La β-catenina se descubrió inicialmente a principios de los años 1990 como un componente de un complejo de adhesión celular de mamíferos : una proteína responsable del anclaje citoplasmático de las cadherinas . [11] Pero muy pronto, se descubrió que la proteína armadillo de Drosophila , implicada en la mediación de los efectos morfogénicos de Wingless/Wnt , es homóloga a la β-catenina de mamíferos, no solo en estructura sino también en función. [12] Por lo tanto, la β-catenina se convirtió en uno de los primeros ejemplos de pluriempleo : una proteína que realiza más de una función celular radicalmente diferente.
Estructura
Estructura de la proteína
El núcleo de la β-catenina consta de varias repeticiones muy características , cada una de aproximadamente 40 aminoácidos de longitud. Denominadas repeticiones de armadillo , todos estos elementos se pliegan juntos en un único dominio proteico rígido con una forma alargada, llamado dominio armadillo (ARM). Una repetición de armadillo promedio se compone de tres hélices alfa . La primera repetición de la β-catenina (cerca del extremo N) es ligeramente diferente de las demás, ya que tiene una hélice alargada con una torcedura, formada por la fusión de las hélices 1 y 2. [13] Debido a la forma compleja de las repeticiones individuales, todo el dominio ARM no es una varilla recta: posee una ligera curvatura, de modo que se forma una superficie externa (convexa) y una interna (cóncava). Esta superficie interna sirve como sitio de unión del ligando para los diversos socios de interacción de los dominios ARM.
La estructura simplificada de la β-catenina.
Los segmentos N-terminal y C-terminal del dominio ARM no adoptan ninguna estructura en solución por sí mismos. Sin embargo, estas regiones intrínsecamente desordenadas desempeñan un papel crucial en la función de la β-catenina. La región desordenada N-terminal contiene un motivo lineal corto conservado responsable de la unión de la ligasa de ubiquitina E3 TrCP1 (también conocida como β-TrCP) , pero solo cuando está fosforilada . La degradación de la β-catenina está mediada por este segmento N-terminal. La región C-terminal, por otro lado, es un transactivador fuerte cuando se recluta en el ADN . Este segmento no está completamente desordenado: parte de la extensión C-terminal forma una hélice estable que se empaqueta contra el dominio ARM, pero también puede enganchar socios de unión separados. [14] Este pequeño elemento estructural (HelixC) tapa el extremo C-terminal del dominio ARM, protegiendo sus residuos hidrofóbicos. La hélice C no es necesaria para que la β-catenina funcione en la adhesión entre células. Por otro lado, es necesaria para la señalización de Wnt: posiblemente para reclutar varios coactivadores, como 14-3-3zeta. [15] Sin embargo, sus socios exactos entre los complejos de transcripción generales aún no se comprenden por completo, y es probable que involucren actores específicos de tejido. [16] En particular, el segmento C-terminal de la β-catenina puede imitar los efectos de toda la vía de Wnt si se fusiona artificialmente al dominio de unión al ADN del factor de transcripción LEF1 . [17]
La placoglobina (también llamada γ-catenina) tiene una arquitectura sorprendentemente similar a la de la β-catenina. No solo sus dominios ARM se parecen entre sí tanto en arquitectura como en capacidad de unión a ligandos, sino que el motivo de unión β-TrCP N-terminal también se conserva en la placoglobina, lo que implica una ascendencia común y una regulación compartida con la β-catenina. [18] Sin embargo, la placoglobina es un transactivador muy débil cuando se une al ADN; esto probablemente se debe a la divergencia de sus secuencias C-terminales (la placoglobina parece carecer de los motivos transactivadores y, por lo tanto, inhibe los genes diana de la vía Wnt en lugar de activarlos). [19]
Socios vinculados al dominio armadillo
Competencia de los socios por el sitio de unión principal en el dominio ARM de la β-catenina. No se muestra el sitio de unión auxiliar.
Como se ha esbozado anteriormente, el dominio ARM de la β-catenina actúa como una plataforma a la que pueden unirse motivos lineales específicos. Ubicados en parejas estructuralmente diversas, los motivos de unión de la β-catenina suelen estar desordenados por sí solos y suelen adoptar una estructura rígida al unirse al dominio ARM, como se observa en el caso de los motivos lineales cortos . Sin embargo, los motivos que interactúan con la β-catenina también tienen una serie de características peculiares. En primer lugar, pueden alcanzar o incluso superar la longitud de 30 aminoácidos y entrar en contacto con el dominio ARM en una superficie excesivamente grande. Otra característica inusual de estos motivos es su grado de fosforilación, frecuentemente alto . Dichos eventos de fosforilación de Ser / Thr mejoran en gran medida la unión de muchos motivos de asociación de la β-catenina al dominio ARM. [20]
La estructura de la β-catenina en complejo con el dominio de unión de la catenina del socio de transactivación transcripcional TCF proporcionó la hoja de ruta estructural inicial de cuántos socios de unión de la β-catenina pueden formar interacciones. [21] Esta estructura demostró cómo el extremo N-terminal de TCF, por lo demás desordenado, adaptó lo que parecía ser una conformación rígida, con el motivo de unión abarcando muchas repeticiones de beta-catenina. Se definieron "puntos calientes" de interacción con carga relativamente fuerte (se predijo, y luego se verificó, que se conservaban para la interacción β-catenina/E-cadherina), así como regiones hidrofóbicas consideradas importantes en el modo general de unión y como posibles objetivos terapéuticos de inhibidores de moléculas pequeñas contra ciertas formas de cáncer. Además, los estudios posteriores demostraron otra característica peculiar, la plasticidad en la unión del extremo N-terminal de TCF a la beta-catenina. [22] [23]
De manera similar, encontramos la familiar E-cadherina , cuya cola citoplasmática contacta con el dominio ARM de la misma manera canónica. [24] La proteína de andamiaje axina (dos parálogos estrechamente relacionados, axina 1 y axina 2 ) contiene un motivo de interacción similar en su segmento medio largo y desordenado. [25] Aunque una molécula de axina solo contiene un único motivo de reclutamiento de β-catenina, su compañera, la proteína adenomatosa poliposis coli (APC), contiene 11 motivos de este tipo en disposición en tándem por protómero, por lo que es capaz de interactuar con varias moléculas de β-catenina a la vez. [26] Dado que la superficie del dominio ARM normalmente puede acomodar solo un motivo peptídico en un momento dado, todas estas proteínas compiten por el mismo grupo celular de moléculas de β-catenina. Esta competencia es la clave para entender cómo funciona la vía de señalización de Wnt .
Sin embargo, este sitio de unión "principal" en el dominio ARM de la β-catenina no es de ninguna manera el único. Las primeras hélices del dominio ARM forman un bolsillo adicional de interacción proteína-proteína especial: este puede acomodar un motivo lineal formador de hélice que se encuentra en el coactivador BCL9 (o el estrechamente relacionado BCL9L ), una proteína importante involucrada en la señalización de Wnt. [27] Aunque los detalles precisos son mucho menos claros, parece que la alfa-catenina usa el mismo sitio cuando la β-catenina se localiza en las uniones adherentes. [28] Debido a que este bolsillo es distinto del sitio de unión "principal" del dominio ARM, no hay competencia entre la alfa-catenina y la E-cadherina o entre TCF1 y BCL9, respectivamente. [29] Por otro lado, BCL9 y BCL9L deben competir con la α-catenina para acceder a las moléculas de β-catenina. [30]
Función
Regulación de la degradación mediante fosforilación
El nivel celular de β-catenina está controlado principalmente por su ubiquitinación y degradación proteosomal . La ligasa de ubiquitina E3 TrCP1 (también conocida como β-TrCP) puede reconocer a β-catenina como su sustrato a través de un motivo lineal corto en el extremo N desordenado. Sin embargo, este motivo (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) de β-catenina necesita ser fosforilado en las dos serinas para poder unirse a β-TrCP. La fosforilación del motivo la realiza la glucógeno sintasa quinasa 3 alfa y beta (GSK3α y GSK3β). Las GSK3 son enzimas constitutivamente activas implicadas en varios procesos reguladores importantes. Sin embargo, hay un requisito: los sustratos de GSK3 necesitan ser prefosforilados cuatro aminoácidos aguas abajo (C-terminal) del sitio objetivo real. Por lo tanto, también requiere una "quinasa de cebado" para sus actividades. En el caso de la β-catenina, la quinasa de cebado más importante es la caseína quinasa I (CKI). Una vez que se ha "cebado" un sustrato rico en serina y treonina, GSK3 puede "caminar" a través de él desde la dirección C-terminal a la N-terminal, fosforilando cada 4 residuos de serina o treonina en una fila. Este proceso también dará como resultado la fosforilación dual del motivo de reconocimiento β-TrCP mencionado anteriormente.
El complejo de destrucción de beta-catenina
Para que GSK3 sea una quinasa altamente efectiva en un sustrato, la prefosforilación no es suficiente. Hay un requisito adicional: de manera similar a las quinasas de proteína activadas por mitógenos (MAPKs), los sustratos necesitan asociarse con esta enzima a través de motivos de acoplamiento de alta afinidad . La β-catenina no contiene tales motivos, pero una proteína especial sí: la axina . Es más, su motivo de acoplamiento GSK3 es directamente adyacente a un motivo de unión de β-catenina. [25] De esta manera, la axina actúa como una verdadera proteína de andamiaje , uniendo una enzima (GSK3) con su sustrato (β-catenina) en estrecha proximidad física.
Estructura simplificada del complejo de destrucción de la β-catenina. Nótese la alta proporción de segmentos intrínsecamente desordenados en las proteínas axina y APC.
Pero ni siquiera la axina actúa sola. A través de su dominio regulador de la señalización de la proteína G (RGS) N-terminal, recluta la proteína adenomatosa poliposis coli (APC). La APC es como un enorme "árbol de Navidad": con una multitud de motivos de unión a la β-catenina (una sola molécula de APC posee 11 de estos motivos [26] ), puede recolectar tantas moléculas de β-catenina como sea posible. [31] La APC puede interactuar con múltiples moléculas de axina al mismo tiempo, ya que tiene tres motivos SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) para unirse a los dominios RGS que se encuentran en la axina . Además, la axina también tiene el potencial de oligomerizarse a través de su dominio DIX C-terminal. El resultado es un enorme ensamblaje de proteínas multiméricas dedicado a la fosforilación de la β-catenina. Este complejo suele denominarse complejo de destrucción de la β-catenina , aunque es distinto de la maquinaria del proteosoma realmente responsable de la degradación de la β-catenina. [32] Sólo marca las moléculas de β-catenina para su posterior destrucción.
Señalización de Wnt y regulación de la destrucción
En las células en reposo, las moléculas de axina se oligomerizan entre sí a través de sus dominios DIX C-terminales, que tienen dos interfaces de unión. Por lo tanto, pueden construir oligómeros lineales o incluso polímeros dentro del citoplasma de las células. Los dominios DIX son únicos: las únicas otras proteínas conocidas que tienen un dominio DIX son Dishevelled y DIXDC1 . (La proteína Dsh única de Drosophila corresponde a tres genes parálogos, Dvl1 , Dvl2 y Dvl3 en mamíferos ). Dsh se asocia con las regiones citoplasmáticas de los receptores Frizzled con sus dominios PDZ y DEP . Cuando una molécula de Wnt se une a Frizzled , induce una cascada de eventos poco conocida, que resultan en la exposición del dominio DIX de dishevelled y la creación de un sitio de unión perfecto para la axina . Luego, la axina se separa de sus ensamblajes oligoméricos (el complejo de destrucción de β-catenina) por Dsh . [33] Una vez unida al complejo receptor, la axina se volverá incompetente para la unión de β-catenina y la actividad de GSK3. Es importante destacar que los segmentos citoplasmáticos de las proteínas LRP5 y LRP6 asociadas a Frizzled contienen secuencias pseudo-sustrato de GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), apropiadamente "cebadas" (prefosforiladas) por CKI , como si fuera un verdadero sustrato de GSK3. Estos sitios objetivo falsos inhiben en gran medida la actividad de GSK3 de manera competitiva. [34] De esta manera, la axina unida al receptor abolirá la mediación de la fosforilación de β-catenina. Dado que la β-catenina ya no está marcada para su destrucción, sino que continúa produciéndose, su concentración aumentará. Una vez que los niveles de β-catenina aumenten lo suficiente como para saturar todos los sitios de unión en el citoplasma, también se translocará al núcleo. Al activar los factores de transcripción LEF1 , TCF1 , TCF2 o TCF3 , la β-catenina los obliga a separarse de sus parejas anteriores: las proteínas Groucho. A diferencia de Groucho , que recluta represores transcripcionales (por ejemplo, histona-lisina metiltransferasas ), la β-catenina se unirá a activadores transcripcionales , activando genes diana.
Papel en la adhesión célula-célula
La luz de luna de la β-catenina.
Los complejos de adhesión célula-célula son esenciales para la formación de tejidos animales complejos. La β-catenina es parte de un complejo proteico que forma uniones adherentes . [35] Estos complejos de adhesión célula-célula son necesarios para la creación y el mantenimiento de capas y barreras de células epiteliales . Como componente del complejo, la β-catenina puede regular el crecimiento celular y la adhesión entre células. También puede ser responsable de transmitir la señal de inhibición de contacto que hace que las células dejen de dividirse una vez que la capa epitelial está completa. [36] El complejo E-cadherina – β-catenina – α-catenina está débilmente asociado a los filamentos de actina . Las uniones adherentes requieren una dinámica proteica significativa para unirse al citoesqueleto de actina, [35]
lo que permite la mecanotransducción . [37] [38]
Un componente importante de las uniones adherentes son las proteínas cadherinas. Las cadherinas forman las estructuras de unión célula-célula conocidas como uniones adherentes, así como los desmosomas . Las cadherinas son capaces de interacciones homofílicas a través de sus dominios de repetición de cadherina extracelulares, de una manera dependiente de Ca2+; esto puede mantener unidas a las células epiteliales adyacentes. Mientras están en la unión adherente, las cadherinas reclutan moléculas de β-catenina en sus regiones intracelulares [ aclaración necesaria ] . La β-catenina, a su vez, se asocia con otra proteína altamente dinámica , la α-catenina , que se une directamente a los filamentos de actina. [39] Esto es posible porque la α-catenina y las cadherinas se unen en sitios distintos a la β-catenina. [40] El complejo β-catenina – α-catenina puede así formar físicamente un puente entre las cadherinas y el citoesqueleto de actina . [41] La organización del complejo cadherina-catenina está regulada adicionalmente a través de la fosforilación y endocitosis de sus componentes. [ cita requerida ]
Roles en el desarrollo
La β-catenina tiene un papel central en la dirección de varios procesos de desarrollo, ya que puede unirse directamente a factores de transcripción y ser regulada por una sustancia extracelular difusible: Wnt. Actúa sobre embriones tempranos para inducir regiones corporales completas, así como sobre células individuales en etapas posteriores del desarrollo. También regula los procesos de regeneración fisiológica.
Patrones embrionarios tempranos
La señalización de Wnt y la expresión génica dependiente de β-catenina desempeñan un papel fundamental durante la formación de diferentes regiones corporales en el embrión temprano. Los embriones modificados experimentalmente que no expresan esta proteína no podrán desarrollar el mesodermo ni iniciar la gastrulación . [42]
La especificación del endomesodermo de los embriones tempranos también implica la activación de la actividad transcripcional dependiente de β-catenina por los primeros movimientos morfogenéticos de la embriogénesis, a través de procesos de mecanotransducción. Esta característica, que comparten los vertebrados y los artrópodos bilaterales y los cnidarios, se propuso que se heredó evolutivamente de su posible participación en la especificación del endomesodermo de los primeros metazoos. [43] [44] [45]
Durante las etapas de blástula y gástrula, las vías Wnt , así como BMP y FGF inducirán la formación del eje anteroposterior, regularán la ubicación precisa de la línea primitiva (formación de la gastrulación y mesodermo), así como el proceso de neurulación (desarrollo del sistema nervioso central). [46]
En los ovocitos de Xenopus , la β-catenina se localiza inicialmente de forma igualitaria en todas las regiones del óvulo, pero el complejo de destrucción de β-catenina la dirige hacia la ubiquitinación y la degradación. La fertilización del óvulo provoca una rotación de las capas corticales externas, moviendo grupos de proteínas Frizzled y Dsh más cerca de la región ecuatorial. La β-catenina se enriquecerá localmente bajo la influencia de la vía de señalización de Wnt en las células que heredan esta porción del citoplasma. Finalmente, se translocará al núcleo para unirse a TCF3 con el fin de activar varios genes que inducen características celulares dorsales. [47] Esta señalización da como resultado una región de células conocida como medialuna gris, que es un organizador clásico del desarrollo embrionario. Si esta región se extirpa quirúrgicamente del embrión, la gastrulación no se produce en absoluto. La β-catenina también desempeña un papel crucial en la inducción del labio del blastoporo , que a su vez inicia la gastrulación. [48] La inhibición de la traducción de GSK-3 mediante la inyección de ARNm antisentido puede provocar la formación de un segundo blastoporo y un eje corporal superfluo. Un efecto similar puede resultar de la sobreexpresión de β-catenina. [49]
División celular asimétrica
La β-catenina también ha sido implicada en la regulación del destino celular a través de la división celular asimétrica en el organismo modelo C. elegans . De manera similar a los ovocitos de Xenopus , esto es esencialmente el resultado de la distribución desigual de Dsh , Frizzled , axina y APC en el citoplasma de la célula madre. [50]
Renovación de células madre
Uno de los resultados más importantes de la señalización de Wnt y el nivel elevado de β-catenina en ciertos tipos de células es el mantenimiento de la pluripotencia . [46] La tasa de células madre en el colon está asegurada, por ejemplo, por dicha acumulación de β-catenina, que puede ser estimulada por la vía Wnt. [51] Las tensiones mecánicas peristálticas de alta frecuencia del colon también están involucradas en el mantenimiento dependiente de β-catenina de los niveles homeostáticos de células madre colónicas a través de procesos de mecanotransducción. Esta característica se potencia patológicamente hacia la hiperproliferación tumorigénica en células sanas comprimidas por la presión debido a células tumorales hiperproliferativas genéticamente alteradas. [52]
En otros tipos de células y etapas de desarrollo, la β-catenina puede promover la diferenciación , especialmente hacia linajes de células mesodérmicas .
Transición epitelial a mesenquimal
La β-catenina también actúa como morfógeno en etapas posteriores del desarrollo embrionario. Junto con TGF-β , un papel importante de la β-catenina es inducir un cambio morfogénico en las células epiteliales. Las induce a abandonar su fuerte adhesión y asumir un fenotipo mesenquimal más móvil y débilmente asociado . Durante este proceso, las células epiteliales pierden la expresión de proteínas como E-cadherina , Zonula occludens 1 (ZO1) y citoqueratina . Al mismo tiempo, activan la expresión de vimentina , actina alfa del músculo liso (ACTA2) y proteína específica de fibroblastos 1 (FSP1). También producen componentes de la matriz extracelular, como colágeno tipo I y fibronectina . La activación aberrante de la vía Wnt se ha implicado en procesos patológicos como la fibrosis y el cáncer. [53] En el desarrollo del músculo cardíaco, la β-catenina desempeña un papel bifásico. Inicialmente, la activación de Wnt/β-catenina es esencial para comprometer a las células mesenquimales con un linaje cardíaco; sin embargo, en etapas posteriores del desarrollo, se requiere la regulación negativa de la β-catenina. [54] [55] [42]
En modelos animales de enfermedad cardíaca , se han desvelado las funciones de la β-catenina. En un modelo de cobaya de estenosis aórtica e hipertrofia ventricular izquierda , se demostró que la β-catenina cambiaba la localización subcelular de los discos intercalados al citosol , a pesar de que no se produjo ningún cambio en la abundancia celular general de β-catenina. La vinculina mostró un perfil de cambio similar. La N-cadherina no mostró ningún cambio y no hubo una regulación positiva compensatoria de la placoglobina en los discos intercalados en ausencia de β-catenina. [58] En un modelo de hámster de miocardiopatía e insuficiencia cardíaca , las adherencias célula-célula eran irregulares y desorganizadas, y los niveles de expresión de la unión adherente/disco intercalado y los depósitos nucleares de β-catenina disminuyeron. [59] Estos datos sugieren que una pérdida de β-catenina puede desempeñar un papel en los discos intercalados enfermos que se han asociado con la hipertrofia del músculo cardíaco y la insuficiencia cardíaca. En un modelo de rata de infarto de miocardio , la transferencia génica adenoviral de β-catenina no fosforilable , constitutivamente activa, disminuyó el tamaño del MI, activó el ciclo celular y redujo la cantidad de apoptosis en cardiomiocitos y miofibroblastos cardíacos . Este hallazgo se coordinó con una mayor expresión de proteínas pro-supervivencia, survivina y Bcl-2 , y el factor de crecimiento endotelial vascular al tiempo que promovía la diferenciación de fibroblastos cardíacos en miofibroblastos. Estos hallazgos sugieren que la β-catenina puede promover el proceso de regeneración y curación después de un infarto de miocardio. [60] En un modelo de rata de insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensiva , los investigadores detectaron un transporte de β-catenina desde el disco intercalado/ sarcolema al núcleo , evidenciado por una reducción de la expresión de β-catenina en la fracción de proteína de membrana y un aumento en la fracción nuclear. Además, encontraron un debilitamiento de la asociación entre la glucógeno sintasa quinasa-3β y la β-catenina, lo que puede indicar una alteración de la estabilidad de la proteína. En general, los resultados sugieren que una mejor localización nuclear de la β-catenina puede ser importante en la progresión de la hipertrofia cardíaca . [61]
En cuanto al papel mecanístico de la β-catenina en la hipertrofia cardíaca, los estudios con ratones transgénicos han mostrado resultados algo contradictorios con respecto a si la regulación positiva de la β-catenina es beneficiosa o perjudicial. [62] [63] [64] Un estudio reciente que utilizó un ratón knock out condicional que carecía de β-catenina por completo o expresaba una forma no degradable de β-catenina en cardiomiocitos reconcilió una razón potencial para estas discrepancias. Parece haber un control estricto sobre la localización subcelular de la β-catenina en el músculo cardíaco. Los ratones que carecían de β-catenina no tenían un fenotipo manifiesto en el miocardio ventricular izquierdo ; sin embargo, los ratones que albergaban una forma estabilizada de β-catenina desarrollaron miocardiopatía dilatada , lo que sugiere que la regulación temporal de la β-catenina por mecanismos de degradación de proteínas es fundamental para el funcionamiento normal de la β-catenina en las células cardíacas. [65] En un modelo de ratón que albergaba una deficiencia de una proteína desmosómica, la placoglobina, implicada en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , también se mejoró la estabilización de la β-catenina, presumiblemente para compensar la pérdida de su homólogo de la placoglobina. Estos cambios se coordinaron con la activación de Akt y la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β , lo que sugiere una vez más que la estabilización anormal de la β-catenina puede estar involucrada en el desarrollo de la miocardiopatía. [66] Estudios posteriores que emplearon una doble deficiencia de placoglobina y β-catenina mostraron que la doble deficiencia desarrolló miocardiopatía, fibrosis y arritmias que resultaron en muerte cardíaca súbita . La arquitectura del disco intercalado se vio gravemente afectada y las uniones en hendidura residentes en la conexina 43 se redujeron notablemente. Las mediciones del electrocardiograma capturaron arritmias ventriculares letales espontáneas en los animales doblemente transgénicos, lo que sugiere que las dos cateninas (β-catenina y plakoglobina) son críticas e indispensables para el acoplamiento mecanoeléctrico en los cardiomiocitos. [67]
Importancia clínica
Papel en la depresión
Según un estudio realizado en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí y publicado el 12 de noviembre de 2014 en la revista Nature, la capacidad del cerebro de una persona para lidiar eficazmente con el estrés y, por lo tanto, su susceptibilidad a la depresión depende de la β-catenina en el cerebro de cada persona . [68] Una mayor señalización de β-catenina aumenta la flexibilidad conductual, mientras que una señalización defectuosa de β-catenina conduce a la depresión y a una menor gestión del estrés. [68]
Papel en la enfermedad cardíaca
Los perfiles de expresión alterados en β-catenina se han asociado con la miocardiopatía dilatada en humanos. La regulación positiva de la expresión de β-catenina se ha observado generalmente en pacientes con miocardiopatía dilatada. [69] En un estudio particular, los pacientes con miocardiopatía dilatada en etapa terminal mostraron niveles de ARNm y proteína del receptor de estrógeno alfa (ER-alfa) casi duplicados , y la interacción ER-alfa/beta-catenina, presente en los discos intercalados de corazones humanos de control no enfermos, se perdió, lo que sugiere que la pérdida de esta interacción en el disco intercalado puede desempeñar un papel en la progresión de la insuficiencia cardíaca. [70] Junto con las proteínas BCL9 y PYGO, la β-catenina coordina diferentes aspectos del desarrollo del corazón, y las mutaciones en Bcl9 o Pygo en organismos modelo, como el ratón y el pez cebra, causan fenotipos que son muy similares a los trastornos cardíacos congénitos humanos . [71]
Implicación en el cáncer
Regulación del nivel de β-catenina y cáncer.
La β-catenina es un protooncogén . Las mutaciones de este gen se encuentran comúnmente en una variedad de cánceres: en el carcinoma hepatocelular primario , el cáncer colorrectal , el carcinoma de ovario , el cáncer de mama , el cáncer de pulmón y el glioblastoma . Se ha estimado que aproximadamente el 10% de todas las muestras de tejido secuenciadas de todos los cánceres muestran mutaciones en el gen CTNNB1. [72] La mayoría de estas mutaciones se agrupan en un área diminuta del segmento N-terminal de la β-catenina: el motivo de unión β-TrCP. Las mutaciones de pérdida de función de este motivo esencialmente imposibilitan la ubiquitinilación y la degradación de la β-catenina. Hará que la β-catenina se transloque al núcleo sin ningún estímulo externo e impulse continuamente la transcripción de sus genes diana. También se han observado niveles elevados de β-catenina nuclear en el carcinoma de células basales (BCC), [73] carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), cáncer de próstata (CaP), [74] pilomatrixoma (PTR) [75] y meduloblastoma (MDB) [76]. Estas observaciones pueden implicar o no una mutación en el gen de la β-catenina: otros componentes de la vía Wnt también pueden ser defectuosos.
Inmunohistoquímica de β-catenina en tumores pseudopapilares sólidos , que tiñen los núcleos en el 98% de estos casos. [77] El citoplasma también se tiñe en este caso.Inmunohistoquímica para β-catenina en leiomiomas uterinos , que es negativa ya que solo hay tinción del citoplasma pero no de los núcleos celulares. Este es un hallazgo consistente, que ayuda a distinguir estos tumores de los tumores de células fusiformes positivos para β-catenina. [78]Asimismo, se observa tinción nuclear negativa en aproximadamente el 95% de los tumores del estroma gastrointestinal . [79] .
Mutaciones similares también se observan con frecuencia en los motivos de reclutamiento de β-catenina de APC . Las mutaciones hereditarias de pérdida de función de APC causan una condición conocida como poliposis adenomatosa familiar . Los individuos afectados desarrollan cientos de pólipos en su intestino grueso. La mayoría de estos pólipos son de naturaleza benigna, pero tienen el potencial de transformarse en un cáncer mortal con el paso del tiempo. Las mutaciones somáticas de APC en el cáncer colorrectal tampoco son infrecuentes. [80] β-catenina y APC se encuentran entre los genes clave (junto con otros, como K-Ras y SMAD4 ) involucrados en el desarrollo del cáncer colorrectal. El potencial de β-catenina para cambiar el fenotipo previamente epitelial de las células afectadas en un tipo invasivo similar al mesénquima contribuye en gran medida a la formación de metástasis.
Como diana terapéutica
Debido a su participación en el desarrollo del cáncer, la inhibición de la β-catenina continúa recibiendo una atención significativa. Pero la selección del sitio de unión en su dominio armadillo no es la tarea más sencilla, debido a su superficie extensa y relativamente plana. Sin embargo, para una inhibición eficiente, la unión a "puntos calientes" más pequeños de esta superficie es suficiente. De esta manera, un péptido helicoidal "grapado" derivado del motivo de unión natural de la β-catenina encontrado en LEF1 fue suficiente para la inhibición completa de la transcripción dependiente de la β-catenina. Recientemente, también se han desarrollado varios compuestos de moléculas pequeñas para dirigirse a la misma área altamente cargada positivamente del dominio ARM (CGP049090, PKF118-310, PKF115-584 y ZTM000990). Además, los niveles de β-catenina también pueden verse influenciados por la selección de componentes anteriores de la vía Wnt, así como el complejo de destrucción de la β-catenina. [81] El bolsillo de unión N-terminal adicional también es importante para la activación del gen diana de Wnt (necesario para el reclutamiento de BCL9). Este sitio del dominio ARM puede ser el objetivo farmacológico del ácido carnósico , por ejemplo. [82] Ese sitio "auxiliar" es otro objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos. [83] A pesar de la intensa investigación preclínica, todavía no hay inhibidores de β-catenina disponibles como agentes terapéuticos. Sin embargo, su función se puede examinar más a fondo mediante la eliminación de ARNi en función de una validación independiente. [84] Otro enfoque terapéutico para reducir la acumulación nuclear de β-catenina es mediante la inhibición de la galectina-3. [85] El inhibidor de la galectina-3 GR-MD-02 se está sometiendo actualmente a ensayos clínicos en combinación con la dosis aprobada por la FDA de ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado. [86] Las proteínas BCL9 y BCL9L se han propuesto como objetivos terapéuticos para los cánceres colorrectales que presentan una señalización Wnt hiperactivada, porque su eliminación no perturba la homeostasis normal pero afecta fuertemente el comportamiento de las metástasis . [87]
Papel en el síndrome de alcoholismo fetal
La desestabilización de la β-catenina por el etanol es una de las dos vías conocidas por las que la exposición al alcohol induce el síndrome alcohólico fetal (la otra es la deficiencia de folato inducida por etanol). El etanol conduce a la desestabilización de la β-catenina a través de una vía dependiente de la proteína G, en la que la fosfolipasa Cβ activada hidroliza el fosfatidilinositol-(4,5)-bisfosfato a diacilglicerol e inositol-(1,4,5)-trifosfato. El inositol-(1,4,5)-trifosfato soluble desencadena la liberación de calcio del retículo endoplásmico. Este aumento repentino del calcio citoplasmático activa la proteína quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKII). La CaMKII activada desestabiliza la β-catenina a través de un mecanismo poco caracterizado, pero que probablemente implica la fosforilación de la β-catenina por la CaMKII. De este modo, se suprime el programa transcripcional de la β-catenina (que es necesario para el desarrollo normal de las células de la cresta neural), lo que da lugar a una apoptosis prematura de las células de la cresta neural (muerte celular). [88]
Interacciones
Se ha demostrado que la β-catenina interactúa con:
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000168036 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000006932 – Ensembl , mayo de 2017
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