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Peptidilprolil isomerasa D

La peptidilprolil isomerasa D (ciclofilina D) , también conocida como PPID , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PPID en el cromosoma 4. Como miembro de la familia de las peptidil-prolil cis-trans isomerasas (PPIasa), esta proteína cataliza la isomerización cis-trans de los enlaces peptídicos imídicos de prolina , lo que le permite facilitar el plegamiento o la reparación de proteínas. [5] Además, la PPID participa en muchos procesos biológicos, incluido el metabolismo mitocondrial , la apoptosis , la oxidación-reducción y la inflamación , así como en enfermedades y afecciones relacionadas, como la lesión por reperfusión isquémica , el SIDA y el cáncer . [6] [7] [8] [9]

Estructura

Al igual que otras ciclofilinas, la PPID forma una estructura de barril β con un núcleo hidrofóbico. Este barril β está compuesto por ocho cadenas β antiparalelas y cubierto por dos hélices α en la parte superior e inferior. Además, los giros β y los bucles en las cadenas contribuyen a la flexibilidad del barril. [8] La PPID en particular está compuesta por 370 residuos y comparte homología estructural con PPIF , FKBP4 y FKBP5 , incluido un dominio similar a inmunofilina N-terminal y un dominio de repetición tetratricopeptídica (TPR) C-terminal . [10]

Función

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de las peptidil-prolil cis-trans isomerasas ( PPIasa ). Las PPIasas catalizan la isomerización cis-trans de los enlaces peptídicos imídicos de prolina en oligopéptidos y aceleran el plegamiento de las proteínas. [5] Generalmente, las PPIasas se encuentran en todas las eubacterias y eucariotas, así como en algunas arqueas, y por lo tanto están altamente conservadas. [6] [11] La familia de las PPIasas se divide además en tres subfamilias estructuralmente distintas: ciclofilina (CyP), proteína de unión a FK506 ( FKBP ) y parvulina (Pvn). [6] [8] Como ciclofilina, la PPID se une a la ciclosporina A (CsA) y puede encontrarse dentro de la célula o secretarse por la célula. [7] En los eucariotas, las ciclofilinas se localizan de forma ubicua en muchos tipos de células y tejidos. [7] [8] Además de las actividades de PPIasa y chaperona de proteínas, las ciclofilinas también funcionan en el metabolismo mitocondrial, la apoptosis, la respuesta inmunológica, la inflamación y el crecimiento y la proliferación celular. [6] [7] [8] La PPID en particular ayuda a chaperonar el ensamblaje de la proteína de choque térmico Hsp90 , así como la localización nuclear de los receptores de glucocorticoides, estrógeno y progesterona. Junto con PPIF, la PPID regula la apoptosis mitocondrial. En respuesta a los niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de iones de calcio, la PPID interactúa con Bax para promover la formación de poros mitocondriales, liberando así factores proapoptóticos como el citocromo C y el AIF . [10]

Importancia clínica

Como ciclofilina, la PPID se une al fármaco inmunosupresor CsA para formar un complejo CsA-ciclofilina, que luego se dirige a la calcineurina para inhibir la vía de señalización para la activación de las células T.

Se ha observado que en las células miogénicas cardíacas, las ciclofilinas se activan por el choque térmico y la hipoxia-reoxigenación, así como también forman complejos con proteínas de choque térmico. Por lo tanto, las ciclofilinas pueden funcionar en la cardioprotección durante la lesión por isquemia-reperfusión .

Actualmente, la expresión de ciclofilina está altamente correlacionada con la patogénesis del cáncer, pero los mecanismos específicos aún están por dilucidar. [7] Los estudios han demostrado que la PPID protege a los queratinocitos humanos de la apoptosis inducida por los rayos UVA, por lo que los medicamentos y las terapias que inhiben la PPID, como la CsA, pueden ayudar inadvertidamente al desarrollo del cáncer de piel. Por el contrario, los tratamientos que promueven la actividad de la PPID pueden mejorar los resultados del paciente cuando se combinan con terapias con rayos UVA contra el cáncer. [10]

Interacciones

Se ha demostrado que PPID interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000171497 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000027804 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Entrez Gene: PPID peptidilprolil isomerasa D (ciclofilina D)".
  6. ^ abcd Kazui T, Inoue N, Yamada O, Komatsu S (enero de 1992). "Perfusión cerebral selectiva durante la operación de aneurismas del arco aórtico: una reevaluación". Anales de Cirugía Torácica . 53 (1): 109–14. doi : 10.1016/0003-4975(92)90767-x . PMID  1530810.
  7. ^ abcdef Yao Q, Li M, Yang H, Chai H, Fisher W, Chen C (marzo de 2005). "Funciones de las ciclofilinas en cánceres y otros sistemas orgánicos". Revista Mundial de Cirugía . 29 (3): 276–80. doi :10.1007/s00268-004-7812-7. PMID  15706440. S2CID  11678319.
  8. ^ abcde Wang T, Yun CH, Gu SY, Chang WR, Liang DC (agosto de 2005). "1.88 Una estructura cristalina del dominio C de hCyP33: un nuevo dominio de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 333 (3): 845–9. doi :10.1016/j.bbrc.2005.06.006. PMID  15963461.
  9. ^ Stocki P, Chapman DC, Beach LA, Williams DB (agosto de 2014). "El agotamiento de las ciclofilinas B y C conduce a una desregulación de la homeostasis redox del retículo endoplásmico". The Journal of Biological Chemistry . 289 (33): 23086–96. doi : 10.1074/jbc.M114.570911 . PMC 4132807 . PMID  24990953. 
  10. ^ abcd Jandova J, Janda J, Sligh JE (marzo de 2013). "La ciclofilina 40 altera la apoptosis inducida por rayos UVA y la generación de ROS mitocondriales en queratinocitos". Experimental Cell Research . 319 (5): 750–60. doi :10.1016/j.yexcr.2012.11.016. PMC 3577976 . PMID  23220213. 
  11. ^ Hoffmann H, Schiene-Fischer C (julio de 2014). "Aspectos funcionales de las ciclofilinas extracelulares". Química biológica . 395 (7–8): 721–35. doi :10.1515/hsz-2014-0125. PMID  24713575. S2CID  32395688.

Lectura adicional