stringtranslate.com

Hsp90

Estructura de dominio de la levadura Hsp90 termoinducible. Arriba : Estructura cristalográfica del dimérico Hsp90. [1] Las moléculas de ATP unidas están representadas por esferas que llenan el espacio. Abajo : secuencia 1D de la levadura Hsp90. NTD = dominio N-terminal (rojo), MD = dominio medio (verde), CTD = dominio C-terminal (azul).
Estructura cristalográfica de la bolsa de unión de ATP de Hsp90, donde el ATP está representado por una bola y un palo (átomos de carbono = gris, nitrógeno = azul, oxígeno = rojo, fósforo = naranja) y Hsp90 se representa como una superficie sólida (cargada negativamente = rojo). , carga positiva = azul, electrostáticamente neutro = gris). [1]
Movimiento de pinza de Hsp90 acoplado al ciclo de ATPasa . NTD = dominio N-terminal, MD = dominio medio, CTD = dominio C-terminal.
El ciclo de chaperona Hsp90. X/Y representa una proteína inmadura plegada de forma incompleta, como un receptor de esteroides . Hsp40 , Hsp70 y p23 son acompañantes asociados, mientras que Hop es co-acompañante . Además, XX representa un dímero de proteína maduro plegado adecuadamente.

Hsp90 ( proteína de choque térmico 90 ) es una proteína chaperona que ayuda a otras proteínas a plegarse adecuadamente, estabiliza las proteínas contra el estrés por calor y ayuda en la degradación de las proteínas . También estabiliza una serie de proteínas necesarias para el crecimiento tumoral, razón por la cual los inhibidores de Hsp90 se investigan como fármacos anticancerígenos.

Las proteínas de choque térmico , como clase, se encuentran entre las proteínas celulares más expresadas en todas las especies. [3] Como su nombre lo indica, las proteínas de choque térmico protegen las células cuando se estresan por temperaturas elevadas. Representan del 1 al 2% de las proteínas totales en las células no estresadas. Sin embargo, cuando las células se calientan, la fracción de proteínas de choque térmico aumenta al 4-6% de las proteínas celulares. [4]

La proteína de choque térmico 90 (Hsp90) es una de las proteínas relacionadas con el calor más comunes. El "90" proviene del hecho de que tiene una masa de aproximadamente 90 kilodaltons . Una proteína de 90 kDa se considera bastante grande para ser una proteína no fibrosa. Hsp90 se encuentra en bacterias y en todas las ramas de eukarya , pero aparentemente está ausente en arqueas . [5] Mientras que la Hsp90 citoplásmica es esencial para la viabilidad en todas las condiciones en eucariotas , el homólogo bacteriano HtpG es prescindible en condiciones sin estrés por calor. [6]

Esta proteína se aisló por primera vez extrayendo proteínas de células estresadas por calentamiento, deshidratación o por otros medios, todo lo cual provocó que las proteínas de la célula comenzaran a desnaturalizarse . [7] Sin embargo, más tarde se descubrió que Hsp90 también tiene funciones esenciales en células no estresadas.

Isoformas

Hsp90 está altamente conservada y expresada en una variedad de organismos diferentes, desde bacterias hasta mamíferos, incluido el análogo procariótico HtpG (proteína G de alta temperatura) con un 40% de identidad de secuencia y un 55% de similitud con la proteína humana. [5] La Hsp90 de levadura es 60 % idéntica a la Hsp90α humana.

En las células de mamíferos , hay dos o más genes que codifican homólogos citosólicos de Hsp90, [5] y la Hsp90α humana muestra una identidad de secuencia del 85% con la Hsp90β. [8] Se cree que las formas α y β son el resultado de un evento de duplicación genética que ocurrió hace millones de años. [5]

Los cinco genes humanos funcionales que codifican las isoformas de la proteína Hsp90 se enumeran a continuación: [8]

Hay 12 pseudogenes humanos (genes no funcionales) que codifican isoformas adicionales de Hsp90 que no se expresan como proteínas.

Recientemente se ha identificado una variante asociada a la membrana de la Hsp90 citosólica, que carece de un sitio de unión a ATP, y se denominó Hsp90N . [9] Este transcrito de HSP90α-Δ-N es una quimera, con las primeras 105 pb de la secuencia codificante derivadas del gen CD47 en el cromosoma 3q13.2, y la secuencia codificante restante derivada de HSP90AA1 . [8] Sin embargo, más tarde se demostró que el gen que codifica Hsp90N no existe en el genoma humano. Posiblemente sea un artefacto de clonación o un producto de un reordenamiento cromosómico que ocurre en una sola línea celular. [10]

Estructura

Características comunes

La estructura general de Hsp90 es similar a la de otras proteínas en el sentido de que contiene todos los elementos estructurales secundarios comunes (es decir, hélices alfa , láminas plisadas beta y espirales aleatorias). Ser una proteína citoplasmática requiere que la proteína tenga una estructura globular, es decir, en gran medida no polar por dentro y polar por fuera, para poder ser solubilizada en agua. Hsp90 contiene nueve hélices y ocho láminas plisadas beta antiparalelas, que se combinan para formar varios sándwiches alfa/beta. Las 3 10 hélices constituyen aproximadamente el 11% de los residuos de aminoácidos de la proteína, que es mucho más alto que el 4% promedio en otras proteínas. [11]

Estructura de dominio

Hsp90 consta de cuatro dominios estructurales : [12] [13] [14]

Hay estructuras cristalinas disponibles para el dominio N-terminal de levadura y Hsp90 humana, [15] [16] [17] para complejos del extremo N con inhibidores y nucleótidos , [15] [16] y para el dominio medio de levadura Hsp90. [18] Estructuras recientes para Hsp90 de longitud completa de E. coli ( 2IOP ​, 2IOQ ​), [19] levadura ( 2CG9 ​, 2CGE ​), [20] y el retículo endoplásmico del perro ( 2O1U ​, 2O1V ​) [21 ] fueron aclarados. [22]

Hsp90 forma homodímeros donde los sitios de contacto se localizan dentro del extremo C en la conformación abierta del dímero. Los extremos N también entran en contacto en la conformación cerrada del dímero. [18]

dominio N-terminal

El dominio N-terminal muestra homología no solo entre los miembros de la familia de chaperonas Hsp90 sino también con los miembros de la superfamilia ATPasa/quinasa GHKL ( Gyrase , H sp90, Histidine K inase , Mut L ) . [13]

En el dominio N-terminal se encuentra una bolsa de unión común para ATP y el inhibidor geldanamicina . [15] [16] Los aminoácidos que están directamente involucrados en la interacción con ATP son Leu34, Asn37, Asp79, Asn92, Lys98, Gly121 y Phe124. Además, el Mg 2+ y varias moléculas de agua forman puentes de interacciones electrostáticas y de enlaces de hidrógeno , respectivamente, entre Hsp90 y ATP. Además, se requiere Glu33 para la hidrólisis del ATP .

Dominio medio

El dominio medio se divide en tres regiones:

El MD también participa en la unión a proteínas del cliente. Por ejemplo, las proteínas que se sabe que interactúan con la Hsp90 MD incluyen PKB/ Akt1 , eNOS , [23] [24] Aha1 , Hch1 . Además, también se sabe que la unión del sustrato (por ejemplo, por Aha1 y Hch1) a la MD aumenta la actividad ATPasa de Hsp90. [18] [25]

dominio C-terminal

El dominio C-terminal posee un sitio de unión de ATP alternativo, al que se vuelve accesible cuando se ocupa el bolsillo de Bergerat N-terminal. [26] [27]

En el extremo C-terminal de la proteína se encuentra el sitio de reconocimiento del motivo de repetición tetratricopeptídica (TPR), el pentapéptido MEEVD conservado, que es responsable de la interacción con cofactores como las inmunofilinas FKBP51 y FKBP52 , la fosfoproteína 1 inducida por estrés ( Sti1/Hop), ciclofilina-40 , PP5 , Tom70 y muchos más. [28]

Mecanismo

La proteína Hsp90 contiene tres dominios funcionales: el dominio de unión a ATP , el de unión a proteínas y el de dimerización, cada uno de los cuales desempeña un papel crucial en la función de la proteína.

Unión de ATP

La región de la proteína cerca del extremo N tiene un sitio de unión a ATP de alta afinidad. El ATP se une a una hendidura considerable en el lado de la proteína, que tiene 15  Å (1,5 nanómetros) de profundidad. Esta hendidura tiene una alta afinidad por el ATP y, cuando se le proporciona un sustrato proteico adecuado, Hsp90 escinde el ATP en ADP y Pi . Los inhibidores directos de la unión de ATP o los inhibidores alostéricos de la unión de ATP o de la actividad ATPasa pueden bloquear la función de Hsp90. [11] Otra característica interesante de la región de unión a ATP de Hsp90 es que tiene una "tapa" que está abierta durante el estado unido a ADP y cerrada en el estado unido a ATP. [29] En la conformación abierta, la tapa no tiene interacción intraproteica y cuando está cerrada entra en contacto con varios residuos. [30] La contribución de esta tapa a la actividad de Hsp90 se ha investigado mediante mutagénesis dirigida al sitio . El mutante Ala107Asp que estabiliza la conformación cerrada de la proteína mediante la formación de enlaces de hidrógeno adicionales aumenta sustancialmente la actividad de la ATPasa mientras deja la conformación AMP+PnP sin cambios. [30]

La región de unión a ATPasa de Hsp90 está actualmente bajo intenso estudio, porque es el principal sitio de unión de los fármacos dirigidos a esta proteína. [31] Los medicamentos antitumorales dirigidos a esta sección de Hsp90 incluyen los antibióticos geldanamicina , [11] [32] herbimicina , radicicol , deguelina , [33] derrubone , [34] macbecina , [35] y betalactámicos. [36]

Enlace proteico

La región de unión a proteínas de Hsp90 está ubicada hacia el extremo C de la secuencia de aminoácidos. La proteína Hsp90 puede adoptar dos estados conformacionales principales. El primero es un estado abierto ligado a ATP y el segundo es un estado cerrado ligado a ADP. Por lo tanto, la hidrólisis del ATP impulsa lo que comúnmente se conoce como un cambio conformacional "tipo pinza" en el sitio de unión de la proteína. [37]

Hsp90, mientras está en la conformación abierta, deja algunos residuos hidrofóbicos expuestos, a los que se reclutan con alta afinidad proteínas desplegadas y mal plegadas que tienen regiones hidrofóbicas inusuales expuestas. [38] Cuando hay un sustrato unido en su lugar, la hidrólisis del ATP que libera energía mediante la función ATPasa cerca del dominio N-terminal fuerza cambios conformacionales que sujetan la Hsp90 al sustrato. [30] En una reacción similar a la de otras proteínas de sujeción molecular como GyrB y MutL , este sitio impulsa prácticamente todas las funciones de plegamiento de proteínas en las que desempeña un papel Hsp90. Por el contrario, MutL y GyrB funcionan como topoisomerasas y utilizan una abrazadera de carga. con una gran cantidad de cadenas laterales cargadas positivamente que son atraídas electrostáticamente por la columna vertebral negativa del ADN. [39]

La capacidad de Hsp90 para sujetarse a proteínas le permite realizar varias funciones, incluida la asistencia al plegamiento, la prevención de la agregación y la facilitación del transporte.

Función

Células normales

En las células no estresadas, la Hsp90 desempeña una serie de funciones importantes, que incluyen ayudar al plegamiento , el transporte intracelular, el mantenimiento y la degradación de proteínas, además de facilitar la señalización celular.

Plegado de proteínas y papel como acompañante.

Se sabe que Hsp90 se asocia con estructuras no nativas de muchas proteínas, lo que ha llevado a la propuesta de que Hsp90 participa en el plegamiento de proteínas en general. [40] Además, se ha demostrado que Hsp90 suprime la agregación de una amplia gama de proteínas "clientes" o "sustratos" y, por lo tanto, actúa como una chaperona protectora general. [41] [42] [43] Sin embargo, Hsp90 es algo más selectiva que otras acompañantes. [44]

Degradación de proteínas

Las proteínas eucariotas que ya no son necesarias o que están mal plegadas o dañadas de otro modo suelen estar marcadas para su destrucción por la vía de poliubiquitación . Estas proteínas ubiquitinadas son reconocidas y degradadas por el proteosoma 26S . [45] [46] Por lo tanto, el proteosoma 26S es una parte integral del mecanismo celular para degradar proteínas. Además, se necesita un suministro constante de Hsp90 funcional para mantener la estructura terciaria del proteosoma. [47] Finalmente, los experimentos realizados con mutantes de Hsp90 sensibles al calor y el proteosoma 26S sugieren que Hsp90 es responsable de la mayor parte, si no de toda, la actividad ATPasa del proteosoma. [45]

Interacción con receptores de esteroides.

Diagrama esquemático de la translocación del receptor de glucocorticoides (GR) desde el citoplasma al núcleo asistida por Hsp90 (90). [48] ​​En el citoplasma, GR forma un complejo con Hsp90 y la inmunofilina FKBP51 (51). La unión de la hormona al GR provoca un cambio conformacional en el complejo, que da como resultado el intercambio de FKBP51 por FKBP52 (52). FKBP52, a su vez, se une a la proteína motora dineína (dyn) que se adhiere al citoesqueleto y transporta el complejo GR al núcleo. Una vez en el núcleo, el complejo se desmonta liberando GR, que se dimeriza y se une al ADN, donde facilita la transcripción del ADN en ARNm .
Ciclo de activación del receptor de hormonas esteroides (SHR) dependiente de HSP90 . El complejo mínimo para la activación de SHR incluye HSP40 , HSP70 , HOP (proteína organizadora de Hsp), HSP90 y proteína p23 . Justo después de la traducción, el receptor de la hormona esteroide se une a HSP40 y HSP70 (arriba, izquierda). A continuación, la proteína HOP (compuesta a partir de dominios TPR ) la entrega a HSP90. HOP media la interacción entre HSP70 y HSP90 a través de sus dominios C-terminales. Esta transferencia se realiza sólo si ADP está vinculado a HSP90. El intercambio de ADP a ATP dentro del bolsillo N-terminal induce la disociación de HSP70 y sus co-chaperonas del complejo que luego se asocia con p23 (a través del lado N-terminal del dímero HSP90) que previene la hidrólisis de ATP, y las inmunofilinas , que reemplazan a HOP ( bien). En este punto, si la chaperona se une a geldanamicina , que imita la unión de ADP, las proteínas p23 y HOP se disocian y CHIP , una ubiquitina ligasa E3, se une al complejo y el receptor SHR se degrada a través de la vía mediada por proteasoma (abajo, derecha) . Las inmunofilinas, FKBP51 y FKBP52 , son responsables del transporte de complejos de ligando HSP90-SHR a lo largo de las fibras de microtúbulos (además, la dinamitina y la dineína , las proteínas asociadas a los microtúbulos, están involucradas en este proceso). Por lo tanto, la translocación de hormonas, p53 y probablemente otras proteínas sustrato de HSP90 dentro del citoplasma se controla de forma rápida y estricta. La hidrólisis del ATP dentro de la bolsa de unión del nucleótido HSP90 conduce a la disociación del complejo. A continuación, los receptores de hormonas esteroides se dimerizan y se trasladan al núcleo (abajo, izquierda). Posteriormente, los complejos de hormona SHR se unen a secuencias de ADN particulares en los promotores de genes que responden a hormonas para controlar su transcripción . Cabe destacar que el movimiento de los SHR dentro del núcleo también depende de HSP90 y ATP. Pero no se sabe si los complejos HSP90-HSP70-SHR pueden transmitirse a través de los poros de la envoltura nuclear en su conjunto o si pueden trasladarse entre complejos moleculares HSP90 separados en ambos lados de la envoltura nuclear [49].

El receptor de glucocorticoides (GR) es el ejemplo más estudiado de un receptor de esteroides cuya función depende crucialmente de las interacciones con Hsp90. [50] [51] En ausencia de la hormona esteroide cortisol , GR reside en el citosol formando complejos con varias proteínas chaperonas, incluida la Hsp90 (consulte la figura de la derecha). Estos acompañantes mantienen el GR en un estado capaz de unirse a la hormona. Una segunda función de Hsp90 es unirse a inmunofilinas (p. ej., FKBP52 ) que unen el complejo GR a la vía de tráfico de la proteína dineína , que traslada el receptor activado del citoplasma al núcleo. [52] Una vez en el núcleo, el GR se dimeriza y se une a secuencias específicas de ADN y, por lo tanto, regula positivamente la expresión de genes que responden a GR. Hsp90 también es necesaria para el funcionamiento adecuado de varios otros receptores de esteroides, incluidos los responsables de la unión de aldosterona , [53] andrógeno , [54] estrógeno , [55] y progesterona . [56]

Células cancerosas

Las células cancerosas sobreexpresan una serie de proteínas, incluidos receptores de factores de crecimiento, como EGFR, [57] o proteínas de transducción de señales como PI3K y AKT (la inhibición de estas proteínas puede desencadenar la apoptosis ). Hsp90 estabiliza varios receptores de factores de crecimiento [58] y algunas moléculas de señalización, incluidas las proteínas PI3K y AKT. Por lo tanto, la inhibición de Hsp90 regula negativamente la vía PI3K/AKT, lo que conduce a una regulación negativa de la proteína antiapoptótica Bcl-w , lo que resulta en la apoptosis de células cancerosas y senescentes . [59] [15] [60]

Curiosamente, la alteración de HSP90 con nanoterapéuticas se ha implicado en la lucha contra la resistencia inducida por fármacos y alivia la supresión de las células inmunes asesinas naturales (NK) en el cáncer de mama. [61] Otra función importante de Hsp90 en el cáncer es la estabilización de proteínas mutantes como v-Src , el oncogén de fusión Bcr/Abl y formas mutantes de p53 que aparecen durante la transformación celular. Parece que Hsp90 puede actuar como "protector" de proteínas menos estables producidas por mutaciones del ADN. [62]

Hsp90 también es necesaria para la inducción del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y la óxido nítrico sintasa (NOS). [24] Ambos son importantes para la angiogénesis de novo que se requiere para el crecimiento del tumor más allá del límite de la distancia de difusión del oxígeno en los tejidos. [62] También promueve la etapa de invasión de la metástasis al ayudar a la metaloproteinasa de matriz MMP2. [63] Junto con sus co-chaperonas, Hsp90 modula la apoptosis de las células tumorales "mediada por efectos sobre AKT , [23] los receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) y la función del factor nuclear-κB (NF-κB)". [64] Además, Hsp90 participa en muchos procesos clave en la oncogénesis, como la autosuficiencia en señales de crecimiento, la estabilización de proteínas mutantes, la angiogénesis y la metástasis.

Significación clínica

La Hsp90 desempeña funciones aparentemente contradictorias en la célula, ya que es esencial tanto para la creación y el mantenimiento como para la destrucción de proteínas. Su función normal es fundamental para mantener la salud de las células, mientras que su desregulación puede contribuir a la carcinogénesis . La capacidad de esta chaperona para estabilizar el proteasoma 26S (que permite a la célula degradar proteínas no deseadas y/o dañinas) y estabilizar las quinasas contra el mismo proteasoma demuestra su diversidad funcional. Los usos de los inhibidores de Hsp90 en el tratamiento del cáncer resaltan la importancia de la Hsp90 como objetivo terapéutico. [sesenta y cinco]

Dirigirse a la Hsp90 con fármacos ha mostrado efectos prometedores en ensayos clínicos. Por ejemplo, el inhibidor de Hsp90 geldanamicina se ha utilizado como agente antitumoral. [11] Originalmente se pensó que el fármaco funcionaba como un inhibidor de la quinasa , pero posteriormente se demostró que era un inhibidor de Hsp90 donde utiliza una conformación compacta para insertarse en el sitio de unión de ATP. [11]

HSP90 beta se ha identificado como uno de los biomarcadores y objetivos autoantigénicos implicados en la enfermedad autoinmune ovárica humana que conduce a insuficiencia ovárica y, por tanto, a infertilidad. [66]

La predicción y validación del epítopo inmunodominante de la proteína beta HSP90 se ha demostrado utilizando sueros de mujeres infértiles que tienen autoanticuerpos anti-HSP90. El decapéptido EP6 (380-389) es un epítopo inmunogénico importante de HSP90 seguido de EP1 (1-12) y EP8 (488-498). Es necesario conocer los epítopos de unión del autoantígeno para comprender los eventos patológicos posteriores. Las estructuras 3D previstas de estos péptidos demostraron que existen en la conformación de bucle, que es la parte más móvil de la proteína. Además, el análisis de las secuencias de HSP90 beta en varias especies revela que el péptido EP6 forma parte de un motivo bien conservado. Un anticuerpo policlonal generado contra el epítopo inmunodominante EP6 confirma una inmunorreactividad bioquímica y celular similar a la observada en los sueros de pacientes con autoanticuerpos anti-HSP90. El estudio podría generar nuevas herramientas para la detección de epítopos inductores de enfermedades y una posible intervención terapéutica. [67]

Evolución

Los alineamientos de secuencia de Hsp90 han demostrado que la proteína tiene aproximadamente un 40% de identidad de secuencia en todos los homólogos, lo que indica que es una proteína altamente conservada. Hay dos homólogos, que se encuentran en el citosol y el retículo endoplásmico respectivamente. La presencia de estos dos homólogos probablemente fue causada por un evento de duplicación genética muy temprano en la evolución de los eucariotas que pudo haber acompañado la evolución del retículo endoplasmático o del núcleo . Esta inferencia está respaldada por el hecho de que la duplicación se encuentra en Giardia lamblia , una de las primeras especies eucariotas ramificadas. Se produjeron al menos otras 2 duplicaciones genéticas posteriores, lo que explica las diferentes formas de Hsp90 encontradas en hongos y vertebrados . Una divergencia produjo formas afines e inducidas por calor de Hsp90 en Saccharomyces cerevisiae , mientras que el segundo evento de duplicación genética en la rama citosólica produjo las subfamilias alfa y beta de secuencias que se encuentran en todos los vertebrados. En un árbol filogenético basado en secuencias de Hsp90, se descubrió que las plantas y los animales están más estrechamente relacionados entre sí que con los hongos. [68] Al igual que la proteína Hsp90, el gen de la proteína Hsp70 también se duplicó en una etapa muy temprana en la formación de células eucariotas y los homólogos en el citosol y el retículo endoplasmático resultaron de este evento de duplicación genética. [69] Estos eventos de duplicación de genes son importantes en términos del origen de la célula eucariota y del retículo endoplásmico. [70] [71]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc PDB : 2CG9 ​; Ali MM, Roe SM, Vaughan CK, Meyer P, Panaretou B, Piper PW, Prodromou C, Pearl LH (abril de 2006). "Estructura cristalina de un complejo chaperona cerrado Hsp90-nucleótido-p23 / Sba1". Naturaleza . 440 (7087): 1013–7. doi : 10.1038/naturaleza04716. PMC  5703407 . PMID  16625188.
  2. ^ Prodromou C, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (junio de 1997). "Una abrazadera molecular en la estructura cristalina del dominio N-terminal de la chaperona de levadura Hsp90". Nat. Estructura. Biol . 4 (6): 477–82. doi :10.1038/nsb0697-477. PMID  9187656. S2CID  38764610.
  3. ^ Csermely P, Schnaider T, Soti C, Prohászka Z, Nardai G (agosto de 1998). "La familia de chaperonas moleculares de 90 kDa: estructura, función y aplicaciones clínicas. Una revisión completa". Farmacéutico. El r . 79 (2): 129–68. doi :10.1016/S0163-7258(98)00013-8. PMID  9749880.
  4. ^ Crevel G, Bates H, Huikeshoven H, Cotterill S (1 de junio de 2001). "La proteína Drosophila Dpit47 es una co-chaperona nuclear Hsp90 que interactúa con la ADN polimerasa alfa". J. Ciencia celular . 114 (parte 11): 2015–25. doi :10.1242/jcs.114.11.2015. PMID  11493638.
  5. ^ abcd Chen B, Zhong D, Monteiro A (2006). "Genómica comparada y evolución de la familia de genes HSP90 en todos los reinos de organismos". Genómica BMC . 7 : 156. doi : 10.1186/1471-2164-7-156 . PMC 1525184 . PMID  16780600. 
  6. ^ Thomas JG, Baneyx F (octubre de 1998). "Funciones de las pequeñas proteínas de choque térmico IbpA e IbpB de Escherichia coli en el manejo del estrés térmico: comparación con ClpA, ClpB y HtpG in vivo". J. Bacteriol . 180 (19): 5165–72. doi :10.1128/JB.180.19.5165-5172.1998. PMC 107554 . PMID  9748451. 
  7. ^ Prodromou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, O'Brien R, Ladbury JE, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (agosto de 2000). "El ciclo de la ATPasa de Hsp90 impulsa una 'pinza' molecular mediante la dimerización transitoria de los dominios N-terminales". EMBO J. 19 (16): 4383–92. doi :10.1093/emboj/19.16.4383. PMC 302038 . PMID  10944121. 
  8. ^ abc Chen B, Piel WH, Gui L, Bruford E, Monteiro A (diciembre de 2005). "La familia de genes HSP90 en el genoma humano: conocimientos sobre su divergencia y evolución". Genómica . 86 (6): 627–37. doi : 10.1016/j.ygeno.2005.08.012 . PMID  16269234.
  9. ^ Grammatikakis N, Vultur A, Ramana CV, Siganou A, Schweinfest CW, Watson DK, Raptis L (marzo de 2002). "El papel de Hsp90N, un nuevo miembro de la familia Hsp90, en la transducción de señales y transformación neoplásica". J. Biol. química . 277 (10): 8312–20. doi : 10.1074/jbc.M109200200 . PMID  11751906.
  10. ^ Zurawska A, Urbanski J, Bieganowski P (noviembre de 2008). "Hsp90n: un producto accidental de una translocación cromosómica fortuita en lugar de un miembro normal de la familia Hsp90 del proteoma humano". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1784 (11): 1844–6. doi :10.1016/j.bbapap.2008.06.013. PMID  18638579.
  11. ^ abcde Goetz MP, Toft DO, Ames MM, Erlichman C (agosto de 2003). "El complejo acompañante Hsp90 como un nuevo objetivo para la terapia contra el cáncer". Ana. Oncol . 14 (8): 1169–76. doi : 10.1093/annonc/mdg316 . PMID  12881371.
  12. ^ Pearl LH, Prodromou C (febrero de 2000). "Estructura y función in vivo de Hsp90". actual. Opinión. Estructura. Biol . 10 (1): 46–51. doi :10.1016/S0959-440X(99)00047-0. PMID  10679459.
  13. ^ abc Prodromou C, Pearl LH (octubre de 2003). "Estructura y relaciones funcionales de Hsp90". Objetivos actuales de fármacos contra el cáncer . 3 (5): 301–23. doi :10.2174/1568009033481877. PMID  14529383.
  14. ^ Perla LH, Prodromou C (2001). "Estructura, función y mecanismo de la chaperona molecular Hsp90". Plegamiento de proteínas en la célula . Avances en la química de proteínas. vol. 59, págs. 157–86. doi :10.1016/S0065-3233(01)59005-1. ISBN 978-0-12-034259-4. PMID  11868271. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  15. ^ abcd Stebbins CE, Russo AA, Schneider C, Rosen N, Hartl FU, Pavletich NP (abril de 1997). "Estructura cristalina de un complejo Hsp90-geldanamicina: direccionamiento de una proteína chaperona por un agente antitumoral". Celúla . 89 (2): 239–50. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . PMID  9108479.
  16. ^ abc Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW, Pearl LH (julio de 1997). "Identificación y caracterización estructural del sitio de unión de ATP / ADP en la chaperona molecular Hsp90". Celúla . 90 (1): 65–75. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80314-1 . PMID  9230303.
  17. ^ Prodromou C, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (junio de 1997). "Una abrazadera molecular en la estructura cristalina del dominio N-terminal de la chaperona de levadura Hsp90". Nat. Estructura. Biol . 4 (6): 477–82. doi :10.1038/nsb0697-477. PMID  9187656. S2CID  38764610.
  18. ^ abc Meyer P, Prodromou C, Hu B, Vaughan C, Roe SM, Panaretou B, Piper PW, Pearl LH (marzo de 2003). "Análisis estructural y funcional del segmento medio de hsp90: implicaciones para la hidrólisis de ATP y las interacciones entre proteínas cliente y cochaperonas" (PDF) . Mol. Celúla . 11 (3): 647–58. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00065-0 . PMID  12667448.
  19. ^ Shiau AK, Harris SF, Southworth DR, Agard DA (octubre de 2006). "El análisis estructural de E. coli hsp90 revela dramáticos reordenamientos conformacionales dependientes de nucleótidos". Celúla . 127 (2): 329–40. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.027 . PMID  17055434.
  20. ^ Ali MM, Roe SM, Vaughan CK, Meyer P, Panaretou B, Piper PW, Prodromou C, Pearl LH (abril de 2006). "Estructura cristalina de un complejo chaperona cerrado Hsp90-nucleótido-p23 / Sba1". Naturaleza . 440 (7087): 1013–7. doi : 10.1038/naturaleza04716. PMC 5703407 . PMID  16625188. 
  21. ^ Dollins DE, Warren JJ, Immormino RM, Gewirth DT (octubre de 2007). "Las estructuras de los complejos de nucleótidos GRP94 revelan diferencias mecanísticas entre las chaperonas hsp90". Mol. Celúla . 28 (1): 41–56. doi :10.1016/j.molcel.2007.08.024. PMC 2094010 . PMID  17936703. 
  22. ^ Wandinger SK, Richter K, Buchner J (julio de 2008). "La maquinaria acompañante hsp90". J. Biol. química . 283 (27): 18473–7. doi : 10.1074/jbc.R800007200 . PMID  18442971.
  23. ^ ab Sato S, Fujita N, Tsuruo T (septiembre de 2000). "Modulación de la actividad Akt quinasa mediante unión a Hsp90". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 97 (20): 10832–7. doi : 10.1073/pnas.170276797 . PMC 27109 . PMID  10995457. 
  24. ^ ab Fontana J, Fulton D, Chen Y, Fairchild TA, McCabe TJ, Fujita N, Tsuruo T, Sessa WC (mayo de 2002). "Los estudios de mapeo de dominios revelan que el dominio M de hsp90 sirve como andamio molecular para regular la fosforilación dependiente de Akt de la óxido nítrico sintasa endotelial y la liberación de NO". Circo. Res . 90 (8): 866–73. doi : 10.1161/01.RES.0000016837.26733.BE . PMID  11988487.
  25. ^ Panaretou B, Siligardi G, Meyer P, Maloney A, Sullivan JK, Singh S, Millson SH, Clarke PA, Naaby-Hansen S, Stein R, Cramer R, Mollapour M, Workman P, Piper PW, Pearl LH, Prodromou C (Diciembre de 2002). "Activación de la actividad ATPasa de hsp90 por la cochaperona aha1 regulada por estrés" (PDF) . Mol. Celúla . 10 (6): 1307–18. doi :10.1016/S1097-2765(02)00785-2. PMID  12504007.
  26. ^ Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M, Neckers LM (noviembre de 2000). "La novobiocina, antagonista de la proteína de choque térmico 90, interactúa con un dominio de unión a ATP no reconocido previamente en el extremo carboxilo terminal de la chaperona". J. Biol. química . 275 (47): 37181–6. doi : 10.1074/jbc.M003701200 . PMID  10945979.
  27. ^ Söti C, Rácz A, Csermely P (marzo de 2002). "Un interruptor molecular dependiente de nucleótidos controla la unión de ATP en el dominio C-terminal de Hsp90. La unión de nucleótidos N-terminal desenmascara un bolsillo de unión C-terminal". J. Biol. química . 277 (9): 7066–75. doi : 10.1074/jbc.M105568200 . PMID  11751878.
  28. ^ Joven JC, Obermann WM, Hartl FU (julio de 1998). "Unión específica de proteínas repetidas tetratricopeptídicas al dominio C-terminal de 12 kDa de hsp90". J. Biol. química . 273 (29): 18007–10. doi : 10.1074/jbc.273.29.18007 . PMID  9660753.
  29. ^ Didenko T, Duarte AM, Karagöz GE, Rüdiger SG (marzo de 2012). "Estructura y función de Hsp90 estudiada por espectroscopia de RMN". Biochim. Biofísica. Acta . 1823 (3): 636–47. doi : 10.1016/j.bbamcr.2011.11.009 . PMID  22155720.
  30. ^ abc Wegele H, Müller L, Buchner J (2004). "Hsp70 y Hsp90: un equipo de relevo para el plegamiento de proteínas ". Reseñas de Fisiología, Bioquímica y Farmacología. vol. 151, págs. 1–44. doi :10.1007/s10254-003-0021-1. ISBN 978-3-540-22096-1. PMID  14740253. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  31. ^ Chiosis G, Caldas Lopes E, Solit D (junio de 2006). "Inhibidores de la proteína de choque térmico 90: una crónica desde la geldanamicina hasta los agentes actuales". Curr Opin Investig Drogas . 7 (6): 534–41. PMID  16784024.
  32. ^ Pratt WB, Toft DO (1 de febrero de 2003). "Regulación de la función y el tráfico de las proteínas de señalización mediante la maquinaria chaperona basada en hsp90/hsp70". Exp. Biol. Medicina. (Maywood) . 228 (2): 111–33. CiteSeerX 10.1.1.334.341 . doi :10.1177/153537020322800201. PMID  12563018. S2CID  9162123. 
  33. ^ Oh SH, Woo JK, Yazici YD, Myers JN, Kim WY, Jin Q, Hong SS, Park HJ, Suh YG, Kim KW, Hong WK, Lee HY (junio de 2007). "Base estructural para el agotamiento de las 90 proteínas cliente de la proteína de choque térmico por deguelin". J. Natl. Instituto de Cáncer . 99 (12): 949–61. doi : 10.1093/jnci/djm007 . PMID  17565155.
  34. ^ Hadden MK, Galam L, Gestwicki JE, Matts RL, Blagg BS (diciembre de 2007). "Derrubone, un inhibidor de la maquinaria de plegamiento de la proteína Hsp90". J. Nat. Prod . 70 (12): 2014–8. doi :10.1021/np070190s. PMID  18020309.
  35. ^ Martin CJ, Gaisser S, Challis IR, Carletti I, Wilkinson B, Gregory M, Prodromou C, Roe SM, Pearl LH, Boyd SM, Zhang MQ (mayo de 2008). "Caracterización molecular de macbecina como inhibidor de Hsp90". J. Med. química . 51 (9): 2853–7. doi :10.1021/jm701558c. PMID  18357975.
  36. ^ O'Boyle NM, Knox AJ, Price TT, Williams DC, Zisterer DM, Lloyd DG, Meegan MJ (octubre de 2011). "Identificación principal de β-lactámicos e inhibidores de imina relacionados de la proteína de choque térmico chaperona molecular 90". Bioorg. Medicina. química . 19 (20): 6055–68. doi :10.1016/j.bmc.2011.08.048. PMID  21920765.
  37. ^ Grenert JP, Sullivan WP, Fadden P, Haystead TA, Clark J, Mimnaugh E, Krutzsch H, Ochel HJ, Schulte TW, Sausville E, Neckers LM, Toft DO (septiembre de 1997). "El dominio amino-terminal de la proteína de choque térmico 90 (hsp90) que se une a la geldanamicina es un dominio de conmutación de ATP/ADP que regula la conformación de hsp90". J. Biol. química . 272 (38): 23843–50. doi : 10.1074/jbc.272.38.23843 . PMID  9295332.
  38. ^ Xu Z, Horwich AL, Sigler PB (agosto de 1997). "La estructura cristalina del complejo chaperonina asimétrico GroEL-GroES- (ADP) 7". Naturaleza . 388 (6644): 741–50. doi :10.1038/41944. PMID  9285585. S2CID  19423648.
  39. ^ Kampranis SC, Bates AD, Maxwell A (julio de 1999). "Un modelo para el mecanismo de paso de la cadena por la ADN girasa". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 96 (15): 8414–9. doi : 10.1073/pnas.96.15.8414 . PMC 17530 . PMID  10411889. 
  40. ^ Buchner J (abril de 1999). "Hsp90 & Co.: un soporte para plegar". Tendencias Bioquímica. Ciencia . 24 (4): 136–41. doi :10.1016/S0968-0004(99)01373-0. PMID  10322418.
  41. ^ Miyata Y, Yahara I (abril de 1992). "La proteína de choque térmico de 90 kDa, Hsp90, se une y protege la caseína quinasa II de la autoagregación y mejora su actividad quinasa". J. Biol. química . 267 (10): 7042–7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50533-6 . PMID  1551911.
  42. ^ Wiech H, Buchner J , Zimmermann R, Jakob U (julio de 1992). "Plegamiento de proteínas chaperonas Hsp90 in vitro". Naturaleza . 358 (6382): 169–70. doi :10.1038/358169a0. PMID  1614549. S2CID  4316363.
  43. ^ Jakob U, Lilie H, Meyer I, Buchner J (marzo de 1995). "Interacción transitoria de Hsp90 con intermedios de despliegue temprano de la citrato sintasa. Implicaciones para el choque térmico in vivo". J. Biol. química . 270 (13): 7288–94. doi : 10.1074/jbc.270.13.7288 . PMID  7706269.
  44. ^ Picard D (octubre de 2002). "Proteína de choque térmico 90, una acompañante de plegado y regulación". Celúla. Mol. Ciencias de la vida . 59 (10): 1640–8. doi :10.1007/PL00012491. PMID  12475174. S2CID  34094587.
  45. ^ ab Imai J, Maruya M, Yashiroda H, Yahara I, Tanaka K (julio de 2003). "La chaperona molecular Hsp90 juega un papel en el ensamblaje y mantenimiento del proteosoma 26S". EMBO J. 22 (14): 3557–67. doi :10.1093/emboj/cdg349. PMC 165619 . PMID  12853471. 
  46. ^ Correia MA, Sadeghi S, Mundo-Paredes E (2005). "Ubiquitinación del citocromo P450: ¿marca para el sacrificio proteolítico?". Año. Rev. Farmacol. Toxicol . 45 : 439–64. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100127. PMID  15822184.
  47. ^ Kimura Y, Matsumoto S, Yahara I (marzo de 1994). "Mutantes sensibles a la temperatura de hsp82 de la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae". Mol. General Genet . 242 (5): 517–27. doi :10.1007/BF00285275. PMID  8121410. S2CID  36722145.
  48. ^ Davies TH, Ning YM, Sánchez ER (febrero de 2002). "Un nuevo primer paso en la activación de los receptores de esteroides: conmutación inducida por hormonas de las inmunofilinas FKBP51 y FKBP52". J. Biol. química . 277 (7): 4597–600. doi : 10.1074/jbc.C100531200 . PMID  11751894.
  49. ^ Pałyga J, Kozłowski Ł (2007). "Estructura y función de la chaperona molecular HSP90". Sowriemiennyj Naucznyj Wiestnik Ser. Biología Chimija . 15 (23): 46–65.
  50. ^ Pratt WB, Morishima Y, Murphy M, Harrell M (2006). "Acompañamiento de receptores de glucocorticoides". Chaperones moleculares en la salud y la enfermedad . Manual de farmacología experimental. vol. 172, págs. 111–38. doi :10.1007/3-540-29717-0_5. ISBN 978-3-540-25875-9. PMID  16610357.
  51. ^ Graduado I, Picard D (septiembre de 2007). "Las respuestas a los glucocorticoides están determinadas por chaperonas moleculares". Mol. Celúla. Endocrinol . 275 (1–2): 2–12. doi :10.1016/j.mce.2007.05.018. PMID  17628337. S2CID  22117642.
  52. ^ Pratt WB, Galigniana MD, Morishima Y, Murphy PJ (2004). "Papel de las chaperonas moleculares en la acción de los receptores de esteroides". Ensayos Bioquímica . 40 : 41–58. doi :10.1042/bse0400041. PMID  15242338.
  53. ^ Rafestin-Oblin ME, Couette B, Radanyi C, Lombes M, Baulieu EE (junio de 1989). "Receptor de mineralocorticosteroides del intestino del pollo. Estructura oligomérica y transformación". J. Biol. química . 264 (16): 9304–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60531-9 . PMID  2542305.
  54. ^ Joab I, Radanyi C, Renoir M, Buchou T, Catelli MG, Binart N, Mester J, Baulieu EE (1984). "Componente común de unión no hormonal en receptores de oviductos de pollo no transformados de cuatro hormonas esteroides". Naturaleza . 308 (5962): 850–3. doi :10.1038/308850a0. PMID  6201744. S2CID  4303649.
  55. ^ Redeuilh G, Moncharmont B, Secco C, Baulieu EE (mayo de 1987). "Composición de subunidades del receptor de estradiol no transformado" 8-9 S "estabilizado con molibdato purificado del útero de ternera". J. Biol. química . 262 (15): 6969–75. doi : 10.1016/S0021-9258(18)48188-4 . PMID  3584104.
  56. ^ Catelli MG, Binart N, Jung-Testas I, Renoir JM, Baulieu EE, Feramisco JR, Welch WJ (diciembre de 1985). "El componente proteico común de 90 kd de los receptores de esteroides '8S' no transformados es una proteína de choque térmico". EMBO J. 4 (12): 3131–5. doi :10.1002/j.1460-2075.1985.tb04055.x. PMC 554632 . PMID  2419124. 
  57. ^ Lurje G, Lenz HJ (2009). "Señalización de EGFR y descubrimiento de fármacos". Oncología . 77 (6): 400–410. doi : 10.1159/000279388. PMID  20130423. S2CID  7638236.
  58. ^ Sawai A, Chandarlapaty S, Greulich H, Gonen M, Ye Q, Arteaga CL, Sellers W, Rosen N, Solit DB (enero de 2008). "La inhibición de Hsp90 regula negativamente la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico mutante (EGFR) y sensibiliza los tumores mutantes de EGFR al paclitaxel". Res. Cáncer . 68 (2): 589–96. doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-1570. PMC 4011195 . PMID  18199556. 
  59. ^ Páez-Ribes M, González-Gualda E, Doherty GJ, Muñoz-Espín D (2019). "Dirigirse a las células senescentes en la medicina traslacional". EMBO Medicina Molecular . 11 (12): e10234. doi :10.15252/emmm.201810234. PMC 6895604 . PMID  31746100. 
  60. ^ Mohsin SK, Weiss HL, Gutierrez MC, Chamness GC, Schiff R, Digiovanna MP, Wang CX, Hilsenbeck SG , Osborne CK, Allred DC, Elledge R, Chang JC (abril de 2005). "El trastuzumab neoadyuvante induce la apoptosis en cánceres de mama primarios". J.Clin. Oncol . 23 (11): 2460–8. doi : 10.1200/JCO.2005.00.661 . PMID  15710948.
  61. ^ Smalley M, Natarajan SK, Mondal J, Best D, Goldman D, Shanthappa B, et al. (diciembre de 2020). "La interrupción mediante nanoingeniería de la proteína de choque térmico 90 se dirige a la resistencia inducida por fármacos y alivia la supresión de las células asesinas naturales en el cáncer de mama". Investigación sobre el cáncer . 80 (23): 5355–5366. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-4036. PMC 7718318 . PMID  33077554. 
  62. ^ ab Calderwood SK, Khaleque MA, Sawyer DB, Ciocca DR (marzo de 2006). "Proteínas de choque térmico en el cáncer: acompañantes de la tumorigénesis". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 31 (3): 164–72. doi :10.1016/j.tibs.2006.01.006. PMID  16483782.
  63. ^ Eustace BK, Sakurai T, Stewart JK, Yilamai D, Unger C, Zehetmeier C, Lain B, Torella C, Henning SW, Beste G, Scroggins BT, Neckers L, Ilag LL, Jay DG (junio de 2004). "Las pantallas proteómicas funcionales revelan un papel extracelular esencial de hsp90 alfa en la invasividad de las células cancerosas". Nat. Biol celular . 6 (6): 507–14. doi :10.1038/ncb1131. PMID  15146192. S2CID  40025264.
  64. ^ Whitesell L, Lindquist SL (octubre de 2005). "Hsp90 y la vigilancia del cáncer". Nat. Rev. Cáncer . 5 (10): 761–72. doi :10.1038/nrc1716. PMID  16175177. S2CID  22098282.
  65. ^ Kim YS, Alarcón SV, Lee S, Lee MJ, Giaccone G, Neckers L, Trepel JB (2009). "Actualización sobre inhibidores de Hsp90 en ensayo clínico". Curr Top Med Chem . 9 (15): 1479–92. doi :10.2174/156802609789895728. PMC 7241864 . PMID  19860730. 
  66. ^ Pires ES, Khole VV (2009). "Un obstáculo en el camino hacia la fertilidad: autoanticuerpos contra la proteína de choque térmico 90-beta en la autoinmunidad ovárica humana". Fértil Esteril . 92 (4): 1395-1409. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.08.068 . PMID  19022436.
  67. ^ Pires ES, Choudhury AK, Idicula-Thomas S, Khole VV (2011). "Los autoanticuerpos anti-HSP90 en sueros de mujeres infértiles identifican un epítopo conservado dominante EP6 (380-389) de la proteína beta HSP90". Reprod Biol Endocrinol . 9 (16): 13. doi : 10.1186/1477-7827-9-16 . PMC 3039567 . PMID  21272367. 
  68. ^ Gupta RS (noviembre de 1995). "Análisis filogenético de la familia de secuencias de proteínas de choque térmico de 90 kD y un examen de la relación entre especies de animales, plantas y hongos". Mol. Biol. Evolución . 12 (6): 1063–73. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040281 . PMID  8524040.
  69. ^ Gupta RS, Aitken K, Falah M, Singh B (abril de 1994). "Clonación de homólogos de HSP70 de la proteína de choque térmico de Giardia lamblia: implicaciones sobre el origen de las células eucariotas y del retículo endoplásmico". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 91 (8): 2895–9. doi : 10.1073/pnas.91.8.2895 . PMC 43480 . PMID  8159675. 
  70. ^ Gupta RS, Golding GB (mayo de 1996). "El origen de la célula eucariota". Tendencias Bioquímica. Ciencia . 21 (5): 166–71. doi :10.1016/S0968-0004(96)20013-1. PMID  8871398.
  71. ^ Gupta RS (diciembre de 1998). "Filogenias de proteínas y secuencias distintivas: una reevaluación de las relaciones evolutivas entre arqueobacterias, eubacterias y eucariotas". Microbiol. Mol. Biol. Rdo . 62 (4): 1435–91. doi :10.1128/MMBR.62.4.1435-1491.1998. PMC 98952 . PMID  9841678. 

enlaces externos

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con las proteínas de choque térmico HSP90 .