vida. En personas con una enfermedad menos agresiva, se administra cada dos semanas. [9]
Antes de que se aprobara el medicamento, el tratamiento de los bebés se centraba principalmente en reducir complicaciones específicas y se brindaba en centros especializados. Las intervenciones específicas para los lactantes incluyeron el cambio de leche materna o fórmula normal en biberón a una fórmula especializada baja en grasas, alimentación intravenosa, antibióticos para infecciones y terapia de reemplazo con esteroides debido a preocupaciones sobre la función suprarrenal. [3]
Las estatinas se utilizaron en personas con LAL-D antes de la aprobación de la sebelipasa alfa; ayudaron a controlar el colesterol pero no parecieron retardar el daño hepático; El trasplante de hígado fue necesario en la mayoría de los pacientes. [3]
Los bebés con deficiencias de LAL suelen mostrar signos de enfermedad en las primeras semanas de vida y, si no se tratan, mueren en un plazo de 6 a 12 meses debido a una insuficiencia multiorgánica. [3] Los niños mayores o los adultos con LAL-D pueden permanecer sin ser diagnosticados o recibir un diagnóstico erróneo hasta que mueran prematuramente a causa de un ataque cardíaco o un derrame cerebral o mueran repentinamente por insuficiencia hepática. [3] La primera terapia de reemplazo enzimático se aprobó en 2015. En esos ensayos clínicos se dio seguimiento a nueve bebés durante un año; 6 de ellos vivieron más de un año. [9] Se siguió a niños mayores y adultos durante 36 semanas. [9]
Dependiendo del origen étnico y la geografía, se ha estimado que la prevalencia está entre 1 en 40.000 y 1 en 300.000; Según estas estimaciones, la enfermedad puede estar infradiagnosticada. Los bebés judíos de origen iraquí o iraní parecen tener mayor riesgo según un estudio de una comunidad de Los Ángeles en la que había una prevalencia de 1 entre 4200. [3] [5]
En 1956, Moshe Wolman , junto con otros dos médicos, publicó el primer estudio de caso de una deficiencia de LAL en un niño nacido de judíos persas estrechamente relacionados; 12 años más tarde se publicó un estudio de caso sobre un niño mayor, que resultó ser el primer estudio de caso de LAL-D. [3] [10] [11] [12]
Históricamente, se hacía referencia a LAL-D como dos trastornos separados:
Alrededor del año 2010 ambas presentaciones han pasado a ser conocidas como LAL-D, ya que ambas se deben a una deficiencia de la enzima LAL. [2]
En 2015 , se aprobó en EE. UU. y la UE una terapia de reemplazo enzimático , la sebelipasa alfa , para el tratamiento de la deficiencia de la enzima LAL humana. [13] Antes de la aprobación de ese medicamento, en 2009 los dos supervivientes más viejos de LAL-D en el mundo tenían entonces 4 y 11 años; ambos habían sido tratados con tratamiento con células madre hematopoyéticas. [14]
Algunos niños con LAL-D han recibido una terapia experimental llamada trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), también conocido como trasplante de médula ósea , para tratar de evitar que la enfermedad empeore. Los datos son escasos, pero se sabe que existe un alto riesgo de complicaciones graves, incluida la muerte y la enfermedad de injerto contra huésped . [3]
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