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Mecanotransducción

En biología celular , la mecanotransducción ( mecano + transducción ) es cualquiera de los diversos mecanismos por los cuales las células convierten el estímulo mecánico en actividad electroquímica . [1] [2] [3] [4] Esta forma de transducción sensorial es responsable de varios sentidos y procesos fisiológicos en el cuerpo, incluidos la propiocepción , el tacto , [5] el equilibrio y la audición . [6] [7] [8] El mecanismo básico de la mecanotransducción implica convertir señales mecánicas en señales eléctricas o químicas .

Algunas máquinas biológicas

En este proceso, un canal iónico controlado mecánicamente permite que el sonido, la presión o el movimiento provoquen un cambio en la excitabilidad de las células sensoriales especializadas y las neuronas sensoriales . [9] La estimulación de un mecanorreceptor hace que los canales iónicos mecánicamente sensibles se abran y produzcan una corriente de transducción que cambia el potencial de membrana de la célula. [10] Normalmente, el estímulo mecánico se filtra en el medio de transporte antes de llegar al sitio de mecanotransducción. [11] Las respuestas celulares a la mecanotransducción son variables y dan lugar a una variedad de cambios y sensaciones. Las cuestiones más amplias involucradas incluyen la biomecánica molecular .

Los estudios de biomecánica de moléculas individuales de proteínas y ADN, y el acoplamiento mecanoquímico en motores moleculares han demostrado la importancia crítica de la mecánica molecular como una nueva frontera en la bioingeniería y las ciencias de la vida. Los dominios proteicos, conectados por dominios de enlace flexibles intrínsecamente desordenados, inducen alosterio de largo alcance a través de la dinámica del dominio proteico . Los modos dinámicos resultantes no se pueden predecir de manera general a partir de las estructuras estáticas de la proteína completa o de los dominios individuales. Sin embargo, se pueden inferir comparando diferentes estructuras de una proteína (como en la Base de datos de movimientos moleculares ). También se pueden sugerir mediante el muestreo en trayectorias de dinámica molecular extensas [12] y análisis de componentes principales, [13] o se pueden observar directamente utilizando espectros [14] [15] medidos por espectroscopia de eco de espín de neutrones . Los hallazgos actuales indican que el canal de mecanotransducción en las células ciliadas es una máquina biológica compleja . La mecanotransducción también incluye el uso de energía química para realizar trabajo mecánico. [16]

Oreja

Los cambios de presión del aire en el canal auditivo provocan las vibraciones de la membrana timpánica y los huesecillos del oído medio . Al final de la cadena osicular, el movimiento de la placa del estribo dentro de la ventana oval de la cóclea genera un campo de presión dentro de los fluidos cocleares, impartiendo un diferencial de presión a través de la membrana basilar . Una onda de presión sinusoidal da como resultado vibraciones localizadas del órgano de Corti : cerca de la base para frecuencias altas, cerca del ápice para frecuencias bajas. [17] Las células ciliadas en la cóclea son estimuladas cuando la membrana basilar es impulsada hacia arriba y hacia abajo por diferencias en la presión del fluido entre la rampa vestibular y la rampa timpánica . Este movimiento está acompañado por un movimiento de corte entre la membrana tectorial y la lámina reticular del órgano de Corti, lo que hace que los haces de pelos que unen a los dos se desvíen, iniciando la transducción mecanoeléctrica. Cuando la membrana basilar se desplaza hacia arriba, la fuerza de cizallamiento entre las células pilosas y la membrana tectorial desvía los haces pilosos en la dirección excitatoria, hacia su borde alto. En el punto medio de una oscilación, los haces pilosos recuperan su posición de reposo. Cuando la membrana basilar se desplaza hacia abajo, los haces pilosos se desplazan en la dirección inhibitoria. [18]

Músculo esquelético

Cuando se impone una deformación a un músculo, los cambios en las conformaciones celulares y moleculares vinculan las fuerzas mecánicas con señales bioquímicas, y la estrecha integración de las señales mecánicas con la señalización eléctrica, metabólica y hormonal puede disfrazar el aspecto de la respuesta que es específica de las fuerzas mecánicas. [19]

Cartílago

Canal con compuerta mecánica

Una de las principales funciones mecánicas del cartílago articular es actuar como una superficie de baja fricción y que soporta cargas. Debido a su ubicación única en las superficies articulares, el cartílago articular experimenta una variedad de fuerzas estáticas y dinámicas que incluyen cizallamiento, compresión y tensión. Estas cargas mecánicas son absorbidas por la matriz extracelular del cartílago (MEC), donde posteriormente se disipan y se transmiten a los condrocitos (células del cartílago).

El cartílago experimenta fuerzas de tensión, compresión y cizallamiento in vivo

Los condrocitos detectan y convierten las señales mecánicas que reciben en señales bioquímicas, que posteriormente dirigen y median tanto los procesos anabólicos (construcción de la matriz) como los catabólicos (degradación de la matriz). Estos procesos incluyen la síntesis de proteínas de la matriz ( colágeno tipo II y proteoglicanos ), proteasas , inhibidores de proteasas, factores de transcripción , citocinas y factores de crecimiento . [20] [21]

El equilibrio que se logra entre los procesos anabólicos y catabólicos está fuertemente influenciado por el tipo de carga que experimenta el cartílago. Las altas tasas de deformación (como las que ocurren durante la carga de impacto) causan daño tisular, degradación, disminución de la producción de matriz y apoptosis . [22] [23] La disminución de la carga mecánica durante períodos prolongados, como durante el reposo prolongado en cama, causa una pérdida de producción de matriz. [24] Se ha demostrado que las cargas estáticas son perjudiciales para la biosíntesis [25] mientras que se ha demostrado que las cargas oscilatorias a bajas frecuencias (similares a las de una marcha normal) son beneficiosas para mantener la salud y aumentar la síntesis de matriz. [26] Debido a la complejidad de las condiciones de carga in vivo y la interacción de otros factores mecánicos y bioquímicos, la pregunta de cuál puede ser un régimen de carga óptimo o si existe uno permanece sin respuesta.

Aunque los estudios han demostrado que, como la mayoría de los tejidos biológicos, el cartílago es capaz de mecanotransducción, los mecanismos precisos por los que esto se lleva a cabo siguen siendo desconocidos. Sin embargo, existen algunas hipótesis que comienzan con la identificación de mecanorreceptores . [ cita requerida ]

Para que se puedan detectar señales mecánicas, es necesario que haya mecanorreceptores en la superficie de los condrocitos. Los candidatos a mecanorreceptores de los condrocitos incluyen los canales iónicos activados por estiramiento (SAC), [27] el receptor de hialuronano CD44 , la anexina V (un receptor de colágeno tipo II), [28] y los receptores de integrina (de los cuales existen varios tipos en los condrocitos).

Los mecanorreceptores de la superficie de los condrocitos incluyen CD44, anexina V e integrinas. Los componentes de la matriz extracelular de los condrocitos incluyen colágenos, proteoglicanos (que consisten en agrecano y ácido hialurónico), fibronectina y COMP.

Utilizando como ejemplo la vía de mecanotransducción ligada a la integrina (una de las vías mejor estudiadas), se ha demostrado que media la adhesión de los condrocitos a las superficies del cartílago, [29] media la señalización de supervivencia [30] y regula la producción y degradación de la matriz. [31]

Los receptores de integrina tienen un dominio extracelular que se une a las proteínas de la matriz extracelular (colágeno, fibronectina , laminina , vitronectina y osteopontina ) y un dominio citoplasmático que interactúa con las moléculas de señalización intracelular. Cuando un receptor de integrina se une a su ligando de la matriz extracelular y se activa, se agrupan integrinas adicionales alrededor del sitio activado. Además, las quinasas (p. ej., la quinasa de adhesión focal , FAK) y las proteínas adaptadoras (p. ej., paxilina , también conocida como Pax, talina , también conocida como Tal, y Shc ) se reclutan en este grupo, que se denomina complejo de adhesión focal (FAC). La activación de estas moléculas FAC, a su vez, desencadena eventos posteriores que regulan al alza y/o a la baja los procesos intracelulares, como la activación de factores de transcripción y la regulación génica, lo que da lugar a la apoptosis o la diferenciación. [ cita requerida ]

Además de unirse a los ligandos de la matriz extracelular, las integrinas también son receptivas a señales autocrinas y paracrinas, como los factores de crecimiento de la familia TGF-beta . Se ha demostrado que los condrocitos secretan TGF-b y regulan positivamente los receptores de TGF-b en respuesta a la estimulación mecánica; esta secreción puede ser un mecanismo de amplificación de señales autocrinas dentro del tejido. [32]

La señalización de integrinas es solo un ejemplo de las múltiples vías que se activan cuando se carga el cartílago. Algunos procesos intracelulares que se han observado que ocurren dentro de estas vías incluyen la fosforilación de ERK1/2, p38 MAPK y SAPK/ERK quinasa-1 (SEK-1) de la vía JNK [33] , así como cambios en los niveles de AMPc, reorganización de la actina y cambios en la expresión de genes que regulan el contenido de la matriz extracelular del cartílago. [34]

Estudios más recientes han planteado la hipótesis de que el cilio primario del condrocitos actúa como un mecanorreceptor para la célula, transduciendo fuerzas desde la matriz extracelular hacia la célula. Cada condrocito tiene un cilio y se plantea la hipótesis de que transmite señales mecánicas mediante la flexión en respuesta a la carga de la matriz extracelular. Se han identificado integrinas en el eje superior del cilio, que actúan como anclajes a la matriz de colágeno que lo rodea. [35] Estudios recientes publicados por Wann et al. en FASEB Journal han demostrado por primera vez que los cilios primarios son necesarios para la mecanotransducción de los condrocitos. Los condrocitos derivados de ratones mutantes IFT88 no expresaron cilios primarios y no mostraron la regulación ascendente mecanosensible característica de la síntesis de proteoglicanos observada en células de tipo salvaje [36].

Es importante examinar las vías de mecanotransducción en los condrocitos, ya que las condiciones de carga mecánica que representan una respuesta excesiva o perjudicial regulan positivamente la actividad sintética y aumentan las cascadas de señalización catabólica que involucran mediadores como el NO y las MMP. Además, los estudios de Chowdhury TT y Agarwal S han demostrado que la carga mecánica que representa condiciones de carga fisiológica bloqueará la producción de mediadores catabólicos (iNOS, COX-2, NO, PGE2) inducida por citocinas inflamatorias (IL-1) y restablecerá las actividades anabólicas. Por lo tanto, una mejor comprensión de la interacción de la biomecánica y la señalización celular ayudará a desarrollar métodos terapéuticos para bloquear los componentes catabólicos de la vía de mecanotransducción. Por lo tanto, una mejor comprensión de los niveles óptimos de fuerzas mecánicas in vivo es necesaria para mantener la salud y la viabilidad del cartílago; se pueden idear técnicas preventivas para la prevención de la degradación y la enfermedad del cartílago. [ cita requerida ]

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