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Madres contra el homólogo decapentapléjico 7

Las madres contra el homólogo decapentapléjico 7 o SMAD7 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SMAD7 . [5]

SMAD7 es una proteína que, como su nombre describe, es un homólogo del gen de Drosophila : “ Madres contra decapentapléjicas ”. Pertenece a la familia de proteínas SMAD , que pertenecen a la superfamilia de ligandos TGFβ . Como muchos otros miembros de la familia TGFβ, SMAD7 está implicado en la señalización celular . Es un antagonista del receptor TGFβ tipo 1. Bloquea TGFβ1 y activina asociándose al receptor, bloqueando el acceso a SMAD2 . Es un SMAD inhibidor ( I-SMAD ) y es potenciado por SMURF2 .

Smad7 mejora la diferenciación muscular.

Estructura

Las proteínas Smad contienen dos dominios conservados. El dominio de homología Mad 1 (dominio MH1) está en el extremo N y el dominio de homología Mad 2 (dominio MH2) está en el extremo C. Entre ellos hay una región de enlace que está llena de sitios reguladores. El dominio MH1 tiene actividad de unión al ADN, mientras que el dominio MH2 tiene actividad transcripcional. [6] La región de enlace contiene importantes motivos peptídicos reguladores, incluidos los posibles sitios de fosforilación para las proteínas quinasas activadas por mitógenos ( MAPK ), las quinasas MAP de la familia Erk, [7] la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina (CamKII) [8] y la proteína quinasa C (PKC). [9] Smad7 no tiene el dominio MH1. Un motivo de prolina-tirosina (PY) presente en su región de enlace permite su interacción con los dominios WW de la ligasa de ubiquitina E3 , los factores relacionados con la ubiquitinación de Smad (Smurf2). Reside predominantemente en el núcleo en estado basal y se transloca al citoplasma tras la estimulación con TGF-β. [10]

Función

SMAD7 inhibe la señalización de TGF-β al impedir la formación de complejos Smad2/ Smad4 que inician la señalización de TGF-β. Interactúa con el receptor de tipo I de TGF-β activado, bloqueando así la asociación, la fosforilación y la activación de Smad2. [11] Al ocupar los receptores de tipo I para la activina y la proteína morfogenética ósea (BMP), también desempeña un papel en la retroalimentación negativa de estas vías. [12] [13]

Tras el tratamiento con TGF-β, Smad7 se une a regiones discretas de Pellino-1 a través de regiones distintas de los dominios MH2 de Smad. La interacción bloquea la formación del complejo de señalización IL-1R / TLR mediado por IRAK1 , por lo que anula la actividad de NF-κB, lo que posteriormente provoca una expresión reducida de genes proinflamatorios . [ 14]

Si bien Smad7 es inducido por TGF-β, también lo es por otros estímulos, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral ( TNF )-α. Por lo tanto, proporciona una comunicación cruzada entre la señalización de TGF-β y otras vías de señalización celular. [15]

Papel en el cáncer

Una mutación ubicada en el gen SMAD7 es una causa de susceptibilidad al cáncer colorrectal (CCR) tipo 3. [5] Se descubrió que la perturbación de Smad7 y la supresión de la señalización de TGF-β se desarrollan en el CCR. [16] Los estudios de casos y controles y el metanálisis en poblaciones asiáticas y europeas también proporcionaron evidencia de que esta mutación está asociada con el riesgo de cáncer colorrectal. [17]

El TGF-β es uno de los factores de crecimiento importantes en el cáncer de páncreas . Al controlar la vía del TGF-β, se cree que smad7 está relacionado con esta enfermedad. Algunos estudios anteriores mostraron una sobreexpresión de Smad7 en las células pancreáticas [18] [19] [20] , pero un estudio reciente mostró una baja expresión de Smad7. El papel de Smad7 en el cáncer de páncreas aún es controvertido. [21]

La sobreexpresión o activación constitutiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede promover procesos tumorales. [22] [23] La expresión de MMP-9 inducida por EGF mejora la invasión tumoral y la metástasis en algunos tipos de células tumorales, como el cáncer de mama y el cáncer de ovario . [24] [25] Smad7 ejerce un efecto inhibidor sobre la vía de señalización de EGF. Por lo tanto, puede desempeñar un papel en la prevención de la metástasis del cáncer. [26]

Uso en farmacología

La señalización SMAD7 se ha estudiado en un reciente ensayo de Fase III de Celgene, NCT ID número 94, que interactúa con la vía SMAD7. Este fármaco (Mongersen) se estudió en pacientes con enfermedad de Crohn. [27]

Interacciones

Se ha demostrado que las madres contra el homólogo decapentapléjico 7 interactúan con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000101665 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025880 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ desde EntrezGene 4092
  6. ^ Shi Y, Hata A, Lo RS, Massagué J, Pavletich NP (julio de 1997). "Una base estructural para la inactivación mutacional del supresor tumoral Smad4". Nature . 388 (6637): 87–93. Bibcode :1997Natur.388R..87S. doi : 10.1038/40431 . PMID  9214508. S2CID  4424997.
  7. ^ Kretzschmar M, Doody J, Massagué J (octubre de 1997). "Las vías de señalización opuestas de BMP y EGF convergen en el mediador de la familia TGF-beta Smad1". Nature . 389 (6651): 618–22. Bibcode :1997Natur.389..618K. doi :10.1038/39348. PMID  9335504. S2CID  4421423.
  8. ^ Wicks SJ, Lui S, Abdel-Wahab N, Mason RM, Chantry A (noviembre de 2000). "Inactivación de la señalización del factor de crecimiento transformante beta smad por la proteína quinasa II dependiente de Ca(2+)-calmodulina". Mol. Cell. Biol . 20 (21): 8103–11. doi : 10.1128/MCB.20.21.8103-8111.2000. PMC 86420. PMID  11027280. 
  9. ^ Yakymovych I, Ten Dijke P, Heldin CH, Souchelnytskyi S (marzo de 2001). "Regulación de la señalización de Smad por la proteína quinasa C". FASEB J . 15 (3): 553–5. doi : 10.1096/fj.00-0474fje . PMID  11259364. S2CID  25823225.
  10. ^ Itóh S, Landström M, Hermansson A, Itoh F, Heldin CH, Heldin NE, ten Dijke P (octubre de 1998). "El factor de crecimiento transformante beta1 induce la exportación nuclear de Smad7 inhibidor". J. Biol. Chem . 273 (44): 29195–201. doi : 10.1074/jbc.273.44.29195 . PMID  9786930.
  11. ^ ab Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y, Cai J, Xu YY, Grinnell BW, Richardson MA, Topper JN, Gimbrone MA, Wrana JL, Falb D (junio de 1997). "La proteína Smad7 relacionada con MAD se asocia con el receptor TGFbeta y funciona como antagonista de la señalización de TGFbeta". Cell . 89 (7): 1165–73. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80303-7 . PMID  9215638. S2CID  16552782.
  12. ^ Ishisaki A, Yamato K, Hashimoto S, Nakao A, Tamaki K, Nonaka K, ten Dijke P, Sugino H, Nishihara T (mayo de 1999). "Inhibición diferencial de Smad6 y Smad7 en el arresto del crecimiento y la apoptosis en células B mediada por proteínas morfogenéticas óseas y activina". J. Biol. Chem . 274 (19): 13637–42. doi : 10.1074/jbc.274.19.13637 . PMID  10224135.
  13. ^ Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, Itoh S, Kawabata M, Heldin NE, Heldin CH, ten Dijke P (octubre de 1997). "Identificación de Smad7, un antagonista de la señalización de TGF-β inducible por TGFbeta". Naturaleza . 389 (6651): 631–5. Código Bib :1997Natur.389..631N. doi :10.1038/39369. PMID  9335507. S2CID  4311145.
  14. ^ Lee YS, Kim JH, Kim ST, Kwon JY, Hong S, Kim SJ, Park SH (marzo de 2010). "Smad7 y Smad6 se unen a regiones discretas de Pellino-1 a través de sus dominios MH2 para mediar la regulación negativa inducida por TGF-beta1 de la señalización IL-1R/TLR". Biochem. Biophys. Res. Commun . 393 (4): 836–43. doi :10.1016/j.bbrc.2010.02.094. PMID  20171181.
  15. ^ Bitzer M, von Gersdorff G, Liang D, Dominguez-Rosales A, Beg AA, Rojkind M, Böttinger EP (enero de 2000). "Un mecanismo de supresión de la señalización TGF-beta/SMAD por NF-kappa B/RelA". Genes Dev . 14 (2): 187–97. doi :10.1101/gad.14.2.187. PMC 316349 . PMID  10652273. 
  16. ^ Halder SK, Rachakonda G, Deane NG, Datta PK (septiembre de 2008). "Smad7 induce metástasis hepática en cáncer colorrectal". Br. J. Cancer . 99 (6): 957–65. doi :10.1038/sj.bjc.6604562. PMC 2538763 . PMID  18781153. 
  17. ^ Song Q, Zhu B, Hu W, Cheng L, Gong H, Xu B, Zheng X, Zou L, Zhong R, Duan S, Chen W, Rui R, Wu J, Miao X (2012). Peterlongo P (ed.). "Una variante común de SMAD7 se asocia con el riesgo de cáncer colorrectal: evidencia de un estudio de casos y controles y un metanálisis". PLOS ONE . ​​7 (3): e33318. Bibcode :2012PLoSO...733318S. doi : 10.1371/journal.pone.0033318 . PMC 3310071 . PMID  22457752. 
  18. ^ Kleeff J, Ishiwata T, Maruyama H, Friess H, Truong P, Büchler MW, Falb D, Korc M (septiembre de 1999). "El inhibidor de la señalización de TGF-beta Smad7 mejora la tumorigenicidad en el cáncer de páncreas". Oncogene . 18 (39): 5363–72. doi : 10.1038/sj.onc.1202909 . PMID  10498890.
  19. ^ Guo J, Kleeff J, Zhao Y, Li J, Giese T, Esposito I, Büchler MW, Korc M, Friess H (mayo de 2006). "Proteína asociada a Yes (YAP65) en relación con la expresión de Smad7 en el adenocarcinoma ductal pancreático humano". Int. J. Mol. Med . 17 (5): 761–7. doi : 10.3892/ijmm.17.5.761 . PMID  16596258.
  20. ^ Arnold NB, Ketterer K, Kleeff J, Friess H, Büchler MW, Korc M (mayo de 2004). "La tiorredoxina se encuentra aguas abajo de Smad7 en una vía que promueve el crecimiento y suprime la apoptosis inducida por cisplatino en el cáncer de páncreas". Cancer Res . 64 (10): 3599–606. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-2999 . PMID  15150118.
  21. ^ Singh P, Wig JD, Srinivasan R (2011). "La familia Smad y su papel en el cáncer de páncreas". Indian J Cancer . 48 (3): 351–60. doi : 10.4103/0019-509X.84939 . PMID  21921337.
  22. ^ Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N (julio de 1995). "Péptidos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico y sus receptores en neoplasias malignas humanas". Crit. Rev. Oncol. Hematol . 19 (3): 183–232. doi :10.1016/1040-8428(94)00144-I. PMID  7612182.
  23. ^ Burgess AW, Cho HS, Eigenbrot C, Ferguson KM, Garrett TP, Leahy DJ, Lemmon MA, Sliwkowski MX, Ward CW, Yokoyama S (septiembre de 2003). "¿Un caso abierto y cerrado? Conocimientos recientes sobre la activación de los receptores EGF/ErbB". Mol. Celúla . 12 (3): 541–52. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00350-2 . PMID  14527402.
  24. ^ Kim S, Choi JH, Lim HI, Lee SK, Kim WW, Cho S, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Nam SJ, Lee JE, Yang JH (junio de 2009). "La expresión de MMP-9 inducida por EGF está mediada por la vía JAK3/ERK, pero no por la vía JAK3/STAT-3 en una línea celular de cáncer de mama SKBR3". Cell. Signal . 21 (6): 892–8. doi :10.1016/j.cellsig.2009.01.034. PMID  19385051.
  25. ^ Ellerbroek SM, Hudson LG, Stack MS (octubre de 1998). "Requerimientos de proteinasa en la invasión de células de cáncer de ovario inducida por el factor de crecimiento epidérmico". Int. J. Cancer . 78 (3): 331–7. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19981029)78:3<331::AID-IJC13>3.0.CO;2-9 . PMID  9766568.
  26. ^ Kim S, Han J, Lee SK, Koo M, Cho DH, Bae SY, Choi MY, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Yang JH, Nam SJ, Lee JE (enero de 2012). "Smad7 actúa como un regulador negativo de la vía de señalización del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en células de cáncer de mama". Cancer Lett . 314 (2): 147–54. doi :10.1016/j.canlet.2011.09.024. PMID  22033246.
  27. ^ "Datos de la fase II del GED-0301 oral en investigación de Celgene para pacientes con enfermedad de Crohn activa publicados en New England Journal of Medicine". Celgene . Celgene Corporation . Consultado el 20 de abril de 2015 .
  28. ^ Edlund S, Lee SY, Grimsby S, Zhang S, Aspenström P, Heldin CH, Landström M (febrero de 2005). "Interacción entre Smad7 y beta-catenina: importancia para la apoptosis inducida por el factor de crecimiento transformante beta". Mol . Cell. Biol . 25 (4): 1475–88. doi :10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. PMC 548008. PMID  15684397. 
  29. ^ Grönroos E, Hellman U, Heldin CH, Ericsson J (septiembre de 2002). "Control de la estabilidad de Smad7 mediante competencia entre acetilación y ubiquitinación". Mol. Cell . 10 (3): 483–93. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00639-1 . PMID:  12408818.
  30. ^ Edlund S, Bu S, Schuster N, Aspenström P, Heuchel R, Heldin NE, ten Dijke P, Heldin CH, Landström M (febrero de 2003). "La apoptosis inducida por el factor de crecimiento transformante beta1 (TGF-beta) de las células de cáncer de próstata implica la activación dependiente de Smad7 de p38 por la quinasa 1 activada por TGF-beta y la proteína quinasa 3 activada por mitógeno". Mol. Biol. Cell . 14 (2): 529–44. doi : 10.1091/mbc.02-03-0037. PMC 149990. PMID  12589052. 
  31. ^ Yanagisawa M, Nakashima K, Takeda K, Ochiai W, Takizawa T, Ueno M, Takizawa M, Shibuya H, Taga T (diciembre de 2001). "Inhibición del crecimiento de neuritas mediado por la quinasa TAK1 inducido por BMP2 por Smad6 y Smad7". Genes Células . 6 (12): 1091–9. doi : 10.1046/j.1365-2443.2001.00483.x . PMID  11737269. S2CID  25476125.
  32. ^ Imoto S, Sugiyama K, Muromoto R, Sato N, Yamamoto T, Matsuda T (septiembre de 2003). "Regulación de la señalización del factor de crecimiento transformante beta por el inhibidor proteico de STAT activado, PIASy a través de Smad3" (PDF) . J. Biol. Chem . 278 (36): 34253–8. doi : 10.1074/jbc.M304961200 . hdl :2115/28123. PMID  12815042. S2CID  9398438.
  33. ^ ab Koinuma D, Shinozaki M, Komuro A, Goto K, Saitoh M, Hanyu A, Ebina M, Nukiwa T, Miyazawa K, Imamura T, Miyazono K (diciembre de 2003). "Arkadia amplifica la señalización de la superfamilia TGF-beta a través de la degradación de Smad7". EMBO J . 22 (24): 6458–70. doi :10.1093/emboj/cdg632. PMC 291827 . PMID  14657019. 
  34. ^ abc Datta PK, Moses HL (mayo de 2000). "STRAP y Smad7 actúan en sinergia en la inhibición de la señalización del factor de crecimiento transformante beta". Mol . Cell. Biol . 20 (9): 3157–67. doi :10.1128/MCB.20.9.3157-3167.2000. PMC 85610. PMID  10757800. 
  35. ^ Lebrun JJ, Takabe K, Chen Y, Vale W (enero de 1999). "Funciones de los Smad inhibidores y específicos de la vía en la señalización del receptor de activina". Mol. Endocrinol . 13 (1): 15–23. doi : 10.1210/mend.13.1.0218 . PMID  9892009. S2CID  26825706.
  36. ^ Topper JN, Cai J, Qiu Y, Anderson KR, Xu YY, Deeds JD, Feeley R, Gimeno CJ, Woolf EA, Tayber O, Mays GG, Sampson BA, Schoen FJ, Gimbrone MA, Falb D (agosto de 1997). "MAD vasculares: dos nuevos genes relacionados con MAD selectivamente inducibles por flujo en el endotelio vascular humano". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 94 (17): 9314–9. Bibcode :1997PNAS...94.9314T. doi : 10.1073/pnas.94.17.9314 . PMC 23174 . PMID  9256479. 
  37. ^ ab Asano Y, Ihn H, Yamane K, Kubo M, Tamaki K (enero de 2004). "Regulación negativa alterada de la señalización de TGF-beta mediada por Smad7-Smurf en fibroblastos de esclerodermia". J. Clin. Invest . 113 (2): 253–64. doi :10.1172/JCI16269. PMC 310747. PMID  14722617 . 
  38. ^ ab Kavsak P, Rasmussen RK, Causing CG, Bonni S, Zhu H, Thomsen GH, Wrana JL (diciembre de 2000). "Smad7 se une a Smurf2 para formar una ligasa de ubiquitina E3 que se dirige al receptor de TGF beta para su degradación". Mol. Cell . 6 (6): 1365–75. doi : 10.1016/S1097-2765(00)00134-9 . PMID  11163210.
  39. ^ Lee YS, Han JM, Son SH, Choi JW, Jeon EJ, Bae SC, Park YI, Kim S (julio de 2008). "AIMP1/p43 regula negativamente la señalización de TGF-beta mediante la estabilización de smurf2". Biochem. Biophys. Res. Commun . 371 (3): 395–400. doi :10.1016/j.bbrc.2008.04.099. PMID  18448069.
  40. ^ Mochizuki T, Miyazaki H, Hara T, Furuya T, Imamura T, Watabe T, Miyazono K (julio de 2004). "Funciones del dominio MH2 de Smad7 en la inhibición específica de la señalización de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta". J. Biol. Chem . 279 (30): 31568–74. doi : 10.1074/jbc.M313977200 . PMID  15148321.
  41. ^ Ferrigno O, Lallemand F, Verrecchia F, L'Hoste S, Camonis J, Atfi A, Mauviel A (julio de 2002). "La proteína asociada a Yes (YAP65) interactúa con Smad7 y potencia su actividad inhibidora contra la señalización TGF-beta/Smad" (PDF) . Oncogene . 21 (32): 4879–84. doi : 10.1038/sj.onc.1205623 . PMID  12118366. S2CID  824575.

Lectura adicional