Los tumores del estroma gastrointestinal ( GIST ) son las neoplasias mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal . Los GIST surgen en la célula intersticial marcapasos del músculo liso de Cajal , o células similares. [2] Se definen como tumores cuyo comportamiento está impulsado por mutaciones en el gen KIT (85%), [2] gen PDGFRA (10%), [2] o la quinasa BRAF (raro). [2] El 95 % de los GIST se tiñen positivamente para KIT (CD117). [2] [3] La mayoría (66 %) ocurren en el estómago y los GIST gástricos tienen un potencial maligno más bajo que los tumores que se encuentran en otras partes del tracto gastrointestinal. [3]
GIST se introdujo como término de diagnóstico en 1983. [2] : 1060 Hasta finales de la década de 1990, muchos tumores no epiteliales del tracto gastrointestinal se denominaban "tumores del estroma gastrointestinal". Los histopatólogos no pudieron distinguir específicamente entre los tipos que ahora se sabe que son molecularmente diferentes. Posteriormente, CD34 , y más tarde CD117, fueron identificados como marcadores que podían distinguir los distintos tipos. [ cita necesaria ] Además, en ausencia de una terapia específica, la categorización diagnóstica tuvo solo una influencia limitada en el pronóstico y la terapia.
La comprensión de la biología de los GIST cambió significativamente con la identificación de las bases moleculares de los GIST, [2] : 1065, en particular c-KIT. Históricamente, las revisiones de la literatura antes de la definición molecular de GIST, y durante un corto período de tiempo después, afirmaron que entre el 70 y el 80 % de los GIST eran benignos. [4] [5] [6] La identificación de una base molecular para los GIST condujo a la exclusión de muchos tumores que habían sido considerados como GIST anteriormente, y también a la incorporación de un número mucho mayor de tumores que habían sido etiquetados como otros tipos. de sarcomas y carcinomas indiferenciados. [2] : 1065 Por ejemplo, algunos diagnósticos previos de leiomiosarcomas de estómago y intestino delgado (tumor maligno del músculo liso ) se reclasificarían como GIST sobre la base de la tinción inmunohistoquímica. Actualmente se considera que todos los tumores GIST tienen potencial maligno y ningún tumor GIST puede clasificarse definitivamente como "benigno". [7] Por lo tanto, todos los GIST son elegibles para la estadificación del cáncer en el AJCC (7ª edición)/UICC. [8] Sin embargo, diferentes GIST tienen diferentes evaluaciones de riesgo de su tendencia a recurrir o metastatizar, dependiendo de su sitio de origen, tamaño y número de figuras mitóticas.
Debido al cambio de definición, las vías clínicas de atención antes del año 2000 son en gran medida poco informativas en la era actual. [2]
Los GIST pueden presentarse con dificultad para tragar , hemorragia gastrointestinal o metástasis (principalmente en el hígado). La obstrucción intestinal es rara debido al patrón de crecimiento hacia afuera del tumor. A menudo, hay antecedentes de dolor o malestar abdominal vago y el tumor se ha vuelto bastante grande cuando se realiza el diagnóstico.
Los GIST son tumores de tejido conectivo , es decir, sarcomas ; a diferencia de la mayoría de los tumores gastrointestinales , no son epiteliales . Alrededor del 70% se produce en el estómago , el 20% en el intestino delgado y menos del 10% en el esófago . Los tumores pequeños generalmente no son agresivos, especialmente cuando la tasa de división celular es lenta. Los tumores GIST comúnmente metastatizan en el hígado (en el 28 % de los casos) y/o en el epiplón mayor , el epiplón menor o el mesenterio (en el 30 % de los casos). Las áreas menos comunes de metástasis incluyen los pulmones, el tejido subcutáneo, los ganglios linfáticos o los huesos. [9]
Se cree que los GIST surgen de las células intersticiales de Cajal (ICC), que normalmente forman parte del sistema nervioso autónomo del intestino. [3] Cumplen una función de marcapasos en el control de la motilidad .
La mayoría de los GIST son esporádicos. Menos del 5% ocurren como parte de síndromes multitumorales idiopáticos o familiares hereditarios . Estos incluyen, en orden descendente de frecuencia, neurofibromatosis de Recklinghausen (NF-1), tríada de Carney (GIST gástrico, condroma pulmonar y paraganglioma extraadrenal ), mutaciones de ganancia de función de la línea germinal en c-KIT / PDGFRA y Carney- Síndrome de Stratakis . [10] El síndrome de Carney-Stratakis es una pareja de GIST hereditario y paraganglioma, que es causado por mutaciones de la línea germinal en la vía del gen supresor de tumores mitocondriales que involucra las subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDH) SDHD , SDHC y SDHB . [11]
Aproximadamente el 85% de los GIST están asociados con una vía c-KIT anormal . c-KIT es un gen que codifica un receptor transmembrana para un factor de crecimiento denominado factor de células madre ( scf ). La vía c-KIT anormal surge con mayor frecuencia (85%) de una mutación del propio gen; un subconjunto más pequeño de GIST asociados a c-KIT está asociado con la actividad constitutiva de la vía enzimática KIT , encontrada mediante inmunotransferencia . [2] : 1062 El producto c-KIT/CD117 se expresa en ICC y en una gran cantidad de otras células, principalmente células de la médula ósea , mastocitos , melanocitos y varias otras. Sin embargo, en el intestino, una masa con tinción positiva para CD117 probablemente sea un GIST, que surge de las células ICC.
La molécula c-KIT comprende un dominio extracelular largo , un segmento transmembrana y una parte intracelular. Las mutaciones generalmente ocurren en el ADN que codifica la parte intracelular (exón 11), que actúa como tirosina quinasa para activar otras enzimas . Las mutaciones hacen que c-KIT funcione independientemente de la activación por scf , lo que lleva a una alta tasa de división celular y posiblemente a inestabilidad genómica. Es probable que se "requieran" mutaciones adicionales para que una célula con una mutación c-KIT se convierta en un GIST, pero la mutación c-KIT es probablemente el primer paso de este proceso.
Se sabe que en los GIST se producen mutaciones en los exones 11, 9 y, raramente, 13 y 17 del gen c-KIT . La función tirosina quinasa de c-KIT es importante en el tratamiento médico de los GIST, como se describe a continuación.
La mayoría de las células GIST con c-KIT de tipo salvaje (es decir, no mutado) tienen en cambio una mutación en otro gen, PDGFR-α ( receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ), que es una tirosina quinasa relacionada. Las mutaciones en c-KIT y PDGFrA son mutuamente excluyentes [4][5] [ enlace muerto ] .
Un número menor de GIST parece estar asociado ni con anomalías de c-KIT ni de PDGFR-α. [2] : 1062 Alrededor del 10 al 15 % de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) portan secuencias de tipo salvaje en todos los puntos calientes de KIT y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) (wt-GIST). Estos tumores actualmente se definen por no tener mutaciones en los exones 9, 11, 13 y 17 del gen KIT y en los exones 12, 14 y 18 del gen PDGFRA. [12]
A menudo se realiza una tomografía computarizada (consulte la sección de radiología ).
La tinción inmunohistoquímica negativa para β-catenina en los núcleos celulares es un hallazgo constante en los leiomiomas uterinos y ayuda a distinguir dichos tumores de los tumores de células fusiformes positivos para β-catenina . [13]
El diagnóstico definitivo se realiza con una biopsia , que puede obtenerse por vía endoscópica , percutánea con guía por tomografía computarizada o ecografía o en el momento de la cirugía. Un médico patólogo investigará una muestra de biopsia bajo el microscopio . El patólogo examina la histopatología para identificar las características de los GIST (células fusiformes en un 70-80%, aspecto epiteloide en un 20-30%). Los tumores más pequeños generalmente pueden limitarse a la capa muscular propia de la pared intestinal. Los grandes crecen, principalmente hacia afuera, desde la pared intestinal hasta el punto en que superan su suministro de sangre y se necrosan (mueren) en el interior, formando una cavidad que eventualmente puede llegar a comunicarse con la luz intestinal.
Cuando se sospecha GIST, a diferencia de otras causas de tumores similares, el patólogo puede utilizar la inmunohistoquímica ( anticuerpos específicos que tiñen la molécula CD117 [también conocida como c-KIT ]; ver más abajo). El 95% de todos los GIST son CD117 positivos (otros posibles marcadores incluyen CD34 , DOG-1, desmina y vimentina ). Otras células que muestran positividad para CD117 son los mastocitos .
Si la tinción CD117 es negativa y persiste la sospecha de que el tumor es un GIST, se puede utilizar el anticuerpo más nuevo DOG-1 (descubierto en GIST-1). Además, se puede utilizar la secuenciación de KIT y PDGFRA para probar el diagnóstico.
El propósito de las imágenes radiológicas es localizar la lesión, evaluar signos de invasión y detectar metástasis . Las características de GIST varían según el tamaño del tumor y el órgano de origen. El diámetro puede variar desde unos pocos milímetros hasta más de 30 cm. Los tumores más grandes suelen causar síntomas a diferencia de los que se encuentran incidentalmente, que tienden a ser más pequeños y tener mejor pronóstico. [4] [14] Los tumores grandes tienden a exhibir un comportamiento maligno , pero los GIST pequeños también pueden demostrar un comportamiento clínicamente agresivo. [15]
Las radiografías simples no son muy útiles en la evaluación de los GIST. Si se observa una anomalía, será un signo indirecto debido al efecto de masa tumoral en los órganos adyacentes. En la radiografía de abdomen , los GIST del estómago pueden aparecer como una masa radiopaca que altera la forma de la sombra del aire gástrico. Los GIST intestinales pueden desplazar asas del intestino y los tumores más grandes pueden obstruir el intestino y las radiografías mostrarán un patrón obstructivo . Si hay cavitaciones , las radiografías simples mostrarán acumulaciones de aire dentro del tumor. [16] La calcificación es una característica inusual de GIST pero, si está presente, puede ser visible en radiografías simples.
Los exámenes fluoroscópicos con bario y la TC se utilizan comúnmente para evaluar al paciente con molestias abdominales. Las imágenes de trago de bario muestran anomalías en el 80% de los casos de GIST. [15] Sin embargo, algunos GIST pueden estar ubicados completamente fuera de la luz del intestino y no se apreciarán con un trago de bario. Incluso en los casos en que el trago de bario es anormal, se debe realizar una resonancia magnética o una tomografía computarizada, ya que es imposible evaluar las cavidades abdominales y otros órganos abdominales solo con un trago de bario. En una tomografía computarizada se pueden observar anomalías en el 87% de los pacientes y debe realizarse con contraste tanto oral como intravenoso. [15] Entre los estudios de imágenes, la resonancia magnética tiene el mejor contraste de tejido, lo que ayuda a identificar masas dentro del tracto gastrointestinal (masas intramurales). Se necesita material de contraste intravenoso para evaluar la vascularización de la lesión.
Las modalidades de imagen preferidas en la evaluación de los GIST son la TC y la RM, [17] : 20-21 y, en situaciones seleccionadas, la ecografía endoscópica. Las ventajas de la TC incluyen su capacidad para demostrar evidencia de invasión de órganos cercanos, ascitis y metástasis. La capacidad de una resonancia magnética para producir imágenes en múltiples planos es útil para determinar el intestino como órgano de origen (lo cual es difícil cuando el tumor es muy grande), lo que facilita el diagnóstico.
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Dado que los GIST surgen de la capa intestinal llamada muscular propia (que es más profunda que la mucosa y la submucosa desde una perspectiva luminal ), las imágenes pequeñas de GIST generalmente sugieren un proceso submucoso o una masa dentro de la pared intestinal. En los estudios con trago de bario , estos GIST se presentan con mayor frecuencia con bordes lisos que forman ángulos rectos u obtusos con la pared intestinal cercana, como se observa con cualquier otra masa intramural. La superficie mucosa suele estar intacta excepto por áreas de ulceración, que generalmente están presentes en el 50% de los GIST. Las ulceraciones se llenan de bario y provocan una apariencia de ojo de buey o de lesión diana. En la TC con contraste , los GIST pequeños se ven como masas intramurales suaves y bien definidas con atenuación homogénea.
A medida que el tumor crece, puede proyectarse fuera del intestino (crecimiento exofítico) y/o dentro del intestino (crecimiento intraluminal), pero lo más común es que crezcan exofíticamente de manera que la mayor parte del tumor se proyecta hacia la cavidad abdominal. Si el tumor supera su suministro de sangre, puede necrosarse internamente, creando una cavidad central llena de líquido con sangrado y cavitaciones que eventualmente puede ulcerarse y comunicarse con la luz del intestino. En ese caso, el trago de bario puede mostrar una acumulación de aire, niveles hidroaéreos o medios de contraste oral dentro de estas áreas. [15] [19] También pueden presentarse ulceraciones mucosas. En las imágenes de TC con contraste, los GIST grandes aparecen como masas heterogéneas debido a áreas de células tumorales vivas que rodean sangrado, necrosis o quistes, lo que se ve radiográficamente como un patrón de realce periférico con un centro de baja atenuación. [14] En los estudios de resonancia magnética , el grado de necrosis y sangrado afecta el patrón de intensidad de la señal. Las áreas de sangrado dentro del tumor variarán la intensidad de su señal dependiendo de cuánto tiempo hace que ocurrió el sangrado. Las porciones sólidas del tumor suelen tener una intensidad de señal baja en imágenes ponderadas en T1 , una intensidad de señal alta en imágenes ponderadas en T2 y realzan después de la administración de gadolinio . Hay vacíos de intensidad de señal si hay gas dentro de áreas de tumor necrótico. [16] [20] [21]
La malignidad se caracteriza por invasión local y metástasis, generalmente en el hígado , epiplón y peritoneo . Sin embargo, se han visto casos de metástasis en hueso, pleura , pulmones y retroperitoneo . A diferencia del adenocarcinoma gástrico o el linfoma gástrico/del intestino delgado , la linfadenopatía maligna (ganglios linfáticos inflamados) es poco común (<10%) y, por lo tanto, las imágenes generalmente muestran ausencia de agrandamiento de los ganglios linfáticos. [14] Si no hay metástasis, otras características radiológicas que sugieren malignidad incluyen: tamaño (>5 cm), realce heterogéneo después de la administración de contraste y ulceraciones. [4] [14] [22] Además, el comportamiento abiertamente maligno (a diferencia del potencial maligno de menor grado) se observa con menos frecuencia en los tumores gástricos, con una proporción de comportamiento abiertamente benigno a abiertamente maligno de 3-5:1. [4] Incluso si hay características radiológicas malignas, estos hallazgos también pueden representar otros tumores y el diagnóstico definitivo debe realizarse mediante inmunoquímica .
Para los GIST localizados y resecables en adultos, si es anatómica y fisiológicamente factible, la cirugía es el tratamiento primario de elección. [17] : 69 La cirugía puede ser potencialmente curativa, pero se puede considerar la espera vigilante en tumores pequeños en situaciones cuidadosamente seleccionadas. [23] Se puede recomendar un tratamiento adyuvante posquirúrgico. [24] Las metástasis en los ganglios linfáticos son poco comunes y, por lo general, no es necesaria la extirpación rutinaria de los ganglios linfáticos. [25] Se ha demostrado que la cirugía laparoscópica, una cirugía abdominal mínimamente invasiva que utiliza telescopios e instrumentos especializados, es eficaz para extirpar estos tumores sin necesidad de grandes incisiones. [26] La resección del tumor con un margen de 1 cm es suficiente y las resecciones más radicales añaden morbilidad sin beneficio. [25] Las cuestiones clínicas de las indicaciones quirúrgicas exactas para el tamaño del tumor son controvertidas. La decisión de realizar una cirugía laparoscópica adecuada se ve afectada por el tamaño, la ubicación y el patrón de crecimiento del tumor. [27]
Históricamente, la radioterapia no ha sido eficaz para los GIST [28] : 1122 y los GIST no responden a la mayoría de los medicamentos de quimioterapia , [28] : 1122 con respuestas en menos del 5%. [2] : 1065 Sin embargo, se han identificado varios medicamentos con beneficio clínico en GIST: imatinib , sunitinib , regorafenib , ripretinib y avapritinib .
Imatinib (Glivec/Gleevec), un fármaco administrado por vía oral inicialmente comercializado para la leucemia mielógena crónica basado en la inhibición de bcr-abl , también inhibe las mutaciones de la tirosina quinasa c-KIT y las mutaciones de PDGFRA distintas de D842V, y es útil para tratar los GIST en varias situaciones. Imatinib se ha utilizado en entornos neoadyuvantes seleccionados . [29] [17] : 23 En el ámbito del tratamiento adyuvante , la mayoría de los tumores GIST se curan mediante cirugía y no necesitan terapia adyuvante. [30] [31] Una excepción a esto es cuando la posición anatómica del tumor significa que la cirugía es técnicamente difícil o compleja. Por ejemplo, el GIST rectal a menudo requiere cirugía radical para lograr una resección completa, que implica resección abdominoperineal y estoma permanente . En estas situaciones, el uso de imatinib neoadyuvante puede disminuir significativamente tanto el tamaño del tumor como la actividad mitótica y permitir una cirugía menos radical para preservar el esfínter. [29]
Una proporción sustancial de los tumores GIST tienen un alto riesgo de recurrencia según lo estimado por una serie de esquemas de estratificación de riesgo validados, y pueden considerarse para terapia adyuvante. [31] [32] Los criterios de selección que sustentan la decisión para el posible uso de imatinib en estos entornos, incluida una evaluación de riesgos basada en factores patológicos como el tamaño del tumor, la tasa de mitosis y la ubicación, se pueden utilizar para predecir el riesgo de recurrencia en GIST. pacientes. Se ha demostrado que los tumores <2 cm con una tasa mitótica de <5/50 HPF tienen un menor riesgo de recurrencia que los tumores más grandes o más agresivos. Después de la resección quirúrgica de los GIST, el tratamiento adyuvante con imatinib reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad en los grupos de mayor riesgo. [ cita necesaria ] En situaciones adyuvantes seleccionadas de mayor riesgo, se recomienda imatinib durante 3 años. [33]
El imatinib fue aprobado para GIST metastásico e irresecable por la FDA de EE. UU. el 1 de febrero de 2002. La supervivencia a dos años de los pacientes con enfermedad avanzada ha aumentado a 75 a 80% después del tratamiento con imatinib. [34]
Si se encuentra resistencia al imatinib, se puede considerar el inhibidor múltiple de tirosina quinasa sunitinib (comercializado como Sutent). [17] : 26 y 31 [35]
La eficacia de imatinib y sunitinib depende del genotipo. [36] Los tumores GIST con mutación c-KIT y PDGFRA negativas suelen ser resistentes al tratamiento con imatinib, [11] al igual que los GIST de tipo salvaje asociados a neurofibromatosis -1. [31] Un subtipo específico de mutación PDGFRA, D842V, también es insensible al imatinib. [31] [37] Recientemente, en el GIST con mutación PDGFRA, la FDA aprobó el avapritinib. [38] Ahora también están llegando datos del mundo real sobre avapritinib [39]
Regorafenib (Stivarga) fue aprobado por la FDA en 2013 para GIST avanzados que no se pueden extirpar quirúrgicamente y que ya no responden al imatinib (Gleevec) y al sunitinib (Sutent). [40]
Los GIST ocurren en 10 a 20 por millón de personas. La verdadera incidencia podría ser mayor, ya que los nuevos métodos de laboratorio son mucho más sensibles para diagnosticar los GIST. [ cita necesaria ] La incidencia estimada de GIST en los Estados Unidos es de aproximadamente 5000 casos al año. [2] : 1063 Esto convierte al GIST en la forma más común de sarcoma , que constituye más de 70 tipos de cáncer.
La mayoría de los GIST se presentan entre los 50 y los 70 años. En la mayor parte del espectro de edades, la incidencia de GIST es similar en hombres y mujeres. [28] : 1122
Los GIST en adultos son raros antes de los 40 años. Los GIST pediátricos se consideran biológicamente distintos. [41] A diferencia de los GIST en otras edades, los GIST pediátricos son más comunes en niñas y mujeres jóvenes. Parecen carecer de mutaciones oncogénicas activadoras de tirosina quinasa tanto en KIT como en PDGFRA. [42] Los GIST pediátricos se tratan de manera diferente a los GIST de adultos. Aunque la definición generalmente aceptada de GIST pediátrico es un tumor que se diagnostica a la edad de 18 años o menos, [41] se pueden observar GIST "de tipo pediátrico" en adultos, lo que afecta la evaluación de riesgos, el papel de la resección de los ganglios linfáticos, y elección de la terapia. [43]