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geldanamicina

La geldanamicina es un antibiótico antitumoral de 1,4-benzoquinona y ansamicina que inhibe la función de Hsp90 (proteína de choque térmico 90) al unirse a la inusual bolsa de unión de ADP/ATP de la proteína. [1] Las proteínas cliente HSP90 desempeñan funciones importantes en la regulación del ciclo celular, el crecimiento celular, la supervivencia celular, la apoptosis , la angiogénesis y la oncogénesis . [2]

Complejo Hsp90-geldanamicina. PDB 1 todavía [3]

La geldanamicina induce la degradación de proteínas que están mutadas o sobreexpresadas en células tumorales como v-Src , Bcr-Abl , p53 y ERBB2 . Este efecto está mediado por HSP90. A pesar de su potente potencial antitumoral, la geldanamicina presenta varios inconvenientes importantes como fármaco candidato, como la hepatotoxicidad ; además, Jilani et al. . informaron que la geldanamicina induce la apoptosis de los eritrocitos en concentraciones fisiológicas. [4] Estos efectos secundarios han llevado al desarrollo de análogos de geldanamicina, en particular análogos que contienen una derivatización en la posición 17:

Biosíntesis

La geldanamicina se descubrió originalmente en el organismo Streptomyces hygroscopicus . [5] Es un policétido macrocíclico que es sintetizado por una policétido sintasa de tipo I. Los genes gelA, gelB y gelC codifican la policétido sintasa. La PKS se carga primero con ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA). Luego utiliza malonil-CoA , metilmalonil-CoA y metoximalonil-CoA para sintetizar la molécula precursora progeldanamicina. [6] Este precursor se somete a varios pasos de adaptación enzimáticos y no enzimáticos para producir la molécula activa geldanamicina, que incluyen hidroxilación, o-metilación, carbamoilación y oxidación. [7]

Notas

  1. ^ Schulte, TW; Akinaga, S.; Soga, S.; Sullivan, W.; Stensgård, B.; Toft, D.; Neckers, LM (1998). "El antibiótico radicicol se une al dominio N-terminal de Hsp90 y comparte importantes actividades biológicas con geldanamicina". Estrés celular y acompañantes . 3 (2): 100–108. doi :10.1379/1466-1268(1998)003<0100:ARBTTN>2.3.CO;2 (inactivo 2024-04-26). PMC  312953 . PMID  9672245.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de abril de 2024 ( enlace )
  2. ^ Wayne, N.; Mishra, P.; Bolón, DN (2011). "Hsp90 y maduración de proteínas del cliente". Chaperones moleculares . Métodos Mol Biol. vol. 787, págs. 33–44. doi :10.1007/978-1-61779-295-3_3. ISBN 978-1-61779-294-6. PMC  5078872 . PMID  21898225.
  3. ^ Stebbins, CE; Ruso, AA; Schneider, C.; Rosen, N.; Hartl, FU; Pavletich, NP (1997). "Estructura cristalina de un complejo Hsp90-geldanamicina: direccionamiento de una proteína chaperona por un agente antitumoral". Celúla . 89 (2): 239–250. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . PMID  9108479. S2CID  5253110.
  4. ^ Jilani, Kashif; Qadri, Syed M.; Lang, Florián (2013). "Translocación de fosfatidilserina inducida por geldanamicina en la membrana de eritrocitos". Cell Physiol Biochem . 32 (6): 1600–1609. doi : 10.1159/000356596 . PMID  24335345.
  5. ^ Él, W.; Wu, L.; Gao, Q.; Du, Y.; Wang, Y. (2006). "Identificación de genes biosintéticos de AHBA relacionados con la biosíntesis de geldanamicina en Streptomyces hygroscopicus 17997". Microbiología actual . 52 (3): 197–203. doi :10.1007/s00284-005-0203-y. PMID  16502293. S2CID  22291736.
  6. ^ Kim, W.; Lee, D.; Hong, SS; Na, Z.; Shin, JC; Roh, SH; Wu, República Checa; Choi, O.; Puerro.; Shen, YM; Paik, SG; Lee, JJ; Hong, YS (2009). "Ingeniería biosintética racional para la optimización de análogos de geldanamicina". ChemBioChem . 10 (7): 1243-1251. doi :10.1002/cbic.200800763. PMID  19308924. S2CID  3273370.
  7. ^ Lee, D.; Puerro.; Cai, XF; Dat, Nuevo Testamento; Boovanahalli, SK; Lee, M.; Shin, JC; Kim, W.; Jeong, JK; Lee, JS; Lee, CH; Lee, JH; Hong, YS; Lee, JJ (2006). "Biosíntesis de geldanamicina, inhibidor de la proteína de choque térmico 90: nuevos conocimientos sobre la formación de la fracción de benzoquinona". ChemBioChem . 7 (2): 246–248. doi :10.1002/cbic.200500441. PMID  16381049. S2CID  42998903.

Referencias

enlaces externos