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Receptor de mineralocorticoides

El receptor de mineralocorticoides (o MR , MLR , MCR ), también conocido como receptor de aldosterona o receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 2 , ( NR3C2 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NR3C2 que se encuentra en el cromosoma 4q31.1-31.2. [5]

El MR es un receptor con igual afinidad por los mineralocorticoides y los glucocorticoides. Pertenece a la familia de receptores nucleares donde el ligando se difunde en las células, interactúa con el receptor y da como resultado una transducción de señales que afecta la expresión de genes específicos en el núcleo . La respuesta selectiva de algunos tejidos y órganos a los mineralocorticoides en lugar de a los glucocorticoides se produce porque las células sensibles a los mineralocorticoides expresan la isoenzima 2 de la corticosteroide 11-beta-deshidrogenasa , una enzima que inactiva selectivamente los glucocorticoides con mayor facilidad que los mineralocorticoides.

Función

La MR se expresa en muchos tejidos, como el riñón , el colon , el corazón , el sistema nervioso central ( hipocampo ), el tejido adiposo pardo y las glándulas sudoríparas . En los tejidos epiteliales , su activación conduce a la expresión de proteínas que regulan los transportes iónicos y de agua (principalmente el canal de sodio epitelial o ENaC, la bomba Na+/K+ , la quinasa inducida por suero y glucocorticoides o SGK1) lo que resulta en la reabsorción de sodio y, como consecuencia, un aumento del volumen extracelular, un aumento de la presión arterial y una excreción de potasio para mantener una concentración normal de sal en el cuerpo.

El receptor es activado por mineralocorticoides como la aldosterona y su precursor , la desoxicorticosterona, así como por glucocorticoides como el cortisol . En animales intactos, el receptor de mineralocorticoides está "protegido" de los glucocorticoides mediante la co-localización de una enzima, la isoenzima 2 del corticosteroide 11-beta-deshidrogenasa (también conocida como 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2; 11β-HSD2), que convierte el cortisol en cortisona inactiva. [6]

La activación del receptor de mineralocorticoides, al unirse su ligando aldosterona, da lugar a su translocación al núcleo celular, homodimerización y unión a elementos de respuesta hormonal presentes en el promotor de algunos genes. Esto da lugar al reclutamiento complejo de la maquinaria transcripcional y a la transcripción en ARNm de la secuencia de ADN de los genes activados. [7]

Una mutación activadora en el gen NR3C2 (S810L) produce una actividad constitutiva del receptor de mineralocorticoides, lo que provoca hipertensión grave de aparición temprana que se ve exacerbada por el embarazo. En una familia que se sabe que presenta la mutación S810L, 3 individuos portadores de la mutación murieron de insuficiencia cardíaca crónica antes de los 50 años. [8] Estudios adicionales han demostrado que esta versión activada del receptor de mineralocorticoides puede responder positivamente a ligandos que son tradicionalmente antagonistas , como las hormonas endógenas como la progesterona y los fármacos diuréticos espironolactona y eplerenona . [8]

Ligandos

La aldosterona , la 11-desoxicorticosterona y el cortisol son agonistas endógenos del MR. La fludrocortisona es un agonista sintético del MR que se utiliza clínicamente. La progesterona es un potente antagonista endógeno del MR. [9] Los antagonistas sintéticos del MR incluyen los compuestos esteroides espironolactona , canrenona , eplerenona y drospirenona y los compuestos no esteroides apararenona , esaxerenona y finerenona .

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de mineralocorticoides interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000151623 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031618 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Fan YS, Eddy RL, Byers MG, Haley LL, Henry WM, Nowak NJ, Shows TB (1989). "El gen del receptor de mineralocorticoides humano (MLR) se encuentra en el cromosoma 4 en q31.2". Citogenética y genética celular . 52 (1–2): 83–4. doi :10.1159/000132846. PMID  2558856.
  6. ^ Edwards CR, Stewart PM, Burt D, Brett L, McIntyre MA, Sutanto WS, et al. (octubre de 1988). "Localización de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa: protector específico de tejido del receptor de mineralocorticoides". Lancet . 2 (8618): 986–9. doi :10.1016/S0140-6736(88)90742-8. hdl : 1874/24458 . PMID  2902493. S2CID  206004965.
  7. ^ Fuller PJ, Young MJ (diciembre de 2005). "Mecanismos de acción de los mineralocorticoides". Hipertensión . 46 (6): 1227–35. CiteSeerX 10.1.1.319.6620 . doi :10.1161/01.HYP.0000193502.77417.17. PMID  16286565. S2CID  14749847. 
  8. ^ ab Geller DS, Farhi A, Pinkerton N, Fradley M, Moritz M, Spitzer A, et al. (julio de 2000). "Activación de la mutación del receptor de mineralocorticoides en la hipertensión exacerbada por el embarazo". Science . 289 (5476): 119–23. Bibcode :2000Sci...289..119G. doi :10.1126/science.289.5476.119. PMID  10884226.
  9. ^ Baker ME, Katsu Y (julio de 2020). "Progesterona: un ligando enigmático para el receptor de mineralocorticoides". Farmacología bioquímica . 177 : 113976. arXiv : 2001.07822 . doi : 10.1016/j.bcp.2020.113976. PMID  32305433. S2CID  216028937.
  10. ^ ab Savory JG, Préfontaine GG, Lamprecht C, Liao M, Walther RF, Lefebvre YA, Haché RJ (febrero de 2001). "Los homodímeros del receptor de glucocorticoides y los heterodímeros del receptor de glucocorticoides-mineralocorticoides se forman en el citoplasma a través de interfaces de dimerización alternativas". Biología molecular y celular . 21 (3): 781–93. doi :10.1128/MCB.21.3.781-793.2001. PMC 86670 . PMID  11154266. 
  11. ^ Zennaro MC, Souque A, Viengchareun S, Poisson E, Lombès M (septiembre de 2001). "Una nueva variante de empalme de MR humano es un transactivador independiente del ligando que modula la acción de los corticosteroides". Endocrinología molecular . 15 (9): 1586–98. doi : 10.1210/mend.15.9.0689 . PMID  11518808.
  12. ^ Thénot S, Henriquet C, Rochefort H, Cavaillès V (mayo de 1997). "Interacción diferencial de los receptores nucleares con el supuesto coactivador transcripcional humano hTIF1". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(18): 12062–8. doi : 10.1074/jbc.272.18.12062 . PMID  9115274.

Lectura adicional

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