stringtranslate.com

STK11

La serina/treonina quinasa 11 (STK11), también conocida como quinasa hepática B1 (LKB1) o antígeno de carcinoma renal NY-REN-19, es una proteína quinasa que en los humanos está codificada por el gen STK11 . [5]

Expresión

El tratamiento con testosterona y DHT de adipocitos murinos 3T3-L1 o SGBS humanos durante 24 h disminuyó significativamente la expresión de ARNm de LKB1 a través del receptor de andrógenos y, en consecuencia, redujo la activación de AMPK por fosforilación. Por el contrario, el tratamiento con 17β-estradiol aumentó el ARNm de LKB1, un efecto mediado por el receptor de estrógeno alfa . [6]

Sin embargo, en la línea celular de cáncer de mama ER-positiva MCF-7, el estradiol provocó una disminución dependiente de la dosis en la transcripción de LKB1 y la expresión de proteínas, lo que condujo a una disminución significativa en la fosforilación de la AMPK objetivo de LKB1. ERα se une al promotor STK11 de manera independiente del ligando y esta interacción disminuye en presencia de estradiol. Además, la actividad del promotor STK11 disminuye significativamente en presencia de estradiol. [7]

Función

El gen STK11/LKB1 , que codifica un miembro de la familia de las serina/treonina quinasas , regula la polaridad celular y funciona como supresor de tumores.

LKB1 es una quinasa primaria de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina ( AMPK ), un elemento necesario en el metabolismo celular que se requiere para mantener la homeostasis energética . Ahora está claro que LKB1 ejerce sus efectos supresores del crecimiento activando un grupo de aproximadamente 14 quinasas más, que comprenden AMPK y quinasas relacionadas con AMPK. La activación de AMPK por LKB1 suprime el crecimiento y la proliferación cuando los niveles de energía y nutrientes son escasos. La activación de las quinasas relacionadas con AMPK por parte de LKB1 desempeña funciones vitales en el mantenimiento de la polaridad celular, inhibiendo así la expansión inapropiada de las células tumorales. De la investigación actual surge una idea de que la pérdida de LKB1 conduce a una desorganización de la polaridad celular y facilita el crecimiento del tumor en condiciones energéticamente desfavorables. [8] [9] Un estudio en ratas demostró que la expresión de LKB1 está regulada positivamente en los cardiomiocitos después del nacimiento y que la abundancia de LKB1 se correlaciona negativamente con la proliferación de cardiomiocitos neonatales de rata. [10]

La pérdida de la actividad LKB1 se asocia con un cáncer de mama HER2+ altamente agresivo. [11] Los ratones HER2/neu fueron diseñados para detectar la pérdida de expresión de Lkb1 en la glándula mamaria , lo que resultó en una latencia reducida de la tumorgénesis . Estos ratones desarrollaron tumores mamarios que eran altamente metabólicos e hiperactivos para MTOR . Los estudios preclínicos que se enfocaron simultáneamente en mTOR y el metabolismo con AZD8055 (inhibidor de mTORC1 y mTORC2 ) y 2-DG , inhibieron respectivamente la formación de tumores mamarios. [12] Función de las mitocondrias En los ratones de control que no tenían tumores mamarios no se vieron afectados por los tratamientos con AZD8055/2-DG.

"Los mutantes deficientes catalíticos de LKB1 que se encuentran en el síndrome de Peutz-Jeghers activan la expresión de ciclina D1 mediante el reclutamiento de elementos de respuesta dentro del promotor del oncogén ". Los mutantes catalíticamente deficientes de LKB1 tienen propiedades oncogénicas . [13]

Significación clínica

Se han descubierto al menos 51 mutaciones en este gen que causan enfermedades. [14] Las mutaciones de la línea germinal en este gen se han asociado con el síndrome de Peutz-Jeghers, un trastorno autosómico dominante caracterizado por el crecimiento de pólipos en el tracto gastrointestinal, máculas pigmentadas en la piel y la boca, y otras neoplasias . [15] [16] [17] Sin embargo, también se encontró que el gen LKB1 estaba mutado en el cáncer de pulmón de origen esporádico, predominantemente adenocarcinomas. [18] Además, estudios más recientes han descubierto una gran cantidad de mutaciones somáticas del gen LKB1 que están presentes en el cáncer de cuello uterino, de mama, [11] intestinal, testicular, de páncreas y de piel. [19] [20]

Se ha implicado a LKB1 como un objetivo potencial para inducir la regeneración cardíaca después de una lesión, ya que el potencial regenerativo de los cardiomiocitos es limitado en los mamíferos adultos. La eliminación de Lkb1 en cardiomiocitos de rata suprimió la fosforilación de AMPK y activó la proteína asociada a Yes, lo que posteriormente promovió la proliferación de cardiomiocitos. [21]

Activación

LKB1 se activa alostéricamente uniéndose a la pseudoquinasa STRAD y a la proteína adaptadora MO25 . El complejo heterotrimérico LKB1-STRAD-MO25 representa la unidad biológicamente activa, que es capaz de fosforilar y activar AMPK y al menos otras 12 quinasas que pertenecen a la familia de quinasas relacionadas con AMPK. Varias isoformas de empalme novedosas de STRADα que afectan de manera diferencial la actividad de LKB1, el ensamblaje complejo, la localización subcelular de LKB1 y la activación de la vía AMPK dependiente de LKB1. [22]

Estructura

La estructura cristalina del complejo LKB1-STRAD-MO25 se esclareció mediante cristalografía de rayos X [ 23] y reveló el mecanismo por el cual LKB1 se activa alostéricamente . LKB1 tiene una estructura típica de otras proteínas quinasas , con dos lóbulos (pequeño y grande) a cada lado del bolsillo de unión del ligando ATP . STRAD y MO25 cooperan juntos para promover la conformación activa de LKB1. El bucle de activación de LKB1 , un elemento crítico en el proceso de activación de la quinasa , se mantiene en su lugar mediante MO25 , lo que explica el enorme aumento de la actividad de LKB1 en presencia de STRAD y MO25 .

Variantes de empalme

Se han observado y caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas de este gen. Hay dos isoformas de empalme principales denominadas LKB1 larga (LKB1 L ) y LKB1 corta (LKB1 S ). [24] [25] La variante corta LKB1 se encuentra predominantemente en los testículos .

Interacciones

Se ha demostrado que STK11 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000118046 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000003068 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Jenne DE, Reimann H, Nezu J, Friedel W, Loff S, Jeschke R, et al. (Enero de 1998). "El síndrome de Peutz-Jeghers es causado por mutaciones en una nueva serina treonina quinasa". Genética de la Naturaleza . 18 (1): 38–43. doi :10.1038/ng0198-38. PMID  9425897. S2CID  28986057.
  6. ^ McInnes KJ, Brown KA, Hunger NI, Simpson ER (julio de 2012). "Regulación de la expresión de LKB1 por hormonas sexuales en adipocitos". Revista Internacional de Obesidad . 36 (7): 982–5. doi : 10.1038/ijo.2011.172 . PMID  21876548.
  7. ^ Brown KA, McInnes KJ, Takagi K, Ono K, Hunger NI, Wang L, et al. (noviembre de 2011). "La expresión de LKB1 es inhibida por estradiol-17β en células MCF-7". La Revista de Bioquímica de Esteroides y Biología Molecular . 127 (3–5): 439–43. doi :10.1016/j.jsbmb.2011.06.005. PMID  21689749. S2CID  25221068.
  8. ^ Baas AF, Smit L, Clevers H (junio de 2004). "Proteína supresora de tumores LKB1: PARTICIPANTE en la polaridad celular". Tendencias en biología celular . 14 (6): 312–319. doi :10.1016/j.tcb.2004.04.001. PMID  15183188.
  9. ^ Partanen JI, Tervonen TA, Klefström J (5 de noviembre de 2013). "Romper la barrera de la polaridad epitelial en el cáncer: el extraño caso de LKB1/PAR-4". Transacciones Filosóficas de la Royal Society B: Ciencias Biológicas . 368 (1629): 20130111. doi :10.1098/rstb.2013.0111. ISSN  0962-8436. PMC 3785967 . PMID  24062587. 
  10. ^ Qu S, Liao Q, Yu C, Chen Y, Luo H, Xia X, He D, Xu Z, Jose PA, Li Z, Wang WE (25 de mayo de 2022). "La supresión de LKB1 promueve la regeneración de cardiomiocitos a través del eje LKB1-AMPK-YAP". Revista Bosnia de Ciencias Médicas Básicas . 22 (5): 772–783. doi : 10.17305/bjbms.2021.7225 . ISSN  1840-4812. PMC 9519156 . PMID  35490365. S2CID  248465561. 
  11. ^ ab Andrade-Vieira R, Xu Z, Colp P, Marignani PA (22 de febrero de 2013). "La pérdida de expresión de LKB1 reduce la latencia de la tumorigénesis de la glándula mamaria mediada por ErbB2, promoviendo cambios en las vías metabólicas". MÁS UNO . 8 (2): e56567. Código Bib : 2013PLoSO...856567A. doi : 10.1371/journal.pone.0056567 . PMC 3579833 . PMID  23451056. 
  12. ^ Andrade-Vieira R, Goguen D, Bentley HA, Bowen CV, Marignani PA (diciembre de 2014). "Estudio preclínico de combinaciones de fármacos que reducen la carga del cáncer de mama debido a mTOR aberrante y metabolismo promovido por la pérdida de LKB1". Oncoobjetivo . 5 (24): 12738–52. doi :10.18632/oncotarget.2818. PMC 4350354 . PMID  25436981. 
  13. ^ Scott KD, Nath-Sain S, Agnew MD, Marignani PA (junio de 2007). "Los mutantes catalíticamente deficientes de LKB1 mejoran la expresión de ciclina D1". Investigación sobre el cáncer . 67 (12): 5622–7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0762 . PMID  17575127.
  14. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Informes científicos . 9 (1): 18577. Código bibliográfico : 2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  15. ^ Hemminki A, Tomlinson I, Markie D, Järvinen H, Sistonen P, Björkqvist AM, et al. (Enero de 1997). "Localización de un locus de susceptibilidad para el síndrome de Peutz-Jeghers en 19p mediante hibridación genómica comparativa y análisis de ligamiento dirigido". Genética de la Naturaleza . 15 (1): 87–90. doi :10.1038/ng0197-87. PMID  8988175. S2CID  8978401.
  16. ^ Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte E, Roth S, Loukola A, et al. (Enero de 1998). "Un gen de serina/treonina quinasa defectuoso en el síndrome de Peutz-Jeghers". Naturaleza . 391 (6663): 184–7. Código Bib :1998Natur.391..184H. doi :10.1038/34432. PMID  9428765. S2CID  4400728.
  17. ^ Scott R, Crooks R, Meldrum C (octubre de 2008). "Símbolo del gen: STK11. Enfermedad: síndrome de Peutz-Jeghers". Genética Humana . 124 (3): 300. doi :10.1007/s00439-008-0551-3. PMID  18846624.
  18. ^ Sánchez-Céspedes M, Parrella P, Esteller M, Nomoto S, Trink B, Engles JM, et al. (Julio de 2002). "La inactivación de LKB1/STK11 es un evento común en los adenocarcinomas de pulmón". Investigación sobre el cáncer . 62 (13): 3659–62. PMID  12097271.
  19. ^ Sánchez-Céspedes M (diciembre de 2007). "Un papel del gen LKB1 en el cáncer humano más allá del síndrome de Peutz-Jeghers". Oncogén . 26 (57): 7825–32. doi : 10.1038/sj.onc.1210594 . PMID  17599048.
  20. ^ "Distribución de mutaciones somáticas en STK11". Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cáncer . Campus del genoma de Wellcome Trust, Hinxton, Cambridge. Archivado desde el original el 2 de abril de 2012 . Consultado el 11 de noviembre de 2009 .
  21. ^ Qu S, Liao Q, Yu C, Chen Y, Luo H, Xia X, He D, Xu Z, Jose PA, Li Z, Wang WE (25 de mayo de 2022). "La supresión de LKB1 promueve la regeneración de cardiomiocitos a través del eje LKB1-AMPK-YAP". Revista Bosnia de Ciencias Médicas Básicas . 22 (5): 772–783. doi : 10.17305/bjbms.2021.7225 . ISSN  1840-4812. PMC 9519156 . PMID  35490365. S2CID  248465561. 
  22. ^ Marignani PA, Scott KD, Bagnulo R, Cannone D, Ferrari E, Stella A, et al. (octubre de 2007). "Las nuevas isoformas de empalme de STRADalpha afectan de manera diferencial la actividad de LKB1, el ensamblaje complejo y la localización subcelular". Biología y terapia del cáncer . 6 (10): 1627–31. doi : 10.4161/cbt.6.10.4787 . PMID  17921699.
  23. ^ AP : 2WTK ​; Zeqiraj E, Filippi BM, Deak M, Alessi DR, van Aalten DM (diciembre de 2009). "La estructura del complejo LKB1-STRAD-MO25 revela un mecanismo alostérico de activación de la quinasa". Ciencia . 326 (5960): 1707–11. Código Bib : 2009 Ciencia... 326.1707Z. doi : 10.1126/ciencia.1178377. PMC 3518268 . PMID  19892943. 
  24. ^ Towler MC, Fogarty S, Hawley SA, Pan DA, Martin DM, Morrice NA, McCarthy A, Galardo MN, Meroni SB, Cigorraga SB, Ashworth A, Sakamoto K, Hardie DG (15 de noviembre de 2008). "Para la espermiogénesis se requiere una nueva variante de empalme corto del supresor de tumores LKB1". Revista Bioquímica . 416 (1): 1–14. doi :10.1042/BJ20081447. ISSN  0264-6021. PMID  18774945.
  25. ^ Denison FC, Hiscock Nueva Jersey, Carling D, Woods A (2 de enero de 2009). "Caracterización de una variante de empalme alternativa de LKB1". Revista de Química Biológica . 284 (1): 67–76. doi : 10.1074/jbc.M806153200 . PMID  18854309.
  26. ^ ab Boudeau J, Deak M, Lawlor MA, Morrice NA, Alessi DR (marzo de 2003). "La proteína de choque térmico 90 y Cdc37 interactúan con LKB1 y regulan su estabilidad". La revista bioquímica . 370 (parte 3): 849–57. doi :10.1042/BJ20021813. PMC 1223241 . PMID  12489981. 
  27. ^ Yamada E, Bastie CC (febrero de 2014). "La interrupción de la interacción del dominio Fyn SH3 con un motivo rico en prolina en la quinasa B1 del hígado da como resultado la activación de la proteína quinasa activada por AMP". MÁS UNO . 9 (2): e89604. Código Bib : 2014PLoSO...989604Y. doi : 10.1371/journal.pone.0089604 . PMC 3934923 . PMID  24586906. 
  28. ^ Boudeau J, Scott JW, Resta N, Deak M, Kieloch A, Komander D, et al. (Diciembre de 2004). "Análisis del complejo LKB1-STRAD-MO25". Revista de ciencia celular . 117 (parte 26): 6365–75. doi : 10.1242/jcs.01571 . PMID  15561763.
  29. ^ Baas AF, Boudeau J, Sapkota GP, Smit L, Medema R, Morrice NA, et al. (junio de 2003). "Activación de la quinasa supresora de tumores LKB1 por la pseudoquinasa STRAD similar a STE20". La Revista EMBO . 22 (12): 3062–72. doi :10.1093/emboj/cdg292. PMC 162144 . PMID  12805220. 
  30. ^ Marignani PA, Kanai F, Carpenter CL (agosto de 2001). "LKB1 se asocia con Brg1 y es necesario para la detención del crecimiento inducida por Brg1". La Revista de Química Biológica . 276 (35): 32415–8. doi : 10.1074/jbc.C100207200 . PMID  11445556.
  31. ^ Nath-Sain S, Marignani PA (junio de 2009). "La actividad catalítica de LKB1 contribuye a la señalización del receptor alfa de estrógeno". Biología molecular de la célula . 20 (11): 2785–95. doi : 10.1091/mbc.e08-11-1138. PMC 2688557 . PMID  19369417. 

Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .