El síndrome miasténico de Lambert-Eaton ( SMLE ) es un trastorno autoinmunitario poco frecuente que se caracteriza por debilidad muscular en las extremidades. También se lo conoce como síndrome miasténico, síndrome de Eaton-Lambert y, cuando está relacionado con el cáncer, como miopatía carcinomatosa. [2]
Alrededor del 60% de las personas con LEMS tienen una neoplasia maligna subyacente , más comúnmente cáncer de pulmón de células pequeñas ; por lo tanto, se considera un síndrome paraneoplásico (una afección que surge como resultado de un cáncer en otra parte del cuerpo). [3] Es el resultado de anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje presinápticos , y probablemente otras proteínas terminales nerviosas, en la unión neuromuscular (la conexión entre los nervios y el músculo que irrigan). [4] El diagnóstico generalmente se confirma con electromiografía y análisis de sangre ; estos también lo distinguen de la miastenia gravis , una enfermedad neuromuscular autoinmune relacionada. [4]
Si la enfermedad está asociada con el cáncer, el tratamiento directo del cáncer a menudo alivia los síntomas del LEMS. Otros tratamientos que se utilizan a menudo son los esteroides , la azatioprina , que suprimen el sistema inmunológico, la inmunoglobulina intravenosa , que supera a los anticuerpos autorreactivos por los receptores Fc, y la piridostigmina y la 3,4-diaminopiridina , que mejoran la transmisión neuromuscular. Ocasionalmente, se requiere intercambio de plasma para eliminar los anticuerpos. [4]
La enfermedad afecta a aproximadamente 3,4 por millón de personas. [1] El LEMS generalmente se presenta en personas mayores de 40 años, pero puede ocurrir a cualquier edad.
La debilidad del LEMS afecta típicamente a los músculos de los brazos y piernas proximales (los músculos más cercanos al tronco). A diferencia de la miastenia gravis , la debilidad afecta más a las piernas que a los brazos. Esto provoca dificultades para subir escaleras y levantarse de una posición sentada. La debilidad suele aliviarse temporalmente después de un esfuerzo o ejercicio físico . Las altas temperaturas pueden empeorar los síntomas. Ocasionalmente se encuentra debilidad de los músculos bulbares (músculos de la boca y la garganta). [4] La debilidad de los músculos oculares es poco común. Algunos pueden tener visión doble , párpados caídos y dificultad para tragar , [4] pero generalmente solo junto con debilidad en las piernas; esto también distingue al LEMS de la miastenia gravis, en la que los signos oculares son mucho más comunes. [3] En las etapas avanzadas de la enfermedad, puede ocurrir debilidad de los músculos respiratorios . [4] Algunos también pueden experimentar problemas de coordinación ( ataxia ). [5]
Tres cuartas partes de las personas con LEMS también sufren alteraciones del sistema nervioso autónomo . Esto puede manifestarse como sequedad de boca , estreñimiento , visión borrosa , alteración de la sudoración e hipotensión ortostática (caída de la presión arterial al ponerse de pie, que puede provocar desmayos ). Algunas personas manifiestan un sabor metálico en la boca. [4]
En el examen neurológico , la debilidad demostrada con pruebas normales de fuerza es a menudo menos grave de lo que se esperaría en base a los síntomas. La fuerza mejora aún más con pruebas repetidas, p. ej. mejora de la fuerza en el agarre manual repetido (un fenómeno conocido como "signo de Lambert"). En reposo, los reflejos suelen estar reducidos; con el uso muscular, la fuerza refleja aumenta. Este es un rasgo característico del LEMS. El reflejo pupilar a la luz puede ser lento. [4]
En los casos de LEMS asociados con cáncer de pulmón, la mayoría no presenta síntomas sugestivos de cáncer en ese momento, como tos , tos con sangre y pérdida de peso involuntaria . [3] Los LEMS asociados con cáncer de pulmón pueden ser más graves. [5]
El LEMS se asocia a menudo con cáncer de pulmón (50-70%), específicamente carcinoma de células pequeñas , [4] lo que convierte al LEMS en un síndrome paraneoplásico. [5] De las personas con cáncer de pulmón de células pequeñas, entre el 1 y el 3 % tienen LEMS. [3] En la mayoría de estos casos, el LEMS es el primer síntoma del cáncer de pulmón y, por lo demás, es asintomático . [3]
El LEMS también puede estar asociado con enfermedades endocrinas , como el hipotiroidismo (una glándula tiroides poco activa ) o la diabetes mellitus tipo 1. [ 4] [6] La miastenia gravis también puede ocurrir en presencia de tumores ( timoma , un tumor del timo en el pecho); las personas con MG sin un tumor y las personas con LEMS sin un tumor tienen variaciones genéticas similares que parecen predisponerlas a estas enfermedades. [3] HLA-DR3 - B8 (un subtipo de HLA ), en particular, parece predisponer al LEMS. [6]
En la función neuromuscular normal, un impulso nervioso se transmite a través del axón (la proyección larga de una célula nerviosa ) desde la médula espinal . En la terminación nerviosa de la unión neuromuscular , donde el impulso se transfiere a la célula muscular, el impulso nervioso conduce a la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), la entrada de iones de calcio en la terminal nerviosa y la activación dependiente del calcio de la fusión de vesículas sinápticas con la membrana plasmática. Estas vesículas sinápticas contienen acetilcolina , que se libera en la hendidura sináptica y estimula los receptores de acetilcolina en el músculo. Luego, el músculo se contrae. [4]
En LEMS, los anticuerpos contra VGCC, particularmente el VGCC de tipo P / Q , disminuyen la cantidad de calcio que puede entrar en la terminación nerviosa, por lo tanto, se puede liberar menos acetilcolina de la unión neuromuscular. Además del músculo esquelético , el sistema nervioso autónomo también requiere neurotransmisión de acetilcolina; esto explica la aparición de síntomas autonómicos en LEMS. [4] [3] Los canales de calcio dependientes de voltaje P/Q también se encuentran en el cerebelo , lo que explica por qué algunos experimentan problemas de coordinación. [5] [6] Los anticuerpos se unen particularmente a la parte del receptor conocida como "péptido enlazador de dominio III S5-S6". [6] Los anticuerpos también pueden unirse a otros VGCC. [6] Algunos tienen anticuerpos que se unen a la sinaptotagmina , el sensor de proteína para la fusión de vesículas regulada por calcio. [6] Muchas personas con LEMS, tanto con como sin anticuerpos VGCC, tienen anticuerpos detectables contra el subtipo M1 del receptor de acetilcolina ; Su presencia puede participar en una falta de compensación por la débil entrada de calcio. [6]
Aparte de la disminución de la afluencia de calcio, también se produce una alteración de los sitios de liberación de vesículas de la zona activa, que también puede depender de los anticuerpos, ya que las personas con LEMS tienen anticuerpos contra los componentes de estas zonas activas (incluidos los canales de calcio dependientes de voltaje). En conjunto, estas anomalías conducen a la disminución de la contractilidad muscular. Los estímulos repetidos durante un período de aproximadamente 10 segundos finalmente conducen a un suministro suficiente de calcio y a un aumento de la contracción muscular a niveles normales, lo que se puede demostrar mediante un estudio de medicina electrodiagnóstica llamado electromiografía con aguja al aumentar la amplitud de los potenciales de acción muscular compuestos repetidos . [4]
Los anticuerpos encontrados en el LEMS asociado con el cáncer de pulmón también se unen a los canales de calcio en las células cancerosas, y se presume que los anticuerpos se desarrollan originalmente como una reacción a estas células. [4] Se ha sugerido que la reacción inmune a las células cancerosas suprime su crecimiento y mejora el pronóstico del cáncer. [3] [6]
El diagnóstico se realiza generalmente con un estudio de conducción nerviosa (NCS) y una electromiografía (EMG), que es una de las pruebas estándar en la investigación de una debilidad muscular que de otro modo no tendría explicación. La EMG implica la inserción de pequeñas agujas en los músculos. El NCS implica la administración de pequeños impulsos eléctricos a los nervios, en la superficie de la piel, y la medición de la respuesta eléctrica del músculo en cuestión. La investigación del NCS en el LEMS implica principalmente la evaluación de los potenciales de acción motora compuestos (CMAP) de los músculos afectados y, a veces, se puede utilizar el examen EMG de una sola fibra. [4]
Los CMAP muestran amplitudes pequeñas pero latencia y velocidades de conducción normales. Si se administran impulsos repetidos (2 por segundo o 2 Hz), es normal que las amplitudes de CMAP se vuelvan más pequeñas a medida que se agota la acetilcolina en la placa motora terminal. En LEMS, esta disminución es mayor que la observada normalmente. Finalmente, la acetilcolina almacenada se vuelve disponible y las amplitudes aumentan nuevamente. En LEMS, esto sigue siendo insuficiente para alcanzar un nivel suficiente para la transmisión de un impulso del nervio al músculo; todo puede atribuirse a la falta de calcio en la terminal nerviosa. Un patrón similar se observa en la miastenia gravis. En LEMS, en respuesta al ejercicio del músculo, la amplitud de CMAP aumenta mucho (más del 200%, a menudo mucho más). Esto también ocurre con la administración de una ráfaga rápida de estímulos eléctricos (20 impulsos por segundo durante 10 segundos). Esto se atribuye a la afluencia de calcio en respuesta a estos estímulos. [4] [3] En el examen de fibra única, las características pueden incluir un aumento del temblor (observado en otras enfermedades de la transmisión neuromuscular) y bloqueo. [4]
Se pueden realizar análisis de sangre para descartar otras causas de enfermedad muscular ( la creatina quinasa elevada puede indicar una miositis y las pruebas de función tiroidea anormales pueden indicar una miopatía tirotóxica ). Se pueden identificar anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje en el 85% de las personas con LEMS confirmado por EMG. [4] Una vez que se diagnostica LEMS, generalmente se realizan investigaciones como una tomografía computarizada del tórax para identificar posibles tumores pulmonares subyacentes. Alrededor del 50-60% de estos se descubren inmediatamente después del diagnóstico de LEMS. El resto se diagnostica más tarde, pero generalmente dentro de los dos años y, por lo general, dentro de los cuatro años. [3] Como resultado, las exploraciones generalmente se repiten cada seis meses durante los primeros dos años después del diagnóstico. [4] Si bien la TC de los pulmones suele ser adecuada, también se puede realizar una tomografía por emisión de positrones del cuerpo para buscar un tumor oculto, en particular del pulmón. [7]
Si el LEMS es causado por un cáncer subyacente, el tratamiento del cáncer generalmente conduce a la resolución de los síntomas. [4] El tratamiento generalmente consiste en quimioterapia , con radioterapia en aquellos con enfermedad limitada. [3]
Algunas evidencias respaldan el uso de inmunoglobulina intravenosa (IVIG). [8] La supresión inmunitaria tiende a ser menos efectiva que en otras enfermedades autoinmunitarias. La prednisolona (un glucocorticoide o esteroide) suprime la respuesta inmunitaria, y el agente ahorrador de esteroides azatioprina puede reemplazarla una vez que se haya logrado el efecto terapéutico. La IVIG puede usarse con cierto grado de efectividad. El intercambio de plasma (o plasmaféresis), la eliminación de proteínas plasmáticas como anticuerpos y el reemplazo con plasma normal, puede proporcionar una mejoría en la debilidad grave aguda. Nuevamente, el intercambio de plasma es menos efectivo que en otras afecciones relacionadas, como la miastenia gravis, y a menudo se necesita medicación inmunosupresora adicional. [4]
Existen otras tres modalidades de tratamiento que también tienen como objetivo mejorar los síntomas del LEMS: piridostigmina , 3,4-diaminopiridina (amifampridina) y guanidina . Estas modalidades actúan para mejorar la transmisión neuromuscular.
La evidencia provisional apoya el uso de 3,4-diaminopiridina al menos durante algunas semanas. [8] Se puede utilizar la base de 3,4-diaminopiridina o el fosfato de 3,4-diaminopiridina soluble en agua. [9] Ambas formulaciones de 3,4-diaminopiridina retrasan la repolarización de las terminales nerviosas después de una descarga, lo que permite que se acumule más calcio en la terminal nerviosa. [4] [3]
La piridostigmina disminuye la degradación de la acetilcolina después de su liberación en la hendidura sináptica y, por lo tanto, mejora la contracción muscular. Un agente más antiguo, la guanidina, causa muchos efectos secundarios y no se recomienda. La 4-aminopiridina (dalfampridina), un agente relacionado con la 3,4-aminopiridina, causa más efectos secundarios que la 3,4-DAP y tampoco se recomienda. [3]
La FDA aprobó la amifampridina para su uso en niños de 6 años o más con LEMS, además de la aprobación previa para su uso en adultos con LEMS el 28 de noviembre de 2018. [10]
Anderson y sus colegas del St Thomas' Hospital de Londres fueron los primeros en mencionar un caso con posibles hallazgos clínicos de LEMS en 1953, [11] pero Edward H. Lambert , Lee Eaton y ED Rooke en la Clínica Mayo fueron los primeros médicos en describir sustancialmente los hallazgos clínicos y electrofisiológicos de la enfermedad en 1956. [12] [13] En 1972, la agrupación de LEMS con otras enfermedades autoinmunes condujo a la hipótesis de que era causada por autoinmunidad. [14] Estudios en la década de 1980 confirmaron la naturaleza autoinmune, [6] y la investigación en la década de 1990 demostró el vínculo con anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P/Q. [4] [15]