La α-catenina ( alfa -catenina) funciona como el enlace proteico primario entre las cadherinas y el citoesqueleto de actina . [1] Se ha informado que las proteínas de unión a la actina vinculina [2] y α-actinina [3] pueden unirse a la alfa-catenina. Se ha sugerido que la alfa-catenina no se une con alta afinidad a los filamentos de actina y al complejo E-cadherina-beta-catenina al mismo tiempo. [4] Se ha observado que cuando la α-catenina no está en un complejo molecular con la β-catenina , se dimeriza y funciona para regular el ensamblaje de filamentos de actina, [5] posiblemente compitiendo con la proteína Arp2/3 . [6] La α-catenina exhibe una dinámica proteica significativa . [7] Sin embargo, no se ha aislado un complejo proteico que incluya una cadherina, actina, β-catenina y α-catenina. [ cita requerida ]
La secuencia de aminoácidos de la α-catenina tiene similitud de secuencia con la de la vinculina . [8]
En los seres humanos se expresan tres genes de α-catenina: [ cita requerida ]
En la década de 1980, se utilizaron células de carcinoma embrionario para describir una glicoproteína de 102 kD que potencialmente interactuaba con la E-cadherina y otros complejos del citoesqueleto. 1-3 Más tarde se sabría que esta proteína era de hecho la α-catenina. Su relación directa con los componentes del citoesqueleto no se informó hasta casi una década después. 4 Entre 1994 y 1996, se definió la caracterización de los dominios de interacción entre la α-catenina, la beta-catenina y la placoglobina.
Paralelamente, desde principios de la década de 1990 hasta aproximadamente 2010, la desregulación de la α-catenina estuvo ampliamente implicada en varios tipos de cáncer, desde el de mama, esófago, laringe, próstata, tiroides, pulmón, páncreas, vejiga y más. 5 En lugar de esta investigación, los datos sugieren que la α-catenina juega un papel más profundo que simplemente estabilizar las uniones de adhesión y promover la adhesión entre células.
En pocas palabras, en el complejo cadherina-catenina, las moléculas de cadherina están unidas a través de beta-catenina a α-catenina, que luego se une a la actina filamentosa (F-actina). A nivel del dominio proteico, α-catenina tiene tres dominios, uno que se une a la beta-catenina en el extremo N, uno que se une a la vinculina en el dominio medio y uno que se une a la F-actina en el extremo C. 6-8 Se ha informado que el dominio C-terminal de α-catenina puede unirse a la F-actina ya sea directa o indirectamente, lo que potencialmente explica la plétora de diferentes tipos de uniones entre los tipos de células. 9 Le et al. cuantificaron la estabilidad de las propiedades de mecanotransducción del complejo α-catenina/β-catenina y demostraron que puede ser estable durante cientos de segundos, en rangos de fuerza fisiológica. 10 Además, demostraron que la fosforilación del complejo reduce severamente este tiempo hasta en 10 veces. 10
A pesar de esta estructura canónica, también hay evidencia de que la α-catenina se encuentra en el citosol dimerizada consigo misma o unida a la beta-catenina. Estos datos han respaldado aún más la idea de que la α-catenina tiene otras funciones fuera de los complejos de unión. 11 En particular, los residuos 57-146 de la α-catenina forman el sitio de unión de la beta-catenina y, debido a sus capacidades de heterodímero 1:1, los estudios especulan que este heterodímero compite con la homodimerización de la α -catenina. 12
Hasta la fecha, se han descrito tres α-cateninas en mamíferos: la αE-catenina, que se encuentra principalmente en el epitelio y la catenina canónica de las tres, la αN-catenina, que se encuentra en los tejidos neurales, y la αT-catenina, que se encuentra principalmente en el corazón. 13
Como homodímero, la α-catenina se une directamente a la F-actina. 14 Wood et al. muestran que una inducción química de la homodimerización de la α-catenina reproduce in vitro su reclutamiento a la periferia celular. 15 Amplían aún más esta noción al demostrar que este reclutamiento promueve la protrusión de los filopodios y acumula actina en los bordes. 15 Esta interacción está mediada en gran medida por la fosfatidilinositol 3-quinasa y, en general, promueve la adhesión y la orientación celular. 15
Otros estudios muestran que la α-catenina puede interactuar con muchas proteínas de unión a la actina diferentes (α- actinina , ZO-1 , afadina ) para remodelar la estructura del citoesqueleto. También se ha demostrado que esta catenina regula negativamente la polimerización de la actina, promueve la agrupación de actina, influye en las propiedades de los filopodios y lamelipodios y controla la migración celular colectiva mediante fuerzas de tracción y tensión. 16-18
En la misma línea, un estudio encontró que en las células endoteliales vasculares, la fusión de VE-cadherina a α-catenina mejora su interacción con F-actina y esto conduce a una barrera endotelial más fuerte que bloquea los procesos inflamatorios. 19 Duong et al. ampliaron estos hallazgos al informar que la hélice α1 del dominio de unión a la actina (ABD), expuesta en esta proteína de fusión quimérica, es responsable de estabilizar las uniones de adherencia y crear un enlace más fuerte con la actina. 20 Más importante aún, descubrieron que este epítopo está expuesto en la α-catenina normal cuando hay actividad de trombina, por lo tanto, la unión reforzada constitutiva a la actina se puede encontrar en la α-catenina no quimérica y puede desempeñar un papel en otros tipos de células. 20
En 2001, Vasioukhen et al. se centraron en la ablación de α-catenina en la piel embrionaria de ratón e informaron que, aunque existía adhesión celular, el epitelio exhibía una masa fenotípica de epitelios hiperproliferativos que recordaba al carcinoma de células escamosas. 21 Estudios de seguimiento, años después, mostraron que los epitelios que carecían de α-catenina tenían una deficiencia en la membrana basal que conducía a una invasión del epitelio que también se parecía al carcinoma de células escamosas invasivo. 22
Algunos de los mecanismos por los cuales RhoGEF en los endosomas interactúa con α-catenina para establecer la polaridad y migración celular han sido dilucidados mediante biosensores y ensayos de depleción. 23 Vassilev et al. han descrito la regulación de la migración celular por una vía encontrada en los endosomas que es impulsada en parte por α-catenina. Esta direccionalidad se realiza mediante la restricción de RhoA perinuclearmente y la modulación de la miosina-IIB en estos sitios. 23 Otro grupo descubrió que al deplecionar la N-cadherina y la α-catenina, podían alterar los patrones de migración en las células de la cresta neural entérica del ratón tanto en un contexto celular colectivo como independiente. 24
El trabajo de Vasioukhen y Fuchs también mostró que las células epidérmicas con αE-catenina eliminada tenían una mayor capacidad de respuesta a la señalización del receptor de insulina y también una elevación de la señalización de Ras y MAPK . 21, 22 En el sistema nervioso central, la ablación de αE-catenina resultó en hiperplasia cerebral y el descubrimiento de una regulación positiva en la señalización de Sonic Hedgehog (shh). 25
Se descubrió que la αE-catenina también desempeñaba un papel en la vía Hippo como supresor tumoral al inhibir la translocación nuclear de YAP1 . 26 Este grupo descubrió que al eliminar la αE-catenina en el nicho de células madre de la piel, se producía una acumulación de progenitores SOX 9+ que hiperproliferaban, lo que daba lugar a la aparición temprana de carcinoma de células escamosas. Todo este proceso se atribuyó a la señalización de YAP y a la vía Hippo. 26 Investigaciones recientes de Pavel et al. describen la participación de la α-catenina en un mecanismo de retroalimentación de la autofagia que regula negativamente los niveles de α-catenina, proteínas que interactúan con LC3 e inhiben los oncogenes YAP/TAZ, lo que da lugar a una regulación positiva de la autofagia. 27 Además, informan que este ciclo de retroalimentación puede ser específico del contexto tisular, ya que regula negativamente la proliferación de células epiteliales en la piel, mientras que afecta positivamente a las del hígado. 27
En el páncreas, Cailiani et al. descubrieron que la eliminación de αE-catenina en los progenitores pancreáticos conduce a una agregación celular deficiente, activación constitutiva de la vía Sonic Hedgehog y reducción en la diferenciación de células endocrinas que resultó en la acumulación de progenitores sox9+. 28
El papel de la α-catenina en la modulación transcripcional ha sido dilucidado por múltiples estudios que implican su asociación con la familia de células T (Tcf) de factores de transcripción. En los núcleos de células de cáncer de colon, se encontró que la α-catenina se acumula y reprime la transcripción dependiente de Tcf. 29 Otro estudio informa sobre su acumulación en el núcleo, con beta-catenina, y su funcionamiento como represor de la vía WNT. 30 En paralelo, Choi et al., encontraron un mecanismo diferente por el cual la α-catenina une la beta-catenina a las proteínas de unión al ADN de la familia TCF/LEF y recluta a APC en un complejo de histonas para regular la transcripción de los genes diana de Wnt . 31
La α-catenina se considera una proteína conservada en eucariotas. En Drosophila , una mutación en la α-catenina impide que el homólogo de la beta-catenina, el armadillo, se una a ella, lo que en última instancia conduce a una desregulación de la adhesión celular . 32 En los nematodos, C. elegans para ser más específico, se ha informado que los homólogos de la α-catenina, la beta-catenina y las cadherinas (HMR-1, HMP-1, HMP-2 respectivamente) forman uniones de adhesión. 33
Se ha demostrado que Dictyostelium discoideum , un moho mucilaginoso, tiene homólogos de beta-catenina y α-catenina llamados Aardvark y Ddα-catenina respectivamente. 34 Además, muestran interacciones de unión similares entre sí a las observadas en eucariotas. Sin embargo, su funcionalidad parecía estar orientada más a mantener la polaridad celular que a la adhesión celular. 34 Dickinson et al. informan además que debido a que este metazoo carece de cadherinas y los homólogos de la catenina funcionan para preservar la polaridad celular, es probable que las cateninas hayan evolucionado independientemente de las cadherinas. 34
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