La colestasis es una afección en la que se altera el flujo de bilis desde el hígado al duodeno . [1] Las dos distinciones básicas son: [1]
La clasificación se divide además en aguda o crónica y extrahepática o intrahepática.
Los signos y síntomas de la colestasis varían según la causa. En caso de aparición repentina, es probable que la enfermedad sea aguda, mientras que la aparición gradual de los síntomas sugiere una patología crónica. [2] En muchos casos, los pacientes pueden experimentar dolor en el área abdominal. La localización del dolor en el cuadrante superior derecho puede ser indicativa de colecistitis o coledocolitiasis , que puede progresar a colestasis. [3] [4]
Muchos pacientes con colestasis suelen presentar prurito o picazón. [5] Los pacientes pueden presentar marcas de rascado visibles como resultado del rascado. [2] El prurito a menudo se diagnostica erróneamente como una afección dermatológica, especialmente en pacientes que no tienen ictericia como síntoma acompañante. [2] En un día normal, el prurito empeora a medida que avanza el día, especialmente durante la noche. [6] De la noche a la mañana, el prurito mejora drásticamente. Este ciclo se puede atribuir a un aumento de la concentración de elementos biliares durante el día debido al consumo de alimentos y a una disminución durante la noche. [2] El prurito se localiza principalmente en las extremidades, pero también puede ser más generalizado. [6] La eficacia de la naltrexona para el prurito colestásico sugiere la participación del sistema opioide endógeno.
Muchos pacientes pueden experimentar ictericia como resultado de la colestasis. [7] Esto suele ser evidente después del examen físico como depósitos de pigmento amarillo en la piel , en la mucosa oral o en la conjuntiva . [2] [8] La ictericia es una ocurrencia poco común en la colestasis intrahepática (metabólica), pero es común en la colestasis obstructiva. La mayoría de los pacientes con colestasis crónica también experimentan fatiga . [9] Esto probablemente sea el resultado de defectos en el eje de la hormona corticotropina u otras anomalías de la neurotransmisión . [2] Algunos pacientes también pueden tener xantomas , que son depósitos de grasa que se acumulan debajo de la piel. [10] Suelen aparecer cerosos y amarillos, predominantemente alrededor de los ojos y las articulaciones. [11] Esta condición resulta de una acumulación de lípidos en la sangre. [12] Si los cálculos biliares impiden que la bilis fluya desde el páncreas al intestino delgado, puede provocar pancreatitis por cálculos biliares . Los síntomas físicos incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal.
La bilis es necesaria para la absorción de vitaminas liposolubles . [13] Como tal, los pacientes con colestasis pueden presentar una deficiencia de vitaminas A, D, E o K debido a una disminución en el flujo de bilis. [14] Los pacientes con colestasis también pueden experimentar heces pálidas y orina oscura. [15]
Posibles Causas:
Fármacos como las sales de oro , la nitrofurantoína , los esteroides anabólicos , el sulindaco , la clorpromazina , la eritromicina , la proclorperazina , la cimetidina , los estrógenos y las estatinas pueden causar colestasis y dañar el hígado . [18] : 208 [21] [22]
La colestasis aguda y crónica puede ser causada por ciertos fármacos o sus metabolitos. La colestasis inducida por fármacos (CID) se incluye en la lesión hepática inducida por fármacos (DILI), específicamente el tipo colestásico o mixto. [23] [24] Si bien se sabe que algunos medicamentos (p. ej., acetaminofén ) causan DILI de una manera predecible y dependiente de la dosis (DILI intrínseca), la mayoría de los casos de DILI son idiosincrásicos , es decir, afectan solo a una minoría de personas que toman el medicamento. [25] [26] El setenta y tres por ciento de los casos de CID se pueden atribuir a un solo medicamento recetado, comúnmente antibióticos y antimicóticos , antidiabéticos , antiinflamatorios , cardiovasculares y psicotrópicos . [24] [27] El mecanismo patogénico exacto puede variar según los diferentes fármacos y requiere mayor aclaración. [27]
Los síntomas típicos de la CID incluyen prurito e ictericia , náuseas , fatiga y orina oscura, que generalmente se resuelven después de suspender el medicamento causante. [24] [28]
Clínicamente, la CID puede manifestarse como colestasis blanda (pura) aguda, hepatitis colestásica aguda , colangitis esclerosante secundaria (que implica lesión de las vías biliares) o síndrome de desaparición de las vías biliares (pérdida de los conductos biliares intrahepáticos). [29] [23] [18] : 17 [30] La colestasis blanda ocurre cuando hay obstrucción del flujo de bilis en ausencia de inflamación o lesión biliar y hepática, mientras que estas características están presentes en la hepatitis colestásica. [29] [18] : 17 La colestasis suave casi siempre es causada por el uso de esteroides anabólicos o anticonceptivos con estrógenos , [31] mientras que muchos medicamentos pueden causar hepatitis colestásica, incluidas las penicilinas , sulfonamidas , rifampicina , cefalosporinas , fluoroquinolonas, tetraciclinas y metimazol , entre otros. otros. [28] [29]
Los antibióticos y antifúngicos que comúnmente causan CID son las penicilinas , macrólidos , trimetoprim/sulfametoxazol y tetraciclinas. [29] Debido a su componente de ácido clavulánico, la penicilina amoxicilina-clavulanato es el culpable más común de lesión hepática colestásica. [29] La flucloxacilina , que se prescribe comúnmente en el Reino Unido, Suecia y Australia, es otra penicilina frecuentemente implicada en la CID. La colestasis inducida por penicilinas suele resolverse después de la abstinencia. [29] Los macrólidos con potencial colestásico incluyen eritromicina, claritromicina y azitromicina, y el pronóstico también es favorable con estos fármacos. [29] Trimetoprim / sulfametoxazol (a través de su componente sulfonamida) es el cuarto antibiótico más común responsable del DILI en América del Norte. Sin embargo, la CID es comparativamente menos común con tetraciclinas en dosis bajas como la doxiciclina. [29] Otros antimicrobianos colestásicos incluyen el antifúngico terbinafina , notable por su potencial para causar lesiones colestásicas potencialmente mortales, y las quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina), que se han relacionado con la hepatitis colestásica y el síndrome del conducto biliar evanescente. [29]
Entre los fármacos psicotrópicos, se sabe que la clorpromazina causa hepatitis colestásica. También se han notificado casos de antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina) y ISRS (duloxetina) que causan colestasis. [29] Los medicamentos antiinflamatorios con potencial colestásico incluyen el inmunosupresor azatioprina , que se ha informado que causa hepatitis colestásica mortal, y el AINE diclofenaco . [29]
Las causas de la colestasis son diversas y algunas se destacan más que otras. Algunas causas raras incluyen colangitis esclerosante primaria , colangitis biliar primaria , colestasis intrahepática familiar , síndrome de Alagille , sepsis , colestasis basada en nutrición parenteral total , colestasis intrahepática recurrente benigna, atresia biliar y colestasis intrahepática del embarazo .
La colestasis crónica ocurre en la colangitis biliar primaria (CBP). La CBP es una enfermedad hepática autoinmune progresiva en la que los pequeños conductos biliares intrahepáticos se destruyen selectivamente, lo que provoca colestasis, fibrosis biliar, cirrosis y, finalmente, insuficiencia hepática que requiere un trasplante. [32] [33] [34] La prevalencia de CBP varía de 19 a 402 casos/millón dependiendo de la ubicación geográfica, [32] con una preponderancia femenina de 9:1 [35] y edades medias de diagnóstico de 68,5 años para las mujeres y 54,5 años para las mujeres. años para los varones. [36]
En el momento del diagnóstico, el 50% de los pacientes con CBP son asintomáticos, lo que indica una etapa temprana de la enfermedad, mientras que otro 50% informa fatiga y somnolencia diurna. Otros síntomas incluyen prurito y lesiones cutáneas, y en colestasis prolongada, malabsorción y esteatorrea que conducen a una deficiencia de vitaminas liposolubles. La progresión de la enfermedad se acompaña de una intensificación de la hipertensión portal y la hepatoesplenomegalia. Clínicamente, el diagnóstico generalmente requiere un título de 1:40 o mayor de anticuerpos antimitocondriales (AMA) contra PDC-E2 y fosfatasa alcalina elevada que persista durante más de 6 meses. [32]
El ácido ursodesoxicólico (UDCA) es un tratamiento de primera línea aprobado por la FDA para la CBP. En dosis moderadas, se ha demostrado que el AUDC retarda la progresión de la enfermedad y mejora la supervivencia sin trasplante. Se logra una respuesta completa en el 25-30% de los pacientes y se espera una supervivencia similar a la de la población general en 2/3 de los pacientes que reciben AUDC. Para 1/3 de los que no responden, la FDA aprueba el ácido obeticólico (OCA) como tratamiento de segunda línea. [32]
La etiología precisa de la CBP sigue siendo poco conocida, aunque está empezando a surgir una imagen más clara. Una pérdida de tolerancia inmune está indicada por la presencia de AMA y células T CD4+ y CD8+ autorreactivas que se dirigen a los colangiocitos que recubren los conductos biliares. [33] Los colangiocitos normalmente son responsables del 40% del flujo de bilis, principalmente a través de la secreción de bicarbonato en la bilis a través del intercambiador aniónico 2 (AE2) en su membrana apical. [34] El "paraguas" de bicarbonato resultante que se forma sobre los colangiocitos proporciona protección contra las sales biliares tóxicas . [34] Sin embargo, en la PBC hay represión de la actividad AE2 debido a la regulación positiva de miR-506 . Esto da como resultado una disminución de la secreción de bicarbonato biliar y, en consecuencia, colestasis y lesión de los colangiocitos por las sales biliares. [34] [37] Una lesión puede inducir a los colangiocitos a sufrir apoptosis y, durante este proceso, la forma única en que los colangiocitos manejan la degradación de PDC-E2 (la subunidad E2 del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial) puede ser un desencadenante de la CEP. Específicamente, el PDC-E2 en los colangiocitos apoptóticos sufre una modificación covalente que puede hacerlos reconocibles para los anticuerpos y, por lo tanto, desencadenar una ruptura en la autotolerancia. [34] El problema se ve agravado por la expresión peculiarmente abundante de HLA -II y HLA-I en los colangiocitos , así como por las moléculas de adhesión y quimioatrayentes, que reclutan ayuda en el reclutamiento de células inmunes mononucleares. [38] [34]
Es probable que tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyan a la patogénesis de la CBP. [33] La predisposición genética se sugiere por la alta concordancia entre gemelos idénticos, una mayor incidencia entre familiares y una fuerte asociación de la enfermedad con ciertas variantes de HLA. [33] Es probable que la enfermedad sea desencadenada en personas genéticamente predispuestas por algún factor ambiental, como contaminantes, xenobióticos (p. ej., sustancias químicas en el maquillaje), dieta, medicamentos, estrés y agentes infecciosos. La infección del tracto urinario por E. coli es un factor de riesgo particularmente fuerte para la CBP. Una posible explicación es que E. coli posee un PDC-E2 similar al de los humanos, lo que podría desencadenar autoinmunidad mediante mimetismo molecular . [34] [38] [33]
La colestasis crónica es una característica de la colangitis esclerosante primaria (CEP). La CEP es una enfermedad hepática colestásica poco común y progresiva caracterizada por estrechamiento, fibrosis e inflamación de los conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos, lo que conduce a una reducción del flujo o formación de bilis (es decir, colestasis). [39] [40] La patogénesis de la CEP aún no está clara, pero probablemente implica una combinación de factores ambientales y predisposición genética. [40] En particular, entre el 70% y el 80% de los pacientes con CEP tienen comorbilidad con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa o colitis de Crohn ), lo que sugiere que existe un vínculo entre ambas. [39] [41]
La CEP afecta predominantemente a hombres (60-70%) de 30 a 40 años de edad. [40] La enfermedad tiene una incidencia de 0,4 a 2,0 casos/100.000 y una prevalencia de 16,2 casos/100.000, lo que la convierte en una enfermedad rara. [42] [40] No obstante, la CEP representa el 6% de los trasplantes de hígado en los EE. UU. debido a su eventual progresión a enfermedad hepática terminal, con una supervivencia media sin trasplante de 21,3 años. [40]
Aunque entre el 40% y el 50% de los pacientes son asintomáticos, los síntomas comúnmente reportados incluyen dolor abdominal en el cuadrante superior derecho , prurito , ictericia , fatiga y fiebre . [39] [40] Los signos más comunes son hepatomegalia y esplenomegalia . [39] La colestasis prolongada en la CEP puede causar deficiencia de vitaminas liposolubles que conduce a la osteoporosis [39]
El diagnóstico requiere elevación de la fosfatasa alcalina sérica que persiste durante al menos 6 meses y la presencia de estenosis de los conductos biliares en la colangiografía . [39] [40] A diferencia de la colangitis biliar primaria , la CEP carece de un autoanticuerpo de diagnóstico o un biomarcador confiable de la progresión de la enfermedad. [40] [39] Aunque no se requiere una biopsia hepática para el diagnóstico, el hallazgo histológico característico es una fibrosis periductal concéntrica que se asemeja a la piel de una cebolla. [40]
La CEP se asocia con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, en particular, un riesgo 400 veces mayor de colangiocarcinoma en comparación con la población general. [39] Los pacientes con CEP también enfrentan un riesgo elevado de cáncer de páncreas y colorrectal . [40] Por lo tanto, se recomiendan exámenes de detección periódicos. [39]
Actualmente no hay ningún medicamento aprobado para tratar la CEP específicamente. [32] Aunque se administra comúnmente, el ácido ursodesoxicólico en dosis moderadas no logró mejorar la supervivencia sin trasplante en ensayos controlados aleatorios. [40] [39] Debido a la progresión de la enfermedad, 40 % de los pacientes finalmente requieren un trasplante de hígado, que tiene tasas de supervivencia (91 % a 1 año, 82 % a 5 años y 74 % a 10 años). [40] Sin embargo, la enfermedad recurre en al menos el 25% de los receptores de trasplantes, particularmente en aquellos con EII y un colon intacto. [39] Se están realizando ensayos clínicos para varias terapias novedosas, incluido el ácido obeticólico (un análogo del ácido biliar), simtuzumab (un anticuerpo monoclonal) y el ácido 24-norursodesoxicólico (un ácido biliar sintético). [39]
Aunque la patogénesis de la CEP no se comprende bien, se han propuesto tres teorías dominantes: 1) respuesta inmune aberrante, 2) aumento de la permeabilidad intestinal y 3) disbiosis de la microbiota intestinal. [43] La primera teoría implica daño mediado por el sistema inmunológico a los conductos biliares por parte de las células T. En la CEP, los colangiocitos y los hepatocitos muestran una expresión aberrante de moléculas de adhesión, que facilitan la localización de las células T intestinales en el hígado. [43] [39] Además, la microbiota intestinal puede producir patrones moleculares asociados a patógenos que estimulan los colangiocitos y los macrófagos hepáticos para producir citocinas proinflamatorias , que promueven el reclutamiento de células inmunitarias en los conductos biliares, la fibrosis, la apoptosis y la senescencia de los colangiocitos y, en última instancia, la destrucción de los conductos biliares. [39] [34] En apoyo de la participación de las células T, ciertas variantes del antígeno leucocitario humano (HLA) están fuertemente asociadas con el riesgo de CEP. [39] Otras pruebas de la predisposición genética incluyen la identificación de 23 loci de susceptibilidad no HLA y un mayor riesgo de enfermedad entre hermanos, aunque los factores ambientales parecen desempeñar un papel mucho mayor en la patogénesis. [41]
Otra teoría postula que el aumento de la permeabilidad intestinal contribuye a la CEP. Las uniones estrechas , que normalmente mantienen la integridad del epitelio intestinal, pueden alterarse durante la inflamación. [43] Las uniones estrechas con fugas podrían permitir que las bacterias comensales y las toxinas entren en la circulación portal y lleguen al hígado, donde pueden desencadenar inflamación y fibrosis. [43]
La teoría de la disbiosis intestinal plantea la hipótesis de que desencadenantes ambientales aún no identificados (p. ej., dieta, medicación, inflamación) reducen la diversidad de la microbiota y/o alteran la población de especies específicas. [43] El desequilibrio resultante entre los ácidos biliares primarios y secundarios puede provocar CEP a través del eje intestino-hígado. [43] Los ácidos biliares primarios, el ácido cólico (CA) y el ácido quenodesoxicólico (CDCA), se sintetizan en el hígado y se conjugan antes de ser liberados en el intestino delgado para ayudar a la digestión. [41] En el íleon distal, el 95 % de estos BA conjugados se reabsorben activamente a través de ASBT , pero el 5 % ingresa al colon y los microbios intestinales los convierten en ácidos biliares secundarios desconjugados, predominantemente ácido desoxicólico (DCA) y ácido litocólico (LCA). [44] [41] El DCA y el LCA luego se reabsorben en la circulación portal y llegan al hígado, donde sirven como moléculas de señalización que mantienen la homeostasis de los ácidos biliares. [41] Específicamente, DCA y LCA y potentes agonistas del receptor farnesoide X (FXR) y del receptor 5 acoplado a proteína Takeda G (TGR5), [41] los cuales median efectos antiinflamatorios y colangioprotectores tras la activación. [43] En los colangiocitos, la activación de TGR5 induce a CFTR a secretar cloruro en los conductos biliares, lo que luego hace que el intercambiador aniónico 2 secrete bicarbonato en los canalículos biliares. [41] El bicarbonato sirve para proteger la superficie apical de los colangiocitos del daño causado por los ácidos biliares. [41] En los macrófagos, la activación de FXR y TGR5 inhibe NF-κB , reduciendo así la producción de citocinas proinflamatorias. [41] Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que una reducción en la producción secundaria de ácidos biliares, como resultado de la disbiosis , podría provocar daño en los conductos biliares a través de una menor activación de FXR y TGR5. De hecho, se encontraron niveles más bajos de ácidos biliares secundarios en pacientes con CEP, pero aún no se ha confirmado una relación causal. [45] [46]
La colestasis intrahepática familiar (FIH) es un grupo de trastornos que conducen a colestasis intrahepática en niños. [47] Con mayor frecuencia, la FIH ocurre durante el primer año de vida, con una tasa de incidencia de 1/50.000 a 1/100.000. [48] Hay tres versiones diferentes de FIH, y cada una causa una gravedad diferente de ictericia . Por lo general, los niños presentan episodios recurrentes de ictericia, que eventualmente se vuelven permanentes. [47] El diagnóstico generalmente se produce mediante el análisis de las características de laboratorio, los resultados de la biopsia hepática, las secuencias de ADN/ARN y el análisis de lípidos biliares. [47] El tratamiento definitivo para la FIH es el trasplante de hígado , que generalmente produce una alta tasa de recuperación. [47] Cada tipo de FIH es el resultado de una mutación diferente. Los tres genes que se cree que están involucrados incluyen APT8B1 , que codifica la proteína FIC1. [49] El gen ABCB11 codifica la proteína de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) y el gen ABCB4 codifica la proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3). [49] [50] BSEP y MDR3 son respectivamente responsables del transporte de sales biliares y fosfolípidos, dos componentes principales de la bilis, a través de la membrana apical de los hepatocitos. [51]
El síndrome de Alagille es un trastorno autosómico dominante que afecta a cinco sistemas, incluidos el hígado, el corazón, el esqueleto, la cara y los ojos. [47] En la primera parte de la vida (dentro de los primeros tres meses), los pacientes con síndrome de Alagille presentan hiperbilirrubinemia conjugada, prurito intenso e ictericia. [47] La obliteración del conducto biliar generalmente empeora con el tiempo, causando cirrosis hepática y eventual insuficiencia. [47] El diagnóstico generalmente ocurre utilizando los criterios clásicos al observar los cambios asociados con los cinco sistemas discutidos anteriormente. [52] Al igual que FIH, el tratamiento definitivo es un trasplante de hígado. [53] Casi todos los pacientes con síndrome de Alagille tienen mutaciones de los genes implicados en la vía de señalización de Notch . La mayoría tiene una mutación del gen JAG1 , mientras que una pequeña minoría tiene una mutación del gen NOTCH2 . [54] [55]
Una variedad de factores asociados con la sepsis pueden causar colestasis. Por lo general, los pacientes tienen hiperbilirrubinemia conjugada y elevación de la fosfatasa alcalina (ALP), pero no a niveles extremos. [56] La colestasis inducida por sepsis puede ocurrir debido al aumento de los niveles séricos de lipopolisacáridos . Los lipopolisacáridos pueden inhibir y regular negativamente los transportadores de sales biliares en los hepatocitos, lo que provoca colestasis. [47] Como tal, en el caso de la sepsis, la colestasis no se produce como resultado de una obstrucción deteriorada sino más bien de la interrupción del flujo de bilis. La lesión hepática isquémica resultante de la sepsis también puede causar colestasis. Es importante destacar que la ictericia no es indicativa de colestasis en todos los casos. La hemólisis generalizada resultante de la sepsis puede liberar bilirrubina , abrumando así el mecanismo de reabsorción y excreción de bilirrubina. [47]
La nutrición parenteral total (NPT) se administra a pacientes con insuficiencia intestinal o una variedad de otros problemas gastrointestinales. [47] En entornos normales, la NPT provoca una ligera elevación de los niveles de FA. Sin embargo, esto no indica únicamente colestasis. [47] En el caso de la colestasis inducida por NPT, hay una elevación excesiva de ALP, gamma-glutamiltransferasa (GGT) y bilirrubina conjugada. [57] Sin una intervención adecuada, los síntomas pueden exacerbarse rápidamente y provocar cirrosis e insuficiencia hepática. [47] La colestasis que surge de la NPT tiene una amplia gama de causas, incluida la toxicidad de los componentes de la NPT, trastornos subyacentes o falta de nutrición enteral. [47] Sin el consumo de alimentos enterales, la función de la vesícula biliar se inhibe en gran medida, lo que lleva a la formación de cálculos biliares , obstrucción posterior y, finalmente, colestasis. [47] La colestasis resultante de la NPT también puede ser el resultado de una reducción del flujo de bilis debido a las endotoxinas portales. [47] Con la NPT, hay una reducción de la motilidad gastrointestinal, la inmunidad y un aumento de la permeabilidad. [47] Estos cambios facilitan el crecimiento de bacterias y aumentan la cantidad de endotoxina circulante. Además, dado que los pacientes que utilizan NPT a menudo tienen problemas de salud subyacentes, los medicamentos que se utilizan con toxicidad hepática conocida también pueden causar colestasis. Los lípidos en la NPT pueden causar colestasis y daño hepático mediante mecanismos de eliminación abrumadores. [58] La glucosa intravenosa también puede causar colestasis como resultado del aumento de la síntesis de ácidos grasos y la disminución de la degradación, lo que facilita la acumulación de grasas. [59]
La colestasis intrahepática del embarazo (PIC) es una causa aguda de colestasis que se manifiesta con mayor frecuencia en el tercer trimestre del embarazo. [15] Afecta entre el 0,5% y el 1,5% de los embarazos en Europa y Estados Unidos y hasta el 28% en mujeres de etnia mapuche en Chile . [60] La PIC se caracteriza por prurito severo y niveles séricos elevados de ácidos biliares , así como de transaminasas y fosfatasa alcalina . [61] Estos signos y síntomas se resuelven por sí solos poco después del parto, aunque pueden reaparecer en embarazos posteriores en 45 a 70% de las mujeres. [62] En el tratamiento de la PIC, la evidencia actual sugiere que el ácido ursodesoxicólico (AUDC), un ácido biliar secundario menor en humanos, es el fármaco más eficaz para reducir el prurito y mejorar la función hepática. [61]
La etiología de la PIC es multifactorial y probablemente involucra factores hormonales, genéticos y ambientales. Varias observaciones sugieren que el estrógeno desempeña un papel importante: la PIC comienza en el tercer trimestre, cuando los niveles de estrógeno son más altos, se resuelve después de que los niveles de estrógeno vuelven a la normalidad después del parto y ocurre con mayor incidencia en embarazos múltiples , donde los niveles de estrógeno son más elevados de lo habitual. . [62] [63] Aunque el mecanismo patogénico exacto del estrógeno en la PIC sigue sin estar claro, se han ofrecido varias explicaciones. Los estrógenos pueden inducir una disminución en la fluidez de la membrana sinusoidal hepática , lo que lleva a una disminución en la actividad de la Na+/K+-ATPasa basolateral . [62] [64] [65] Un gradiente de Na+ más débil produce una disminución de la absorción dependiente de sodio de ácidos biliares de la sangre venosa hacia los hepatocitos por parte del cotransportador de sodio/ácidos biliares . [62] [66] Evidencia más reciente sugiere que el estrógeno promueve la colestasis a través de su metabolito estradiol-17-β-D-glucurónido (E2). [60] [62] Se descubrió que E2 secretada en los canalículos por MRP2 reprime la transcripción de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), [67] [60] [68] el transportador ABC apical responsable de exportar ácidos biliares conjugados monoaniónicos de los hepatocitos. hacia los canalículos biliares . [67] También se descubrió que E2 regula positivamente miR-148a, que reprime la expresión del receptor X de pregnano (PXR). [67] PXR es un receptor nuclear en los hepatocitos que detecta las concentraciones de ácidos biliares intracelulares y regula la expresión genética en consecuencia para aumentar el flujo de salida de bilis. [69]
La predisposición genética a la PIC se sugiere por la agrupación familiar y regional de casos. [62] [60] Varios estudios han implicado mutaciones heterocigotas de los genes ABCB11 y ABCB4 en la PIC, que codifican respectivamente las proteínas de transporte canalicular BSEP y la proteína 3 de resistencia a múltiples fármacos (MDR3). [70] [60] MDR3 es responsable de exportar fosfatidilcolina , el principal componente lipídico de la bilis, a los canalículos biliares, donde forma micelas con sales biliares para evitar que estas últimas dañen el epitelio luminal. El flujo de bilis requiere la secreción canalicular de sales biliares y fosfatidilcolina. [70] Las mutaciones en MDR3 son un factor predisponente establecido y se encuentran en el 16 % de los casos de PIC. [60] [71] Más recientemente, los estudios han demostrado la participación de mutaciones de BSEP en al menos el 5% de los casos. [70] El polimorfismo V444A de ABCB11 en particular puede provocar PIC al provocar una reducción en la expresión de BSEP hepática y, en consecuencia, una disminución de la exportación de sales biliares. [60] Otras mutaciones notables identificadas en pacientes con PIC incluyen aquellas en el receptor farnesoide X (FXR), un receptor nuclear en los hepatocitos que activa la transcripción de MDR3 y BSEP al unirse a los ácidos biliares intracelulares, aumentando así el flujo de salida de bilis canalicular. [60] [72] [68]
El hígado secreta bilis para ayudar en la digestión de las grasas . La formación de bilis comienza en los canalículos biliares que se forman entre dos superficies adyacentes de células hepáticas ( hepatocitos ) similares a las ramas terminales de un árbol. Los canalículos se unen entre sí para formar estructuras cada vez más grandes, a veces denominadas canales de Hering , que a su vez se unen para formar pequeños conductos biliares que tienen una superficie epitelial. Los conductillos se unen para formar conductos biliares que eventualmente forman el conducto hepático principal derecho que drena el lóbulo derecho del hígado o el conducto hepático principal izquierdo que drena el lóbulo izquierdo del hígado. Los dos conductos se unen para formar el conducto hepático común , que a su vez se une al conducto cístico de la vesícula biliar , para dar lugar al conducto biliar común . Este conducto luego ingresa al duodeno en la ampolla de Vater . En la colestasis, la bilis se acumula en el parénquima hepático . [73]
Una de las causas más comunes de colestasis extrahepática u obstructiva es la obstrucción biliar. Esto se conoce mejor como coledocolitiasis , donde los cálculos biliares quedan atrapados en el conducto biliar común.
Los fármacos pueden inducir colestasis al interferir con 1) los transportadores hepáticos, 2) la dinámica de los canalículos biliares y/o 3) la estructura celular y la localización de proteínas. [24] [74] Los transportadores hepáticos son esenciales para mantener el flujo de bilis enterohepático y la homeostasis de los ácidos biliares. [75] Por lo tanto, su inhibición directa por ciertos fármacos puede provocar colestasis. Los transportadores relevantes implicados incluyen BSEP , MDR3 , MRP2-4 y NTCP . [24] [65]
La colestasis puede resultar de la inhibición competitiva de la BSEP por parte de varios fármacos, entre ellos la ciclosporina A , la rifampicina , la nefazodona , la glibenclamida , la troglitazona y el bosentán . [27] [74] BSEP es el principal transportador en los hepatocitos responsable de exportar sales biliares a través de la membrana apical hacia los canalículos biliares . Por lo tanto, la inhibición de la BSEP debería provocar que se acumulen sales biliares citotóxicas en los hepatocitos, lo que provocaría daño hepático y alteración del flujo de bilis. [27] De hecho, existe una fuerte asociación entre la inhibición de la BSEP y la colestasis en humanos, y se ha demostrado que los inhibidores de la BSEP inducen colestasis in vitro . [74] Sin embargo, los hepatocitos tienen mecanismos de seguridad que pueden compensar el deterioro del flujo de bilis canalicular. [74] En respuesta a la colestasis, MRP3 y MRP4 en la membrana basolateral están regulados positivamente para permitir el flujo de sales biliares acumuladas hacia la sangre portal. De manera similar, MRP2 puede acomodar un flujo de bilis adicional a través de la membrana apical en condiciones colestásicas. [65] [74] Estos mecanismos compensatorios explican por qué algunos inhibidores de la BSEP no causan colestasis. [27] [74] Por el contrario, los fármacos que inhiben tanto MRP3/4 como BSEP (p. ej., rifampicina, troglitazona, bosentan) presentan un mayor riesgo de colestasis [65]
MDR3 es otro transportador de eflujo canalicular clave que es el objetivo de la inhibición de ciertos fármacos. MDR3 secreta fosfatidilcolina en los canalículos biliares, donde forma micelas con sales biliares para disolver el colesterol y proteger los hepatocitos y colangiocitos del daño de las sales biliares. [24] La inhibición de MDR3 conduce a concentraciones bajas de fosfolípidos en la bilis que dañan los colangiocitos y conducen a colestasis. [76] Se ha demostrado que los azoles antifúngicos como el itraconazol inhiben tanto MDR3 como BSEP, dándoles así un mayor potencial colestásico. [76] Otros fármacos inhibidores de MDR3 son clorpromazina , imipramina , haloperidol , ketoconazol , saquinavir , clotrimazol , ritonavir y troglitazona . [27]
Otro objetivo de la inhibición, MRP2, es un transportador de eflujo apical que exporta principalmente glucurónido de bilirrubina y glutatión a la bilis. Sin embargo, MRP2 es también la ruta de exportación preferencial para ciertos BA conjugados sulfatados ( ácido taurolitocólico y ácido glicolitocólico), por lo que su inhibición podría contribuir a la colestasis. [sesenta y cinco]
En la membrana basolateral de los hepatocitos, el péptido cotransportador de taurocolato de Na+ (NTCP) es el principal transportador de ácidos biliares conjugados. [74] El flujo de bilis enterohepático requiere la actividad concertada de NTCP y BSEP, que forman la ruta principal por la cual los BA entran y salen de los hepatocitos, respectivamente. [65] Por lo tanto, los inhibidores de NTCP, como la ciclosporina A, el ketoconazol , el propranolol , la furosemida , la rifamicina, el saquinavir y el ritonavir , en teoría deberían causar colestasis al disminuir la absorción de BA por los hepatocitos. [74] Sin embargo, no se encontró relación entre la inhibición de NTCP y el riesgo de CID, [74] posiblemente porque los OATP basolaterales independientes del sodio pueden compensar parcialmente la absorción de sales biliares. [74] Por lo tanto, la inhibición de NTCP por sí sola parece ser insuficiente para causar colestasis. [74] De hecho, el efecto colestático de la ciclosporina A se basa en su inhibición tanto de NTCP como del compensatorio OATP1B1 . [74] [76]
Además de la inhibición directa, los fármacos también pueden inducir colestasis al promover la regulación negativa y la internalización de los transportadores. Por ejemplo, se demostró que la ciclosporina A en ratas induce la internalización de BSEP además de la inhibición. Además, los hepatocitos humanos mostraron una expresión disminuida del ARNm y la proteína de BSEP después de una exposición prolongada a metformina y tamoxifeno , ninguno de los cuales es inhibidor directo de BSEP. [74]
La dinámica de los canalículos biliares se refiere al movimiento contráctil de los canalículos biliares (conductos) necesarios para el flujo de bilis. La colestasis puede producirse cuando los fármacos constriñen o dilatan los canalículos biliares. Los constrictores incluyen clorpromazina, nefazodona , troglitazona, perhexilina , metformina y ciclosporina A. Estos fármacos activan la vía RhoA/Rho-quinasa, que inhibe la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLCP) y, a su vez, aumenta la fosforilación de la cadena ligera de miosina por la quinasa MLC, lo que conduce a Constricción de los canalículos biliares. Los medicamentos que dilatan los canalículos actúan inhibiendo MLCK o RhoA/Rho-kinase e incluyen diclofenaco , bosentan, entacapona , tacrolimus , cimetidina y flucloxacilina . [65] [24] La constricción es más grave que la dilatación, ya que la primera causa daño celular irreversible y muerte. [24]
Los mecanismos menores que pueden contribuir a la CID incluyen la permeabilidad paracelular aberrante , la fluidez de la membrana y la localización del transportador. [24] Las uniones estrechas normalmente sellan el espacio entre los hepatocitos para evitar que la bilis se difunda fuera de los canalículos. Si un fármaco provoca la internalización de las uniones estrechas de los hepatocitos, como ocurre con la rifampicina en ratones, el flujo de bilis puede verse afectado debido a la fuga paracelular. [65] La fluidez de la membrana puede afectar el flujo de bilis al regular la actividad de la Na+/K+-ATPasa de los hepatocitos , que mantiene el gradiente de Na+ dirigido hacia adentro que impulsa la absorción de BA por el NTCP apical . [65] [74] En ratas, se encontró que la ciclosporina A aumenta la fluidez de la membrana canalicular y, en consecuencia, reduce la secreción de bilis. El flujo de bilis se redujo de manera similar en ratas como resultado de alteraciones en la fluidez de la membrana basolateral por etinilestradiol y clorpromazina . [65] Por último, se demostró que algunos agentes (rimpaficina y 17β-estradiol ) dificultan la localización adecuada de los transportadores de hepatocitos al interferir con los microtúbulos necesarios para su inserción en las membranas plasmáticas. [24]
Se puede sospechar colestasis cuando hay una elevación de las enzimas 5'-nucleotidasa y ALP . [77] Con algunas excepciones, la prueba óptima para la colestasis sería la elevación de los niveles séricos de ácidos biliares . [78] Sin embargo, esto normalmente no está disponible en la mayoría de los entornos clínicos, lo que requiere el uso de otros biomarcadores. Si las enzimas 5' nucleosidasa y ALP están elevadas, se utilizan estudios de imágenes como tomografía computarizada (TC), ecografía y resonancia magnética (MRI) para diferenciar la colestasis intrahepática de la colestasis extrahepática. [77] Es posible que se realicen imágenes adicionales, pruebas de laboratorio y biopsias para identificar la causa y el alcance de la colestasis. [77]
Las enzimas ALP se encuentran en abundancia dentro de los canalículos biliares y la bilis . Si un conducto está obstruido, las uniones estrechas permiten la migración de las enzimas ALP hasta que se invierte la polaridad y las enzimas se encuentran en toda la membrana celular. [77] Los niveles séricos de ALP que exceden 2-3 veces el valor inicial superior pueden deberse a una variedad de enfermedades hepáticas. [79] Sin embargo, una elevación que excede 10 veces el límite superior de referencia es fuertemente indicativa de colestasis intrahepática o extrahepática y requiere más investigación. [79] La colestasis se puede diferenciar de otros trastornos hepáticos midiendo la proporción de FA con respecto a las aminotransferasas séricas , donde una mayor proporción indica una mayor probabilidad de colestasis. [77] Por lo general, las enzimas aminotransferasas se localizan dentro de los hepatocitos y se filtran a través de la membrana cuando se dañan. [80] Sin embargo, la medición de los niveles séricos de aminotransferasas por sí sola no es un buen marcador para determinar la colestasis. Hasta en un tercio de los pacientes, los niveles de ALP pueden estar elevados sin presencia de colestasis. [79] Como tal, se deben medir otros biomarcadores para corroborar los hallazgos.
Se puede utilizar la medición de los niveles de 5' nucleosidasa para identificar la colestasis junto con la ALP. Los niveles de ALP pueden aumentar a las pocas horas del inicio de la colestasis, mientras que los niveles de 5' nucleosidasa pueden tardar unos días. [81] Muchos laboratorios no pueden medir los niveles de 5' nucleosidasa y ALP, por lo que en algunos casos se puede medir la GGT . [77] La elevación anormal de GGT puede atribuirse a una variedad de factores. [82] Como tal, las elevaciones de GGT carecen de la especificidad necesaria para ser una prueba de confirmación útil para la colestasis. [77]
Es importante destacar que la hiperbilirrubinemia conjugada está presente en el 80% de los pacientes con colestasis extrahepática y en el 50% de los pacientes con colestasis intrahepática. [79] Dado que muchos pacientes con hiperbilirrubinemia pueden no tener colestasis, la medición de los niveles de bilirrubina no es una buena herramienta de diagnóstico para identificar la colestasis. [77] En una etapa posterior de la colestasis, la aspartato transaminasa (AST), la alanina transaminasa (ALT) y la bilirrubina no conjugada pueden estar elevadas debido al daño de los hepatocitos como efecto secundario de la colestasis.
Después de la determinación mediante biomarcadores, se pueden utilizar diversos estudios de imagen para diferenciar entre colestasis intrahepática o extrahepática. La ecografía se utiliza a menudo para identificar la ubicación de la obstrucción [83] , pero a menudo es insuficiente para determinar el nivel de obstrucción biliar o su causa porque puede captar gases intestinales que pueden interferir con las lecturas. [77] [84] Las tomografías computarizadas no se ven afectadas por los gases intestinales y también pueden ser más adecuadas para pacientes con sobrepeso. [77] Por lo general, la causa de la colestasis y la magnitud de la obstrucción se diagnostican mejor con TC que con ecografía. [85] Las exploraciones por resonancia magnética proporcionan información similar a las tomografías computarizadas, pero son más propensas a sufrir interferencias por la respiración u otras funciones corporales. [86]
Aunque la TC, la ecografía y la resonancia magnética pueden ayudar a diferenciar la colestasis intrahepática y extrahepática, la colangiografía determina mejor la causa y el grado de la obstrucción . [77] Las posibles causas de colestasis extrahepática incluyen obstrucciones fuera de la pared de la luz, aquellas fuera del conducto y obstrucciones encontradas en la luz del conducto. [77] La colangiografía retrógrada endoscópica puede ser útil para visualizar los conductos biliares extrahepáticos. [87] En caso de anomalías anatómicas, o si la colangiografía retrógrada endoscópica no tiene éxito, se puede utilizar la colangiografía transhepática percutánea . [77] La colangiografía basada en CT o MRI también puede ser útil, particularmente en los casos en los que no se prevén intervenciones adicionales. [77]
Existe una superposición significativa entre la colestasis resultante de un origen hepatocelular y la colestasis causada por la obstrucción de las vías biliares. Debido a esto, la colestasis obstructiva solo se puede diagnosticar después de encontrar signos de diagnóstico adicionales que sean específicos de cambios obstructivos en los conductos biliares o los tractos portales. [88] Tanto en la colestasis obstructiva como en la no obstructiva, hay una acumulación de sustancias que normalmente se secretan en la bilis, así como degeneración de los hepatocitos . [89] La característica más importante desde una perspectiva histopatológica incluye la pigmentación resultante de la retención de bilirrubina. Bajo un microscopio , los hepatocitos individuales tendrán una apariencia punteada de color verde pardusco dentro del citoplasma , lo que representa la bilis que no puede salir de la célula. La pigmentación puede implicar regurgitación de bilis en los espacios sinusoidales causada por la fagocitosis de las células de Kupffer , una acumulación de bilirrubina dentro de los hepatocitos y bilis espesa en los canalículos . [88] La mayor parte de la pigmentación y dilatación de los canalículos ocurre en la región perivenular del lóbulo hepático. En casos crónicos, esto puede extenderse al área periportal. [88]
La necrosis de hepatocitos no es una característica importante de la colestasis; sin embargo, a menudo puede ocurrir apoptosis. [90] Bajo el microscopio, los hepatocitos en la zona perivenular aparecen agrandados y floculantes. [88] En casos de colestasis obstructiva, se pueden producir infartos de bilis durante la degeneración y necrosis de los hepatocitos. [90] Los infartos biliares se caracterizan por una gran cantidad de tejido pigmentado rodeado por un anillo de hepatocitos necróticos. [88] En algunos casos, la degeneración de los hepatocitos es poco común. Por ejemplo, en el síndrome de Alagille se produce una degeneración limitada; sin embargo, puede haber una pequeña cantidad de apoptosis y hepatocitos agrandados. [91]
La colestasis a menudo se caracteriza por estatis de colato, que es un conjunto de cambios que ocurren en los hepatocitos periportales. [92] El colato estatis es más común en la colestasis obstructiva en comparación con la colestasis no obstructiva. [93] Durante el proceso de colato, los hepatocitos primero sufren hinchazón y luego degeneración. [94] Bajo el microscopio, esto es evidente como una periferia celular transparente y un citoplasma agrandado alrededor del núcleo . [93] A menudo, los cuerpos de Mallory también se pueden encontrar en las áreas periportales. [95] Debido a la retención de bilis, que contiene cobre , las tinciones hechas para teñir proteínas asociadas al cobre se pueden usar para visualizar la acumulación de bilis en los hepatocitos. [96]
Pueden aparecer rosetas de células hepáticas colestásicas en niños con colestasis crónica. [97] Histológicamente, esto es evidente como dos o más hepatocitos en forma pseudotubular que rodean un segmento de canalículos biliares agrandados. [93] Los niños también pueden tener hepatocitos gigantes presentes, que se caracterizan por una apariencia esponjosa pigmentada. [98] La formación de células gigantes probablemente se debe a las propiedades detergentes de las sales biliares , que provocan la pérdida de la membrana lateral y la unión de los hepatocitos. [99] En el caso del síndrome de Alagille , la degeneración de los hepatocitos es poco común. [91] Sin embargo, puede haber una pequeña cantidad de apoptosis y hepatocitos agrandados. [93]
En la colestasis no obstructiva, es poco probable que se produzcan cambios en los tractos portales. [93] Sin embargo, puede ocurrir en algunas situaciones únicas. En el caso de la pericolangitis neutrofílica, los neutrófilos rodean los conductos portales y los obstruyen. [93] La pericolangitis neutrofílica tiene una variedad de causas que incluyen endotoxemia y enfermedad de Hodgkin , entre otras. [100] [101] La colangitis lenta también puede causar cambios en los tractos portales. [102] Esto ocurre durante casos crónicos de sepsis y produce dilatación de los conductos biliares. [93] La colangitis lenta probablemente sea el resultado de una interrupción de la secreción de bilis y del flujo de bilis a través de los conductillos.
La contrapresión creada por la colestasis obstructiva puede causar dilatación del conducto biliar y proliferación de células epiteliales biliares, principalmente en los tractos porta. [103] El edema del tracto portal también puede ocurrir como resultado de la retención de bilis, así como de la infiltración periductular de neutrófilos. [93] Si la obstrucción no se trata, puede provocar una infección bacteriana del árbol biliar. [104] La infección es causada principalmente por coliformes y enterococos y es evidente por una gran migración de neutrófilos a la luz del conducto. [93] Esto puede resultar en la formación de un absceso colangítico. Con tratamiento, muchas de las características histológicas de la colestasis se pueden corregir una vez que se elimina la obstrucción. [93] Si la obstrucción no se resuelve rápidamente, puede producirse fibrosis del tracto porta. Incluso con tratamiento, es posible que quede algo de fibrosis . [93]
En los casos de colestasis obstructiva, el tratamiento primario incluye la descompresión biliar. [105] Si hay cálculos biliares en el conducto biliar común , se puede realizar una esfinterotomía endoscópica con o sin colocación de un stent . [2] Para hacer esto, el endoscopista coloca un duodenoscopio en la segunda porción del duodeno. Se mueven un catéter y una guía hacia el conducto biliar común. Luego, un esfinterotomo puede agrandar la ampolla de Vater y liberar los cálculos. [106] Más tarde, el endoscopista puede colocar un stent en el conducto biliar común para ablandar los cálculos restantes y permitir el drenaje de la bilis. Si es necesario, hay disponible un catéter con balón para eliminar los cálculos sobrantes. Si estos cálculos son demasiado grandes con estos métodos, es posible que sea necesaria la extirpación quirúrgica. Los pacientes también pueden solicitar una colecistectomía electiva para prevenir futuros casos de coledocolitiasis. [107] [108] En caso de estrechamiento del conducto biliar común, se puede colocar un stent después de dilatar la constricción para resolver la obstrucción. [109]
El enfoque de tratamiento para pacientes con colestasis obstructiva resultante de cáncer varía según si son candidatos adecuados para la cirugía. En la mayoría de los casos, la intervención quirúrgica es la mejor opción. [2] Para los pacientes en quienes no es posible la eliminación completa de la obstrucción biliar, se puede utilizar una combinación de bypass gástrico y hepaticoyeyunostomía . [110] Esto puede restablecer el flujo de bilis hacia el intestino delgado , evitando así la obstrucción. En los casos en que un paciente no sea candidato adecuado para la cirugía, se puede colocar un stent endoscópico . [111] Si esto no es posible o no tiene éxito, se puede utilizar una colangiografía transhepática percutánea y un drenaje biliar percutáneo para visualizar la obstrucción y restablecer el flujo de bilis. [112]
Una parte importante de los pacientes con colestasis (80%) experimentará prurito en algún momento durante su enfermedad. [113] [114] Esta es una afección que puede disminuir gravemente la calidad de vida de un paciente, ya que puede afectar el sueño, la concentración, la capacidad de trabajo y el estado de ánimo. Existen muchos tratamientos, pero la eficacia de cada opción depende del paciente y su condición. La evaluación mediante una escala, como una escala analógica visual o una escala de picazón 5-D, será útil para identificar un tratamiento adecuado. [115] Las posibles opciones de tratamiento incluyen antihistamínicos , ácido ursodesoxicólico y fenobarbital . El clorhidrato de nalfurafina también se puede utilizar para tratar el prurito causado por una enfermedad hepática crónica y recientemente fue aprobado en Japón para este propósito. [116]
Las resinas fijadoras de ácidos biliares, como la colestiramina, son el tratamiento más común. Los efectos secundarios de este tratamiento son limitados e incluyen estreñimiento e hinchazón. Otros tratamientos comúnmente utilizados incluyen rifampicina , naloxona y sertralina .
En la enfermedad hepática colestásica, cuando la concentración de bilirrubina comienza a aumentar, también puede ocurrir una deficiencia de vitaminas liposolubles. [117] Para controlar esto, se recomiendan dosis de vitamina A, D, E y K para mantener los niveles adecuados de vitaminas.
La enfermedad hepática colestásica puede afectar los lípidos y posiblemente provocar dislipidemia , lo que puede presentar un riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [118] Las estatinas y los fibratos generalmente se usan como terapia hipolipemiante para tratar a pacientes con enfermedad hepática colestásica.
Para la colestasis intrahepática en mujeres embarazadas, la S-adenosilmetionina ha demostrado ser un tratamiento eficaz. [119] La dexametasona es un tratamiento viable con respecto al síntoma de picazón intensa. [120]
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una de las enfermedades hepáticas colestásicas más comunes, pero las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas. El tratamiento para la colangitis biliar primaria (CBP) a menudo se realiza con ácido ursodesoxicólico (AUDC) y, al no existir otra alternativa adecuada, plantea un problema para aquellos que no responden al (AUDC). Sin embargo, con el avance de la tecnología en el campo de la bioquímica molecular y una mayor comprensión de la regulación de los ácidos biliares, se han considerado nuevos tratamientos farmacológicos.
Para los pacientes con colangitis biliar primaria , las directrices actuales recomiendan alrededor de 13 a 15 mg/kg de ácido ursodesoxicólico como tratamiento de primera línea. [121] Este fármaco estimula la secreción de bicarbonato biliar, mejora la supervivencia sin tener que recurrir a un trasplante de hígado y es muy bien tolerado, lo que lo convierte en un tratamiento ideal. [122] Sin embargo, alrededor del 40% de los pacientes con colangitis biliar primaria no responden al AUDC. [123]
El ácido obeticólico fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU . para la CBP en 2016 después de que experimentos encontraran mejoras beneficiosas para el hígado en la mitad de los pacientes con una respuesta inadecuada al AUDC. [124]
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad hepática desafiante ya que las opciones de tratamiento son limitadas. Todavía hay incertidumbre sobre la eficacia del ácido ursodesoxicólico para la CEP y los investigadores ofrecen recomendaciones contradictorias. [125] Un estudio encontró que el AUDC había mejorado las funciones bioquímicas pero redujo la tasa de muerte o supervivencia sin trasplante. [126]
Un regulador importante en la homeostasis de los ácidos biliares son las isoformas alfa y delta del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ( PPARα , PPARδ ). [127] La función de PPARα es promover la excreción de ácidos biliares y reducir la inflamación al actuar sobre factores de transcripción nucleares. [128] Un agonista bien conocido son los fibratos y en los ensayos clínicos, hubo una respuesta bioquímica significativa en la mayoría de los pacientes. [129] Una terapia combinada con bezafibrato mostró una mejora bioquímica notable, y el 67% de los pacientes normalizaron sus niveles de fosfatasa alcalina . [130] Otro estudio de 48 pacientes con CBP encontró que una combinación de bezafibrato y AUDC mostró una disminución de la fosfatasa alcalina en todos los pacientes. Además, el estudio encontró que los tratados tuvieron un marcado alivio del prurito . [131]
Sin embargo, los fibratos se asocian con una serie de efectos adversos que incluyen artritis , edema de piernas , polidipsia y mialgias . [129] También se encontraron elevaciones de creatinina y creatinfosfoquinasa durante un uso prolongado. [132]
Una nueva opción de tratamiento novedosa es que el receptor farnesoide X es responsable de regular la homeostasis de los ácidos biliares. Un agonista de este receptor hormonal nuclear se considera un posible tratamiento, ya que puede regular negativamente la síntesis y reabsorción de ácidos biliares. [133] Además, el receptor farnesoide X es en parte responsable de la homeostasis de los lípidos y la glucosa, así como del reconocimiento de patógenos. [134] Por lo tanto, un agonista del receptor farnesoide X puede generar un entorno anticolestático para minimizar el efecto de los ácidos biliares tóxicos en el hígado. [128] Un candidato a agonista para el receptor farnesoide X es el ácido obeticólico y los experimentos muestran que tiene una afinidad muy fuerte. [124] Sin embargo, una preocupación es que a pesar de los beneficios en las vías bioquímicas, el prurito fue más intenso y prevalente que el placebo. Una estrategia de titulación puede ayudar a mitigar el prurito, pero actualmente es poco probable que la FDA apruebe el ácido obeticólico. [135] De hecho, en febrero de 2018, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro para la OCA. [136] Un estudio reciente encontró que si el medicamento se administra con AUDC, la incidencia de cirrosis y trasplantes de hígado disminuye. [137]
Otro objetivo que se está investigando es el ácido transretinoico ( ATRA), un activador del receptor de retinoide X. Los estudios in vitro y en animales encontraron que ATRA había reducido la cantidad de ácidos biliares y disminuido la inflamación hepática. [138]
Un avance científico reciente para la colestasis que nos ha permitido evaluar una nueva opción de tratamiento es que un ambiente hidrofílico y la producción de bicarbonato protegen a los hepatocitos de los ácidos biliares. [127] El nuevo agente norUDCA (ácido 24-norursodesoxicólico) puede ser absorbido pasivamente por los colangiocitos . Esto conduce a la producción de bicarbonato y a un medio ambiente menos tóxico. [139] [140] Los modelos de ratón han encontrado resultados prometedores con norUDCA y el fármaco muestra propiedades antiproliferativas y antiinflamatorias. Un ensayo clínico reciente encontró que norUDCA tuvo reducciones significativas dependientes de la dosis para los niveles de ALP. [141] Esto hace que norUDCA sea una posibilidad viable a considerar, ya que claramente desempeña un papel importante en el tratamiento de la colestasis.
En la CBP, el hígado está lleno de células T y células B que contribuyen al empeoramiento de la afección. [142] Por lo tanto, algunos tratamientos están buscando apuntar a los antígenos de estas células inmunes. El anticuerpo monoclonal rituximab se dirige al antígeno CD20 de las células B y ya se utiliza en una amplia gama de otras enfermedades reumatológicas . En un estudio abierto, seis pacientes que no respondieron al AUDC mejoraron los niveles de ALP después de las infusiones de rituximab. [143] Sin embargo, la eficacia de rituximab aún es incierta y espera más estudios y ensayos. La PBC también puede provocar niveles más altos de interleucina 12 e interleucina 23 . [144] Esto fue lo que motivó a las investigaciones a analizar la viabilidad de ustekinumab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra las interleucina 12 y 23. Sin embargo, un experimento encontró que no mejoraba significativamente los niveles séricos de ALP. Los investigadores incluso fueron criticados por poner a los pacientes en riesgo al permitirles pasar a etapas avanzadas de la enfermedad donde las terapias inmunomoduladoras pueden ni siquiera ser una opción. [145]
En varias enfermedades hepáticas crónicas, está implicado el microbioma intestinal , que regula tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo. Esto puede provocar un desarrollo inmunológico anormal y una acumulación de ácidos biliares primarios. Utilizando esta información, se cree que un triángulo de ácidos biliares, microbiota intestinal y colestasis está involucrado en la patogénesis de la CBP y la CEP . [146] Después de todo, los ácidos biliares modulan la microbiota intestinal; una alteración aquí puede resultar en el desarrollo y progresión de colestasis. Esta información ha llevado a los investigadores a manipular la microbiota mediante antibióticos y probióticos para nuevas opciones de tratamiento. Algunos antibióticos examinados para la CEP incluyen vancomicina , que ha sido ampliamente estudiada y revisada. [147] El uso del fármaco se encuentra junto con una disminución significativa en los niveles de ALP, aunque se desconoce el beneficio clínico a largo plazo. [148]
A medida que la tecnología bioquímica avanza, han aparecido objetivos prometedores, lo que ha dado lugar a numerosos estudios y ensayos para evaluar su viabilidad. Los fibratos, los agonistas de FXR y norUDCA son terapias innovadoras para la colestasis.
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