División celular asimétrica

Producción de dos células hijas con destinos celulares diferentes

Una división celular asimétrica produce dos células hijas con destinos celulares diferentes. Esto contrasta con las divisiones celulares simétricas que dan lugar a células hijas con destinos equivalentes. En particular, las células madre se dividen asimétricamente para dar lugar a dos células hijas distintas: una copia de la célula madre original y una segunda hija programada para diferenciarse hacia un destino no celular. (En tiempos de crecimiento o regeneración, las células madre también pueden dividirse simétricamente, para producir dos copias idénticas de la célula original. ^[1] )

En principio, existen dos mecanismos mediante los cuales se pueden conferir propiedades distintas a las hijas de una célula en división. En uno, las células hijas son inicialmente equivalentes, pero se induce una diferencia mediante la señalización entre las células, desde las células circundantes o desde la célula precursora. Este mecanismo se conoce como división celular asimétrica extrínseca. En el segundo mecanismo, las posibles células hijas son inherentemente diferentes en el momento de la división de la célula madre. Como este último mecanismo no depende de las interacciones de las células entre sí o con su entorno, debe depender de una asimetría intrínseca . El término división celular asimétrica suele referirse a este tipo de divisiones asimétricas intrínsecas. ^[2]

Asimetría intrínseca

Para que se produzca la división asimétrica la célula madre debe estar polarizada y el huso mitótico debe estar alineado con el eje de polaridad. La biología celular de estos eventos ha sido más estudiada en tres modelos animales : el ratón , el nematodo Caenorhabditis elegans y la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . Posteriormente se ha centrado la atención en el desarrollo de espiralia .

En el desarrollo de C. elegans

Divisiones celulares asimétricas durante los primeros pasos de la embriogénesis de C. elegans

En C. elegans , una serie de divisiones celulares asimétricas en el embrión temprano son fundamentales para establecer los ejes anterior/posterior, dorsal/ventral e izquierdo/derecho del plan corporal. ^[3] Después de la fertilización , ya están ocurriendo eventos en el cigoto que permiten la primera división celular asimétrica. Esta primera división produce dos blastómeros claramente diferentes , denominados AB y P1. Cuando el espermatozoide fertiliza el óvulo , el pronúcleo y los centrosomas del espermatozoide se depositan dentro del óvulo, lo que provoca un flujo citoplasmático que resulta en el movimiento del pronúcleo y los centrosomas hacia un polo. ^[4] Los centrosomas depositados por los espermatozoides son responsables del establecimiento del polo posterior dentro del cigoto. ^[5] Los espermatozoides con centrosomas mutantes o ausentes no logran establecer un polo posterior. ^{[6] [7] [8]} El establecimiento de esta polaridad inicia la distribución polarizada de un grupo de proteínas presentes en el cigoto llamadas proteínas PAR (partición defectuosa), que son un grupo conservado de proteínas que funcionan en el establecimiento de la polaridad celular durante desarrollo. ^[9] Estas proteínas inicialmente se distribuyen uniformemente por todo el cigoto y luego se polarizan con la creación del polo posterior. Esta serie de eventos permite que el cigoto unicelular obtenga polaridad a través de una distribución desigual de múltiples factores.

La célula individual ahora está preparada para sufrir una división celular asimétrica; sin embargo, la orientación en la que se produce la división también es un factor importante. El huso mitótico debe orientarse correctamente para garantizar que los determinantes del destino celular adecuados se distribuyan adecuadamente en las células hijas. La alineación del huso está mediada por las proteínas PAR, que regulan la posición de los centrosomas a lo largo del eje A/P, así como el movimiento del huso mitótico a lo largo del eje A/P. ^[3] Después de esta primera división asimétrica, la célula hija AB se divide simétricamente, dando lugar a ABa y ABp, mientras que la célula hija P1 sufre otra división celular asimétrica para producir P2 y EMS. Esta división también depende de la distribución de las proteínas PAR. ^[10]

En el desarrollo neuronal de Drosophila

Entumecido (azul) se distribuye asimétricamente dentro del neuroblasto. Después de la división celular, el GMC contiene la proteína Numb que suprime la señalización de Notch. La otra célula hija es receptiva a la señalización de Notch, lo que provoca respuestas celulares distintas y, en última instancia, dos destinos celulares distintos entre las células hijas.

En Drosophila melanogaster , la división celular asimétrica juega un papel importante en el desarrollo neuronal. Los neuroblastos son las células progenitoras que se dividen asimétricamente para dar lugar a otro neuroblasto y una célula madre ganglionar (GMC). El neuroblasto sufre repetidamente esta división celular asimétrica mientras el GMC continúa produciendo un par de neuronas. Dos proteínas desempeñan un papel importante en el establecimiento de esta asimetría del destino celular en el neuroblasto, Prospero y Numb. Estas proteínas se sintetizan en el neuroblasto y se segregan únicamente en el GMC durante las divisiones. ^[11] Numb es un supresor de Notch, por lo tanto, la segregación asimétrica de Numb en la corteza basal sesga la respuesta de las células hijas a la señalización de Notch, lo que resulta en dos destinos celulares distintos. ^[12] Prospero es necesario para la regulación genética en las GMC. Se distribuye uniformemente por todo el citoplasma del neuroblasto, pero se localiza en la corteza basal cuando el neuroblasto comienza a sufrir mitosis. Una vez que el GMC brota de la corteza basal, Prospero se traslada al núcleo del GMC para actuar como factor de transcripción. ^[11]

Otras proteínas presentes en el neuroblasto median la localización asimétrica de Numb y Prospero. Miranda es una proteína de anclaje que se une a Prospero y lo mantiene en la corteza basal. Tras la generación del GMC, Miranda libera a Prospero y luego se degrada. ^{[11] [13]} La segregación de Numb está mediada por Pon (el socio de la proteína Numb). Pon se une a Numb y se colocaliza con él durante la división celular de los neuroblastos. ^[11]

El huso mitótico también debe alinearse paralelo a los determinantes del destino celular distribuidos asimétricamente para permitir que se segreguen en una célula hija y no en la otra. La orientación del huso mitótico está mediada por Inscuteable, que se segrega en la corteza apical del neuroblasto. Sin la presencia de Inscuteable, la posición del huso mitótico y los determinantes del destino celular en relación entre sí se vuelve aleatoria. Los mutantes inscuteables muestran una distribución uniforme de Miranda y Numb en la corteza, y las células hijas resultantes muestran destinos neuronales idénticos. ^[11]

Además de que las dos células hijas tienen destinos separados, tienen diferentes tamaños de células; el neuroblasto resultante es mucho más grande que el GMC. ^[14] Sin embargo, a diferencia de la segregación adecuada de los determinantes del destino, la división celular asimétrica que da lugar a la asimetría del tamaño celular es independiente del huso. ^{[15] [16]} En cambio, el mecanismo se basa en la organización espacial y temporal de la miosina en la corteza celular y sus componentes anteriores. La localización apical de Pins (socio de Inscuteable) por Inscuteable permite la localización apical de la proteína quinasa N (Pkn) dependiente de Pins durante la metafase. Pkn inhibe la Rho-quinasa (Rok) , lo que resulta en la pérdida oportuna de miosina y Rok de la corteza apical al inicio de la anafase. ^{[17] [18] [19]} La miosina apical fluye basalmente hacia donde se coloca el surco de escisión. Posteriormente, las proteínas Tum y Pav en el huso central reclutan miosina para aumentar la concentración de miosina, generando un gradiente de miosina para impulsar el flujo de miosina apical desde la corteza basal. ^{[19] [20]} Este control espaciotemporal de la localización de la miosina da como resultado la pérdida asimétrica de la tensión cortical que normalmente empuja contra la presión hidrostática . En otras palabras, la pérdida de miosina cortical apical permite que la presión hidrostática empuje contra la membrana celular apical, aumentando el tamaño de la región apical que seguramente se convertirá en el neuroblasto más grande después de la división celular. ^{[14] [19]} La generación de flujos de miosina apicales y basales da como resultado simultáneamente una división celular simétrica, y el retraso de los flujos de miosina basales previene la expansión normal de la región basal de la célula en división. ^{[14] [19]} Aunque este mecanismo es independiente del huso, el huso es importante para establecer la posición del surco de escisión, para llevar miosina al surco de escisión y para impulsar la eliminación de miosina basal. ^{[14] [19]}

Los flujos corticales basados ​​en actomiosina dirigen una reorganización de la membrana plasmática y la corteza celular del neuroblasto, que es necesaria para generar la diferencia de tamaño entre las células hijas. ^{[21] [22] [23] [24]} Temprano en la mitosis, los flujos corticales recolectan pliegues y protuberancias de la membrana alrededor del polo apical formando un reservorio de membrana polarizado. ^{[21] [22]} A medida que la miosina se elimina de la corteza apical y la entrada en el surco de escisión provoca un aumento de la presión hidrostática, las reservas de membrana dentro del reservorio se utilizan para expandir la región apical que se convierte en la célula hija más grande después de la división. ^[21]

En desarrollo espiraliano

Spiralia (comúnmente sinónimo de lophotrochozoa ) representa un clado diverso de animales cuyas especies comprenden la mayor parte de los animales bilaterales presentes en la actualidad. Los ejemplos incluyen moluscos , gusanos anélidos y entoprocta . Aunque se sabe mucho a nivel celular y molecular sobre los otros clados bilaterales ( ecdisozoa y deuterostomía ), la investigación sobre los procesos que gobiernan el desarrollo espiraliano es comparativamente escasa. Sin embargo, una característica unificadora compartida entre los espirales es el patrón de división en el embrión temprano conocido como división en espiral . ^[25]

Mecanismos de división asimétrica (ver figura, panel derecho):

La división celular asimétrica es integral durante el desarrollo. En espiralia, la primera división puede ser simétrica o asimétrica, como se muestra en el panel izquierdo. La asimetría se puede lograr mediante una simple segregación desigual de los determinantes del destino celular en un solo plano, mediante el secuestro de los determinantes del destino celular en un lóbulo polar que es absorbido por una de las células hijas, o una combinación de ambos procesos. El panel derecho resume los mecanismos de escisión asimétrica en espiral que se analizan aquí. Las características rojas indican las moléculas implicadas en el establecimiento de la asimetría.

• Tubifex tubifex: Se ha demostrado que el gusano de lodo Tubifex tubifex demuestra una interesante división celular asimétrica en el punto de la primera división embrionaria. A diferencia de la idea clásica de diferencias corticales en la membrana cigótica que determinan la asimetría del huso en el embrión de C. elegans , la primera escisión en tubifex se basa en el número de centrosomas . ^[26] Los embriones heredan un único centrosoma que se localiza en el citoplasma de las células CD más grandes y emite microtúbulos radiales durante la anafase que contribuyen tanto al huso mitótico como a los ásteres corticales. Sin embargo, el centro organizador de microtúbulos de la posible célula AB más pequeña emite solo microtúbulos que se comprometen con el huso mitótico y no con ásteres unidos a la cortical. Cuando los embriones se comprimen o deforman, todavía se forman husos asimétricos y la tinción para gamma tubulina revela que el segundo centro organizador de microtúbulos carece de la firma molecular de un centrosoma. Además, cuando se duplica el número de centrosomas, los embriones tubifex se escinden simétricamente, lo que sugiere que este mecanismo monoastral de división celular asimétrica depende del centrosoma. ^[26]
• Helobdella robusta: La sanguijuela Helobdella robusta exhibe una asimetría similar en la primera división embrionaria a la de C. elegans y tubifex , pero se basa en un mecanismo modificado. Los experimentos de compresión en el embrión robusta no afectan la división asimétrica, lo que sugiere que el mecanismo, como tubifex, utiliza una vía molecular cortical independiente. En robusta, la tinción con anticuerpos revela que el huso mitótico se forma simétricamente hasta la metafase y proviene de dos centrosomas sesgados. ^[27] Al inicio de la metafase, la asimetría se vuelve evidente a medida que el centrosoma de la posible célula CD más grande alarga los ásteres corticales mientras que los ásteres de la posible célula AB más pequeña se regulan negativamente. Los experimentos que utilizan nocodazol y taxol respaldan esta observación. El taxol, que estabilizó los microtúbulos, obligó a un número significativo de embriones a escindirse simétricamente cuando se usó en una concentración moderada. Además, los embriones tratados con nocodazol, que secuestra los dímeros de tubulina y promueve la despolimerización de los microtúbulos, forzaron de manera similar la división simétrica en un número significativo de embriones. El tratamiento con cualquiera de los fármacos en estas concentraciones no logra alterar la dinámica normal del centrosoma, lo que sugiere que un equilibrio entre la polimerización y despolimerización de los microtúbulos representa otro mecanismo para establecer una división celular asimétrica en el desarrollo espilariano. ^[27]
• Ilyanasa obsoleta: en el molusco Ilyanasa obsoleta se ha descubierto un tercer mecanismo, menos tradicional, que contribuye a la división celular asimétrica en el desarrollo espiraliano . Los experimentos de hibridación in situ e inmunofluorescencia muestran que las transcripciones de ARNm se co-localizan con los centrosomas durante la escisión temprana. ^[28] En consecuencia, estas transcripciones se heredan de forma estereotipada a células distintas. Todas las transcripciones de ARNm seguidas han sido implicadas en el patrón del eje corporal, y la hibridación in situ para transcripciones asociadas con otras funciones no muestra dicha localización. Además, la interrupción de la polimerización de los microtúbulos con nocodazol y de la polimerización de actina con citocalisina B muestra que el citoesqueleto también es importante en esta asimetría. Parece que no se necesitan microtúbulos para reclutar el ARNm en el centrosoma, y ​​que se requiere actina para unir el centrosoma a la corteza. Finalmente, la introducción de múltiples centrosomas en una célula mediante la inhibición de la citocinesis muestra que el ARNm se localiza de manera confiable en el centrosoma correcto, lo que sugiere diferencias intrínsecas entre cada composición de centrosomas. Es importante señalar que estos resultados reflejan experimentos realizados después de las dos primeras divisiones, pero aún demuestran un medio molecular diferente para establecer la asimetría en una célula en división. ^[28]

En células madre y progenitores.

Los animales están formados por una gran cantidad de tipos de células distintas . Durante el desarrollo, el cigoto sufre muchas divisiones celulares que dan lugar a varios tipos de células, incluidas las células madre embrionarias. Las divisiones asimétricas de estas células embrionarias dan lugar a una célula de la misma potencia (autorrenovación) y otra que puede tener la misma potencia o estimularse para diferenciarse aún más en tipos de células especializadas, como las neuronas. Esta diferenciación estimulada surge de muchos factores que pueden dividirse en dos grandes categorías: intrínsecos y extrínsecos. Los factores intrínsecos generalmente implican diferentes cantidades de determinantes del destino celular que se distribuyen en cada célula hija. Los factores extrínsecos implican interacciones con las células vecinas y el micro y macro entorno de la célula precursora. ^[29]

Además del ejemplo neuronal de Drosophila antes mencionado, se propuso que los órganos macrosensoriales de Drosophila, específicamente las células gliales, también surgen de un conjunto similar de división asimétrica de una única célula progenitora mediante la regulación de la vía de señalización de Notch y factores de transcripción . ^[30] Un ejemplo de cómo los factores extrínsecos provocan este fenómeno es el desplazamiento físico de una de las células hijas fuera del nicho de células madre original, exponiéndola a moléculas de señalización como el sulfato de condroitina . ^[31] De esta manera, la célula hija se ve obligada a interactuar con las moléculas fuertemente sulfatadas, que la estimulan a diferenciarse mientras la otra célula hija permanece en el nicho original en un estado de reposo.

Papel en la enfermedad

En las células madre y progenitoras normales , la división celular asimétrica equilibra la proliferación y la autorrenovación con la salida y diferenciación del ciclo celular . La interrupción de la división celular asimétrica conduce a una autorrenovación aberrante y perjudica la diferenciación y, por lo tanto, podría constituir un paso temprano en la transformación tumorogénica de las células madre y progenitoras. En las células madre normales no tumorales se han descrito varios genes responsables de la pluripotencia, como Bmi-1 , Wnt y Notch . Estos genes se han descubierto también en el caso de las células madre cancerosas y muestran que su expresión aberrante es esencial para la formación de masa celular tumoral. ^[32] Por ejemplo, se ha demostrado que los cánceres gastrointestinales contienen una subpoblación rara de células madre cancerosas que son capaces de dividirse asimétricamente. La división asimétrica en estas células está regulada por el nicho del cáncer (microambiente) y la vía Wnt. El bloqueo de la vía Wnt con IWP2 (antagonista de WNT) o siRNA-TCF4 dio como resultado una alta supresión de la división celular asimétrica. ^[33]

Otra mutación en las divisiones celulares asimétricas que están implicadas en el crecimiento tumoral son las mutaciones de pérdida de función. La primera sugerencia de que la pérdida de la división celular asimétrica podría estar implicada en la tumorigénesis provino de estudios de Drosophila . Los estudios de mutaciones con pérdida de función en reguladores clave de la división celular asimétrica, incluidos lgl, aurA, polo, entumecido y mocoso, revelaron fenotipos hiperproliferativos in situ. En estos mutantes, las células se dividen de manera más simétrica y generan una progenie mal especificada que no logra salir del ciclo celular y diferenciarse, sino que prolifera continuamente y forma una masa de células tumorales. ^[34]

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Otras lecturas

• Macieira-Coelho A, ed. (2007). División celular asimétrica . Avances en Biología Molecular y Subcelular. vol. 45. Berlín, Heidelberg, Nueva York: Springer Verlag. ISBN 978-3-540-69160-0.