Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La figura ilustra el efecto inhibidor de NM23-H1 sobre la translocación nuclear de Smad3 en la vía de señalización de TGF-β. Los paneles A y B muestran el impacto de NM23-H1 en la asociación del receptor de TGF-β activado con Smad7 y STRAP, respectivamente. Los paneles C y D demuestran la modulación de NM23-H1 de la localización de Smad3 en células Hep3B. El panel E amplía este análisis con NM23-H1(C145S). El análisis cuantitativo, mediante densitometría, muestra los niveles relativos de expresión de Smad3 en comparación con los controles. Estos experimentos resaltan colectivamente el papel de NM23-H1 en la regulación de Smad3 y su asociación con los componentes de señalización de TGF-β. Los datos son representativos de múltiples experimentos independientes. [5]
La proteína asociada al receptor de serina-treonina quinasa es una enzima que en los humanos está codificada por el gen STRAP . [6]
SMAD2, codificado por el gen SMAD2 en humanos, es un miembro fundamental de la familia de proteínas SMAD y muestra homología con el gen de Drosophila ' madres contra decapentapléjicos ' (Mad) y el gen de C. elegans Sma. Al funcionar como un transductor de señal crucial y un modulador transcripcional, SMAD2 asume un papel central en diversos procesos celulares a través de su mediación en la vía de señalización del factor de crecimiento transformante (TGF)-beta. Su ámbito regulatorio abarca la orquestación de la proliferación, apoptosis y diferenciación celular.
SMAD2 participa en una interacción dinámica con el gen STRAP (proteína asociada al receptor de serina-treonina quinasa). Esta interacción se caracteriza por el reclutamiento de SMAD2 en los receptores TGF-beta a través de su asociación con la proteína SMAD ancla para la activación del receptor (SARA). Tras la estimulación por TGF-beta, SMAD2 sufre fosforilación por los receptores de TGF-beta, lo que lleva a su disociación de SARA y posterior asociación con el miembro de la familia SMAD4. Esta secuencia orquestada de eventos es crucial para la translocación de SMAD2 al núcleo celular. Dentro del núcleo, SMAD2 se une a promotores objetivo y colabora con otros cofactores para formar un complejo represor de la transcripción. Esta interacción cooperativa subraya la intrincada red regulatoria en la que participa SMAD2.
La versatilidad de SMAD2 se extiende más allá de la señalización de TGF-beta, ya que también puede ser fosforilado por la quinasa del receptor de activina tipo 1, lo que permite su mediación de señales de activina . La existencia de múltiples variantes de transcripción resultantes del empalme alternativo resalta aún más la adaptabilidad de SMAD2 para responder a diversas señales celulares.
La nomenclatura de las proteínas SMAD, incluida SMAD2, se basa en su homología tanto con la proteína MAD de Drosophila como con la proteína SMA de C. elegans, enfatizando su conservación evolutiva. Esta nomenclatura tiene sus raíces en la investigación de Drosophila, donde una mutación en el gen MAD de la madre reprimió el gen decapentapléjico en el embrión, proporcionando información fundamental sobre la red reguladora orquestada por SMAD2 en todas las especies.
apoptosis
La interacción entre ASK1 y STRAP se caracteriza por dominios específicos, donde el dominio C-terminal de ASK1 y la cuarta y sexta repeticiones WD40 de STRAP desempeñan papeles cruciales. [7]
Los residuos de cisteína, particularmente Cys1351 y Cys1360 en ASK1, y Cys152 y Cys270 en STRAP, se identifican como esenciales para mediar la unión entre estas dos proteínas. Se descubre que ASK1 fosforila STRAP en Thr175 y Ser179, lo que sugiere un posible papel regulador de la fosforilación de STRAP en la actividad de ASK1.
Los ensayos funcionales demuestran que STRAP de tipo salvaje, pero no los mutantes específicos, inhibe la señalización mediada por ASK1 a las quinasas JNK y p38. Este efecto inhibidor se atribuye a la modulación de la formación de complejos entre ASK1 y sus reguladores negativos, como la tiorredoxina y 14-3-3, o la interrupción de la formación de complejos entre ASK1 y su sustrato MKK3.
Además, STRAP exhibe una supresión dependiente de la dosis de la apoptosis inducida por H2O2 a través de la interacción directa con ASK1, lo que subraya su papel regulador negativo en la actividad de ASK1 dentro del contexto celular. El estudio también insinúa la posible participación de STRAP en la señalización mediada por PDK1, dado su papel previamente identificado como regulador positivo de PDK1.
Enfermedades
Las condiciones relacionadas con STRAP incluyen paraplejía espástica 8, autosómica dominante y atrofia muscular espinal infantil. Su participación se extiende a vías como la señalización por parte de miembros de la familia TGFB y la señalización del receptor TGF-beta que activa los SMAD. Las anotaciones notables de la ontología genética (GO) asociadas con este gen implican la unión de ARN y la actividad quinasa.
Desarrollo temprano de folículos en ratones.
Los mecanismos moleculares que gobiernan el desarrollo de folículos pequeños independientes de gonadotropinas siguen siendo poco conocidos, y los ligandos de TGFB emergen como actores clave. La señalización canónica de TGFB se basa en proteínas SMAD intracelulares que modulan la transcripción. En particular, STRAP ha sido reconocido en varios tejidos como un inhibidor de la vía de señalización TGFB-SMAD. Este estudio tuvo como objetivo dilucidar la expresión y función de STRAP en el desarrollo temprano del folículo.
Mediante análisis qPCR, [8] se observaron perfiles de expresión similares para Strap, Smad3 y Smad7 en ovarios inmaduros de ratones de 4 a 16 días de edad, que abarcan diversas poblaciones de folículos de crecimiento temprano. La inmunofluorescencia reveló colocalización de las proteínas STRAP y SMAD2/3 en células de la granulosa de folículos pequeños. Al emplear un modelo de cultivo con fragmentos de ovario de ratón neonatal ricos en folículos pequeños que no crecen, intervenciones como la eliminación de Strap usando ARNip y la inhibición de la proteína STRAP mediante inmunoneutralización condujeron a una reducción de los folículos pequeños que no crecen. Por el contrario, hubo un aumento en la proporción y el tamaño de los folículos en crecimiento, lo que implica que la inhibición de STRAP facilita la activación del folículo.
La proteína STRAP recombinante no tuvo impacto en los folículos pequeños que no están en crecimiento, pero aumentó el tamaño medio de los ovocitos de los folículos en crecimiento en el modelo de ovario neonatal y estimuló el crecimiento de folículos preantrales aislados in vitro. En resumen, estos hallazgos demuestran la expresión de STRAP en el ovario del ratón y su capacidad para modular el desarrollo de folículos pequeños de manera dependiente del estadio.
La nomenclatura de las proteínas SMAD, derivada de la homología con Drosophila MAD y C. elegans SMA, refleja su conservación evolutiva, arraigada en la investigación de Drosophila donde una mutación del gen MAD en la madre reprimió el gen decapentapléjico en el embrión. Esto subraya el papel fundamental de SMAD2 en la regulación celular entre especies. SMAD2, codificado por el gen SMAD2, es un actor clave en los procesos celulares, mediando la vía de señalización del factor de crecimiento transformante (TGF)-beta. Al interactuar dinámicamente con el gen STRAP, SMAD2 se recluta en los receptores TGF-beta mediante asociación con la proteína SMAD ancla para la activación del receptor (SARA). Tras la estimulación con TGF-beta, SMAD2 se fosforila, se disocia de SARA y forma un complejo con el miembro de la familia SMAD4, lo que facilita la translocación nuclear. Dentro del núcleo, SMAD2 se une a promotores objetivo y colabora con cofactores para formar un complejo represor de la transcripción. Esta interacción subraya la intrincada red regulatoria regida por SMAD2. Más allá de la señalización de TGF-beta, la versatilidad de SMAD2 es evidente en su fosforilación por la quinasa del receptor de activina tipo 1, lo que permite la mediación de señales de activina. Múltiples variantes de transcripción resultantes del empalme alternativo resaltan la adaptabilidad de SMAD2 para responder a diversas señales celulares.
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