La miastenia gravis ( MG ) es una enfermedad de la unión neuromuscular a largo plazo que conduce a diversos grados de debilidad del músculo esquelético . [1] Los músculos más comúnmente afectados son los de los ojos , la cara y los de la deglución. [1] [5] Puede provocar visión doble , párpados caídos y dificultades para hablar y caminar. [1] El inicio puede ser repentino. [1] Los afectados suelen tener un timo grande o desarrollar un timoma . [1]
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular que resulta de anticuerpos que bloquean o destruyen los receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) en la unión entre el nervio y el músculo . [6] [7] [1] Esto evita que los impulsos nerviosos desencadenen contracciones musculares. [1] La mayoría de los casos se deben a anticuerpos inmunoglobulina G1 (IgG1) e IgG3 que atacan al AChR en la membrana postsináptica, causando daño mediado por el complemento y debilidad muscular. [8] En raras ocasiones, un defecto genético hereditario en la unión neuromuscular da como resultado una afección similar conocida como miastenia congénita . [9] [10] Los bebés de madres con miastenia pueden tener síntomas durante sus primeros meses de vida, lo que se conoce como miastenia neonatal. [1] El diagnóstico puede respaldarse mediante análisis de sangre para detectar anticuerpos específicos, la prueba de edrofonio , electromiografía (EMG) o un estudio de conducción nerviosa . [1]
La MG generalmente se trata con medicamentos conocidos como inhibidores de la acetilcolinesterasa , como la neostigmina y la piridostigmina . [1] También se pueden usar inmunosupresores , como prednisona o azatioprina . [1] La extirpación quirúrgica del timo puede mejorar los síntomas en ciertos casos. [1] Se pueden utilizar plasmaféresis y altas dosis de inmunoglobulina intravenosa durante los brotes repentinos de la afección. [1] Si los músculos respiratorios se debilitan significativamente, es posible que se requiera ventilación mecánica . [1] Una vez intubados, los inhibidores de la acetilcolinesterasa se pueden suspender temporalmente para reducir las secreciones de las vías respiratorias. [11]
La MG afecta de 50 a 200 personas por millón. [3] [4] Se diagnostica recientemente entre 3 y 30 personas por millón cada año. [12] El diagnóstico se ha vuelto más común debido a una mayor conciencia. [12] La MG ocurre con mayor frecuencia en mujeres menores de 40 años y en hombres mayores de 60 años. [1] [5] [13] Es poco común en niños. [1] Con tratamiento, la mayoría vive hasta una esperanza de vida promedio . [1] La palabra proviene del griego mys , "músculo" y astheneia "debilidad", y del latín gravis , "grave". [14]
El síntoma principal inicial de la MG es la debilidad indolora de músculos específicos, no la fatiga. [15] La debilidad muscular empeora progresivamente ( fatiga ) durante los períodos de actividad física y mejora después de los períodos de descanso. Por lo general, la debilidad y la fatiga empeoran hacia el final del día. [16] La MG generalmente comienza con debilidad ocular (ojo); luego podría progresar a una forma generalizada más grave, caracterizada por debilidad en las extremidades o en los músculos que gobiernan las funciones vitales básicas. [17]
En aproximadamente dos tercios de las personas, el síntoma inicial de MG está relacionado con los músculos que rodean el ojo. [15] Párpado caído ( puede producirse ptosis debido a la debilidad del músculo elevador del párpado superior ) [18] y visión doble ( diplopía , [15] debido a la debilidad de los músculos extraoculares ). [16] Los síntomas oculares tienden a empeorar al mirar televisión, leer o conducir, especialmente en condiciones de mucha luz. [15] En consecuencia, algunas personas afectadas optan por usar gafas de sol. [15] El término "miastenia gravis ocular" describe un subtipo de MG en el que la debilidad muscular se limita a los ojos, es decir, a los músculos extraoculares, m. elevador del párpado superior y m. orbicularis oculi . [18] Por lo general, este subtipo evoluciona hacia MG generalizada, generalmente después de unos años. [18]
La debilidad de los músculos implicados en la deglución puede provocar dificultad para tragar ( disfagia ). Por lo general, esto significa que es posible que quede algo de comida en la boca después de intentar tragar, [19] o que los alimentos y los líquidos puedan regurgitar por la nariz en lugar de bajar por la garganta ( insuficiencia velofaríngea ). [16] La debilidad de los músculos que mueven la mandíbula ( músculos de la masticación ) puede causar dificultad para masticar. En personas con MG, la masticación tiende a resultar más agotadora cuando se mastican alimentos duros y fibrosos. [15] La dificultad para tragar, masticar y hablar es el primer síntoma en aproximadamente una sexta parte de las personas. [15]
La debilidad de los músculos implicados en el habla puede provocar disartria e hipofonía . [15] El habla puede ser lenta y confusa, [20] o tener una cualidad nasal . [16] En algunos casos, se debe abandonar un pasatiempo o una profesión de canto. [19]
Debido a la debilidad de los músculos de la expresión facial y de la masticación, la debilidad facial puede manifestarse como la incapacidad de mantener la boca cerrada [15] (el "signo de la mandíbula colgante") y como una expresión de gruñido al intentar sonreír. [16] Con los párpados caídos, la debilidad facial puede hacer que el individuo parezca somnoliento o triste. [15] Puede producirse dificultad para mantener la cabeza erguida. [20]
Los músculos que controlan la respiración y los movimientos de las extremidades también pueden verse afectados; rara vez se presentan como los primeros síntomas de MG, pero se desarrollan durante meses o años. [21] En una crisis miasténica, se produce una parálisis de los músculos respiratorios, lo que requiere ventilación asistida para mantener la vida. [22] Las crisis pueden ser desencadenadas por diversos factores estresantes biológicos, como infección, fiebre, una reacción adversa a un medicamento o estrés emocional. [22]
La MG es una sinaptopatía autoinmune . El trastorno ocurre cuando el sistema inmunológico no funciona correctamente y genera anticuerpos que atacan los tejidos del cuerpo. Los anticuerpos de la MG atacan una proteína humana normal, el receptor nicotínico de acetilcolina, o una proteína relacionada llamada MuSK , una quinasa específica del músculo. [23] [24] Otros anticuerpos menos frecuentes se encuentran contra las proteínas LRP4 , agrina y titina . [8] [25]
Los haplotipos del antígeno leucocitario humano se asocian con una mayor susceptibilidad a la miastenia gravis y otros trastornos autoinmunes. Los familiares de personas con miastenia gravis tienen un mayor porcentaje de otros trastornos inmunitarios. [26] [27]
Las células del timo forman parte del sistema inmunológico del cuerpo. En personas con miastenia gravis, el timo es grande y anormal. A veces contiene grupos de células inmunitarias que indican hiperplasia linfoide y el timo puede dar instrucciones incorrectas a las células inmunitarias. [28]
En el caso de las mujeres embarazadas que ya tienen MG, en un tercio de los casos se sabe que experimentan una exacerbación de sus síntomas y, en esos casos, suele ocurrir en el primer trimestre del embarazo. [29] Los signos y síntomas en las madres embarazadas tienden a mejorar durante el segundo y tercer trimestre . En algunas madres puede ocurrir una remisión completa . [30] La terapia inmunosupresora debe mantenerse durante todo el embarazo, ya que esto reduce la posibilidad de debilidad muscular neonatal y controla la miastenia de la madre. [31]
Alrededor del 10 al 20% de los bebés de madres afectadas por esta afección nacen con miastenia neonatal transitoria (TNM), que generalmente produce dificultades respiratorias y de alimentación que se desarrollan entre 12 horas y varios días después del nacimiento. [29] [31] Un niño con TNM generalmente responde muy bien a los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la afección generalmente se resuelve en un período de tres semanas, a medida que los anticuerpos disminuyen, y generalmente no produce ninguna complicación. [29] En muy raras ocasiones, un bebé puede nacer con artrogriposis múltiple congénita , secundaria a una profunda debilidad intrauterina. Esto se debe a los anticuerpos maternos que se dirigen a los receptores de acetilcolina del bebé. En algunos casos, la madre permanece asintomática . [31]
La MG puede ser difícil de diagnosticar, ya que los síntomas pueden ser sutiles y difíciles de distinguir tanto de las variantes normales como de otros trastornos neurológicos. [19]
Se pueden distinguir tres tipos de síntomas miasténicos en niños: [32]
Las miastenias congénitas causan debilidad muscular y fatigabilidad similares a las de la MG. [33] Los signos de miastenia congénita generalmente están presentes en los primeros años de la infancia, aunque es posible que no se reconozcan hasta la edad adulta. [34]
Cuando se diagnostica MG, se evalúa el estado neurológico de una persona y se establece el nivel de la enfermedad. Esto generalmente se hace utilizando la escala de clasificación clínica aceptada de la Myasthenia Gravis Foundation of America. [ cita necesaria ]
Durante un examen físico para detectar MG, el médico puede pedirle a la persona que realice movimientos repetitivos. Por ejemplo, el médico puede pedirle a uno que mire un punto fijo durante 30 segundos y que relaje los músculos de la frente, porque una persona con MG y ptosis de los ojos podría estar usando involuntariamente los músculos de la frente para compensar la debilidad en los ojos. párpados. [19] El examinador clínico también podría intentar provocar el "signo de la cortina" en una persona manteniendo abierto uno de los ojos, lo que en el caso de MG hará que el otro ojo se cierre. [19]
Si se sospecha el diagnóstico se puede realizar serología :
Las fibras musculares de las personas con MG se fatigan fácilmente, lo que la prueba de estimulación nerviosa repetitiva puede ayudar a diagnosticar. En la electromiografía de fibra única , que se considera la prueba más sensible (aunque no la más específica) para MG, [19] se inserta un electrodo de aguja delgada en diferentes áreas de un músculo en particular para registrar los potenciales de acción de varias muestras de diferentes fibras musculares individuales. Se identifican dos fibras musculares que pertenecen a la misma unidad motora y se mide la variabilidad temporal en sus patrones de activación. La frecuencia y proporción de patrones particulares de potencial de acción anormal, llamados "jitter" y "bloqueo", son diagnósticos. Jitter se refiere a la variación anormal en el intervalo de tiempo entre los potenciales de acción de fibras musculares adyacentes en la misma unidad motora. El bloqueo se refiere a la incapacidad de los impulsos nerviosos para provocar potenciales de acción en fibras musculares adyacentes de la misma unidad motora. [38]
Según se informa, la aplicación de hielo durante 2 a 5 minutos en los músculos tiene una sensibilidad y especificidad de 76,9% y 98,3%, respectivamente, para la identificación de MG. Se cree que la acetilcolinesterasa se inhibe a temperatura más baja, que es la base de esta prueba de diagnóstico. Esto generalmente se realiza en los párpados cuando hay ptosis y se considera positivo si se produce un aumento ≥2 mm en el párpado después de retirar el hielo. [39]
Esta prueba requiere la administración intravenosa de cloruro de edrofonio o neostigmina, fármacos que bloquean la degradación de la acetilcolina por la colinesterasa (inhibidores de la acetilcolinesterasa). [40] Esta prueba ya no se realiza normalmente, ya que su uso puede provocar bradicardia (frecuencia cardíaca lenta) potencialmente mortal que requiere atención de emergencia inmediata. [41] La producción de edrofonio se interrumpió en 2008. [22]
Una radiografía de tórax puede identificar un ensanchamiento del mediastino que sugiere timoma, pero la tomografía computarizada o la resonancia magnética (MRI) son formas más sensibles de identificar timomas y generalmente se realizan por este motivo. [42] También se puede realizar una resonancia magnética del cráneo y las órbitas para excluir lesiones compresivas e inflamatorias de los nervios craneales y los músculos oculares. [43]
La capacidad vital forzada puede controlarse a intervalos para detectar una debilidad muscular creciente. En casos agudos, se puede utilizar fuerza inspiratoria negativa para determinar si la ventilación es adecuada; se realiza en aquellos individuos con MG. [44] [45]
La debilidad muscular que empeora con la actividad ( fatiga muscular anormal ) en la miastenia gravis [46] es un síntoma compartido por otras enfermedades neuromusculares. La mayoría de las miopatías metabólicas , como la enfermedad de McArdle (GSD-V), presentan fatiga muscular anormal en lugar de debilidad muscular fija. [47] [48] Además, al igual que la miastenia gravis, [46] la intolerancia al ejercicio en la enfermedad de McArdle mejora con la actividad física regular (realizada de forma segura utilizando adaptaciones de la actividad como recuperar el aliento , la "regla 30 por 80" y "seis segundos"). regla"). [49] [50] Una pequeña minoría de pacientes con enfermedad de McArdle también tiene la comorbilidad de ptosis (párpado superior caído). [51] La GSD-II ( enfermedad de Pompe ) y la GSD-XV de aparición tardía también tienen debilidad muscular o fatiga con comorbilidades de ptosis y oftalmoplejía; al igual que muchas de las miopatías mitocondriales . [52]
Otras enfermedades que implican fatiga muscular anormal (que puede describirse como debilidad muscular inducida por el ejercicio, debilidad muscular reversible o debilidad muscular que mejora con el reposo) incluyen: miopatías endocrinas (como el síndrome de Hoffman ), miopatía agregada tubular (TAM), isquemia. (como claudicación intermitente , síndrome de atrapamiento de la arteria poplítea e insuficiencia venosa crónica ) y mala alimentación o enfermedades de malabsorción que conducen a una deficiencia de vitamina D (miopatía osteomal). Aunque las distrofias musculares de cinturas (LGMD) implican debilidad muscular fija, LGMDR8 también implica fatiga muscular; [53] al igual que algunas distroglicanopatías-distrofia muscular de cinturas como MDDGC3 (también conocido como LGMDR15 y LGMD2O). [52] [54] Miopatía miofibrilar 10, [55] deficiencia de dimetilglicina deshidrogenasa, [56] defecto del transportador de lactato de eritrocitos, [57] y miopatía con mialgia, aumento de la creatina quinasa sérica, con o sin rabdomiólisis episódica (MMCKR) [58] también incluyen la fatiga muscular.
La debilidad muscular episódica ligada al cromosoma X (EMWX) incluye debilidad muscular general, ptosis y fluctuaciones de fuerza. En algunos individuos, la fatiga era demostrable, y el fenotipo tenía características comparables a los síndromes miasténicos congénitos y las canalopatías . [59]
Los signos y síntomas de miastenia que se presentan desde la infancia o la niñez pueden ser uno de los síndromes miasténicos congénitos , que pueden heredarse de manera autosómica dominante o recesiva. Actualmente existen más de dos docenas de tipos de síndromes miasténicos congénitos. [60]
La miastenia gravis de cinturas y extremidades es una afección distinta de la miastenia gravis. Es una afección autoinmune que aparece en la edad adulta y afecta la unión neuromuscular. Sin embargo, carece de anomalías oculares y se asocia con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, la tiroiditis de Hashimoto y el timoma. [61]
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es una afección autoinmune que ataca la unión neuromuscular, ya sea como un síndrome paraneoplásico (generalmente pacientes mayores) o asociado con una afección autoinmune primaria no cancerosa (generalmente pacientes más jóvenes). Por lo general, implica debilidad de las extremidades inferiores y fatiga inducida por el ejercicio, aunque también pueden verse afectados las extremidades superiores y los ojos. El signo de Lambert es la mejora inusual de la fuerza de agarre que se produce después de apretar la mano a máxima intensidad durante 2-3 segundos. [62]
El tratamiento es mediante medicación y/o cirugía. La medicación consiste principalmente en inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar directamente la función muscular y fármacos inmunosupresores para reducir el proceso autoinmune. [5] [63] La timectomía es un método quirúrgico para tratar la MG. [64]
Puede ocurrir un empeoramiento con medicamentos como fluoroquinolonas , aminoglucósidos y magnesio. [65] Aproximadamente el 10% de las personas con MG generalizada se consideran refractarias al tratamiento . [66] El autotrasplante de células madre hematopoyéticas ( TCMH) a veces se utiliza en la MG grave refractaria al tratamiento. Los datos disponibles proporcionan evidencia preliminar de que el TCMH puede ser una opción terapéutica eficaz en casos cuidadosamente seleccionados. [67]
Efgartigimod alfa (Vyvgart) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2021. [68] [69] [70]
Efgartigimod alfa/hialuronidasa (Vyvgart Hytrulo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2023. [71] [72]
Rozanolixizumab (Rystiggo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2023. [73] [74]
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden proporcionar beneficios sintomáticos y es posible que no eliminen por completo la debilidad de una persona debido a la MG. [75] Si bien es posible que no eliminen por completo todos los síntomas de la MG, aún pueden permitir que la persona realice sus actividades diarias normales. [75] Por lo general, los inhibidores de la acetilcolinesterasa se inician con una dosis baja y se aumentan hasta lograr el resultado deseado. Si se toma 30 minutos antes de una comida, los síntomas serán leves durante la comida, lo que resulta útil para quienes tienen dificultad para tragar debido a su enfermedad. Otro medicamento utilizado para la MG, la atropina , puede reducir los efectos secundarios muscarínicos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. [76] La piridostigmina es un fármaco de acción relativamente prolongada (en comparación con otros agonistas colinérgicos), con una vida media de alrededor de cuatro horas y relativamente pocos efectos secundarios. [77] Generalmente, se suspende en aquellos que están siendo ventilados mecánicamente, ya que se sabe que aumenta la cantidad de secreciones salivales. [77] Algunos estudios de alta calidad han comparado directamente los inhibidores de la colinesterasa con otros tratamientos (o placebo); su beneficio práctico puede ser tan significativo que sería difícil realizar estudios en los que a algunas personas se les ocultarían. [63]
El esteroide prednisona también podría usarse para lograr un mejor resultado, pero puede provocar un empeoramiento de los síntomas y lleva semanas alcanzar su máxima eficacia. [77] Las investigaciones sugieren que hasta el 15% de los pacientes no responden positivamente a los inmunosupresores. [78] [79] [5] Debido a la gran cantidad de síntomas que pueden causar los tratamientos con esteroides, no es el método de tratamiento preferido. [77] También se pueden usar otros medicamentos inmunosupresores, incluido rituximab [80] o azatioprina . [1]
Si la miastenia es grave (crisis miasténica), se puede utilizar la plasmaféresis para eliminar los supuestos anticuerpos de la circulación. Además, se pueden utilizar inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) para unirse a los anticuerpos circulantes. Ambos tratamientos tienen beneficios de duración relativamente corta, generalmente medidos en semanas, y a menudo están asociados con costos elevados, lo que los hace prohibitivos; generalmente se reservan para cuando la MG requiere hospitalización. [77] [81]
Como los timomas se observan en el 10% de todas las personas con MG, a menudo se les realiza una radiografía de tórax y una tomografía computarizada para evaluar la necesidad de una extirpación quirúrgica de las glándulas del timo y de cualquier tejido canceroso que pueda estar presente. [22] [41] Incluso si se realiza una cirugía para extirpar un timoma, generalmente no conduce a la remisión de la MG. [77] La cirugía en el caso de MG implica la extirpación del timo, aunque en 2013 no se indicó ningún beneficio claro excepto en presencia de un timoma. [82] Sin embargo, un ensayo controlado aleatorio realizado en 2016 encontró algunos beneficios. [83]
Se debe educar a las personas con MG sobre la naturaleza fluctuante de sus síntomas, incluida la debilidad y la fatiga inducida por el ejercicio. Se debe fomentar la participación en ejercicios con descansos frecuentes. [17] En personas con MG generalizada, alguna evidencia indica que un programa parcial en el hogar que incluya entrenamiento en respiración diafragmática , respiración con labios fruncidos y terapia muscular basada en intervalos puede mejorar la fuerza de los músculos respiratorios, la movilidad de la pared torácica, el patrón respiratorio y la resistencia respiratoria. [84]
En las personas con miastenia gravis, las formas más antiguas de contraste yodado utilizadas para obtener imágenes médicas han causado un mayor riesgo de exacerbación de la enfermedad, pero las formas modernas no tienen un mayor riesgo inmediato. [85]
El pronóstico de las personas con MG es generalmente bueno, al igual que la calidad de vida, cuando se les brinda un muy buen tratamiento. [86] El seguimiento de una persona con MG es muy importante, ya que al menos el 20% de las personas diagnosticadas experimentarán una crisis miasténica dentro de los dos años posteriores a su diagnóstico, lo que requerirá una intervención médica rápida. [77] Generalmente, el período más incapacitante de la MG puede ser años después del diagnóstico inicial. [75] Es posible que se necesiten dispositivos de asistencia para ayudar con la movilidad. [1] A principios del siglo XX, el 70% de los casos detectados morían por problemas pulmonares; ahora, se estima que esa cifra ronda entre el 3% y el 5%, una mejora atribuida a una mayor concienciación y a los medicamentos para controlar los síntomas. [77]
La MG ocurre en todos los grupos étnicos y en ambos sexos. Afecta con mayor frecuencia a mujeres menores de 40 años y a personas de 50 a 70 años de ambos sexos, pero se sabe que ocurre a cualquier edad. Las personas más jóvenes rara vez tienen timoma. La prevalencia en los Estados Unidos se estima entre 0,5 y 20,4 casos por 100.000, y se estima que 60.000 estadounidenses están afectados. [22] [87] En el Reino Unido, se estima que ocurren 15 casos de MG por cada 100.000 personas. [41]
Los primeros en escribir sobre MG fueron Thomas Willis , Samuel Wilks , Erb y Goldflam. [18] El término "miastenia gravis pseudoparalítica" fue propuesto en 1895 por Jolly, un médico alemán. [18] Mary Walker trató a una persona con MG con fisostigmina en 1934. [18] Simpson y Nastuck detallaron la naturaleza autoinmune de la afección. [18] En 1973, Patrick y Lindstrom utilizaron conejos para demostrar que la inmunización con receptores de acetilcolina purificados similares a los músculos causaba el desarrollo de síntomas similares a los de la MG. [18]
Actualmente se están investigando sustancias inmunomoduladoras, como fármacos que impiden la modulación del receptor de acetilcolina por parte del sistema inmunológico. [88] Algunas investigaciones recientes se han centrado en los inhibidores anti-c5 para la investigación de tratamientos, ya que son seguros y se utilizan en el tratamiento de otras enfermedades. [13] La efedrina parece beneficiar a algunas personas más que otros medicamentos, pero no se ha estudiado adecuadamente hasta 2014. [10] [89] En el laboratorio, la MG se estudia principalmente en organismos modelo, como los roedores. Además, en 2015, los científicos desarrollaron un ensayo de unión neuromuscular funcional in vitro , totalmente humano, a partir de células madre embrionarias humanas y células madre de músculos somáticos. Tras la adición de anticuerpos patógenos contra el receptor de acetilcolina y la activación del sistema del complemento , el cocultivo neuromuscular muestra síntomas como contracciones musculares más débiles. [90]