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SMARCA4

El activador de la transcripción BRG1, también conocido como remodelador de cromatina dependiente de ATP SMARCA4, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SMARCA4 . [5]

Función

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de proteínas SWI/SNF y es similar a la proteína brahma de Drosophila. Los miembros de esta familia tienen actividades de helicasa y ATPasa y se cree que regulan la transcripción de ciertos genes alterando la estructura de la cromatina alrededor de esos genes. La proteína codificada es parte del gran complejo de remodelación de cromatina dependiente de ATP SWI/SNF, que es necesario para la activación transcripcional de genes normalmente reprimidos por la cromatina. Además, esta proteína puede unirse a BRCA1 , así como regular la expresión de la proteína tumorigénica CD44 . [6]

BRG1 funciona para activar o reprimir la transcripción. Tener BRG1 funcional es importante para el desarrollo más allá de la etapa de preimplantación. Sin tener un BRG1 funcional, exhibido con la investigación de knockout , el embrión no saldrá de la zona pelúcida , lo que inhibirá la implantación que se produzca en el endometrio (pared uterina). BRG1 también es crucial para el desarrollo de los espermatozoides. Durante las primeras etapas de la meiosis en la espermatogénesis hay altos niveles de BRG1. Cuando BRG1 está dañado genéticamente, la meiosis se detiene en la profase 1, lo que dificulta el desarrollo de los espermatozoides y daría lugar a infertilidad. Más investigaciones de knockout han concluido que BRG1 ayuda en el desarrollo del músculo liso. En un knockout de BRG1, el músculo liso en el tracto gastrointestinal carece de contractilidad y los intestinos están incompletos en algunos casos. Otro defecto que ocurre al knockout de BRG1 en el desarrollo del músculo liso son las complicaciones cardíacas, como un conducto arterioso abierto después del nacimiento. [7] [8]

Importancia clínica

BRG1 (o SMARCA4) es la ATPasa de remodelación de cromatina que muta con mayor frecuencia en el cáncer. [9] Las mutaciones en este gen se reconocieron por primera vez en líneas celulares de cáncer humano derivadas de la glándula suprarrenal [10] y el pulmón. [11] Más tarde se reconoció que existen mutaciones con una frecuencia significativa en los cánceres de meduloblastoma y páncreas, y en muchos otros subtipos de tumores. [12] [13] [14]

En el cáncer, las mutaciones en BRG1 muestran una preferencia inusualmente alta por mutaciones sin sentido que con frecuencia son heterocigotas y se dirigen al dominio ATPasa. [15] [9] Las mutaciones se enriquecen en secuencias de ATPasa altamente conservadas, [16] que se encuentran en superficies funcionales importantes como el bolsillo de ATP o la superficie de unión al ADN. [15] Estas mutaciones actúan de manera genéticamente dominante para alterar la función reguladora de la cromatina en potenciadores [15] y promotores. [16]

Las mutaciones de BRG1 están asociadas con cambios de expresión dependientes del contexto en los genes MYC, lo que indica que las proteínas BRG1 y MYC están funcionalmente relacionadas. [15] [11] [17] Otro estudio demostró un papel causal de BRG1 en el control de la diferenciación celular inducida por ácido retinoico y glucocorticoides en el cáncer de pulmón y en otros tipos de tumores. Esto permite que la célula cancerosa mantenga programas de expresión génica indiferenciada que afectan el control de procesos celulares clave. Además, explica por qué el cáncer de pulmón y otros tumores sólidos son completamente refractarios a los tratamientos basados ​​en estos compuestos que son terapias efectivas para algunos tipos de leucemia. [18]

El papel de BRG1 en la sensibilidad o resistencia a los fármacos contra el cáncer se ha puesto de relieve recientemente gracias a la elucidación de los mecanismos de acción de la darinaparsina, un fármaco contra el cáncer basado en arsénico. Se ha demostrado que la darinaparsina induce la fosforilación de BRG1, lo que conduce a su exclusión de la cromatina. Cuando se excluye de la cromatina, BRG1 ya no puede actuar como corregulador transcripcional. Esto conduce a la incapacidad de las células para expresar HO-1 , una enzima citoprotectora. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que SMARCA4 interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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