La porfiria es un grupo de trastornos en los que sustancias llamadas porfirinas se acumulan en el cuerpo y afectan negativamente a la piel o al sistema nervioso . [1] Los tipos que afectan el sistema nervioso también se conocen como porfiria aguda, ya que los síntomas aparecen rápidamente y duran poco. [1] Los síntomas de un ataque incluyen dolor abdominal , dolor en el pecho , vómitos , confusión, estreñimiento , fiebre , presión arterial alta y frecuencia cardíaca elevada . [1] [2] [4] Los ataques suelen durar días o semanas. [2] Las complicaciones pueden incluir parálisis , niveles bajos de sodio en sangre y convulsiones . [4] Los ataques pueden ser desencadenados por el alcohol , el tabaquismo , los cambios hormonales, el ayuno, el estrés o ciertos medicamentos. [2] [4] Si la piel se ve afectada, pueden aparecer ampollas o picazón con la exposición al sol. [2]
La mayoría de los tipos de porfiria se heredan de uno o ambos padres de una persona y se deben a una mutación en uno de los genes que producen el hemo . [2] Pueden heredarse de forma autosómica dominante , autosómica recesiva o dominante ligada al cromosoma X. [1] Un tipo, la porfiria cutánea tarda , también puede deberse a hemocromatosis (aumento de hierro en el hígado), hepatitis C , alcohol o VIH/SIDA . [1] El mecanismo subyacente da como resultado una disminución en la cantidad de hemo producido y una acumulación de sustancias involucradas en la producción de hemo. [1] Las porfirias también se pueden clasificar según si el hígado o la médula ósea están afectados. [1] El diagnóstico generalmente se realiza mediante análisis de sangre, orina y heces. [2] Se pueden realizar pruebas genéticas para determinar la mutación específica. [2]
El tratamiento depende del tipo de porfiria y de los síntomas de la persona. [2] El tratamiento de la porfiria de la piel generalmente implica evitar la luz solar, mientras que el tratamiento de la porfiria aguda puede implicar la administración de hemo intravenoso o una solución de glucosa . [2] En raras ocasiones, se puede realizar un trasplante de hígado . [2]
La prevalencia precisa de la porfiria no está clara, pero se estima que afecta entre 1 y 100 por cada 50.000 personas. [1] Las tarifas son diferentes en todo el mundo. [2] Se cree que la porfiria cutánea tarda es el tipo más común. [1] La enfermedad fue descrita ya en el año 370 a. C. por Hipócrates . [5] El mecanismo subyacente fue descrito por primera vez por el fisiólogo y químico alemán Felix Hoppe-Seyler en 1871. [5] El nombre porfiria proviene del griego πορφύρα, porphyra , que significa " púrpura ", una referencia al color de la orina que puede estar presente durante un ataque. [5]
Porfiria aguda intermitente (AIP), porfiria variegada (VP), porfiria por deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa (ALAD) y coproporfiria hereditaria (HCP). Estas enfermedades afectan principalmente al sistema nervioso , dando lugar a crisis episódicas conocidas como ataques agudos. El síntoma principal de un ataque agudo es dolor abdominal , a menudo acompañado de vómitos , hipertensión (presión arterial elevada) y taquicardia (frecuencia cardíaca anormalmente rápida). [4]
Los episodios más graves pueden implicar complicaciones neurológicas: típicamente neuropatía motora (disfunción grave de los nervios periféricos que inervan los músculos), que conduce a debilidad muscular y potencialmente a cuadriplejía (parálisis de las cuatro extremidades) y síntomas del sistema nervioso central como convulsiones y coma. . Ocasionalmente, puede haber síntomas psiquiátricos de corta duración, como ansiedad, confusión, alucinaciones y, muy raramente, psicosis manifiesta. Todos estos síntomas se resuelven una vez que pasa el ataque agudo. [ cita necesaria ]
Dadas las numerosas presentaciones y la incidencia relativamente baja de porfiria, inicialmente se puede sospechar que los pacientes tienen otras afecciones no relacionadas. Por ejemplo, la polineuropatía de la porfiria aguda puede confundirse con el síndrome de Guillain-Barré , y en esas situaciones suele recomendarse la prueba de porfiria. [6] La elevación del ácido aminolevulínico debido a la interrupción de la síntesis de hemo inducida por el plomo da como resultado una intoxicación por plomo que tiene síntomas similares a los de la porfiria aguda. [7] [8] [9] [10] [11] [12]
Las porfirias no agudas son la protoporfiria dominante ligada al cromosoma X (XLDPP), la porfiria eritropoyética congénita (CEP), la porfiria cutánea tardía (PCT) y la protoporfiria eritropoyética (EPP). Ninguno de ellos está asociado con ataques agudos; su manifestación principal es la enfermedad de la piel. Por esta razón, estas cuatro porfirias, junto con dos porfirias agudas, VP y HCP, que también pueden implicar manifestaciones cutáneas, a veces se denominan porfirias cutáneas.
Las enfermedades de la piel se encuentran cuando se acumula un exceso de porfirinas en la piel. Las porfirinas son moléculas fotoactivas y la exposición a la luz provoca la promoción de electrones a niveles de energía más altos. Cuando estos regresan al nivel de energía en reposo o al estado fundamental, se libera energía. Esto explica la propiedad de fluorescencia típica de las porfirinas. Esto causa daño local a la piel.
En la porfiria se observan dos patrones distintos de enfermedad de la piel:
Las porfirias generalmente se consideran de naturaleza genética. [ cita necesaria ]
Los subtipos de porfirias dependen de qué enzima es deficiente.
La protoporfiria dominante ligada al cromosoma X es una forma rara de protoporfiria eritropoyética causada por una mutación de ganancia de función en ALAS2 caracterizada por fotosensibilidad severa . [21] [22]
En los tipos autosómicos recesivos, si una persona hereda un solo gen, puede convertirse en portador. Generalmente no presentan síntomas, pero pueden transmitir el gen a la descendencia. [23]
La porfiria aguda puede ser desencadenada por varios fármacos, la mayoría de los cuales se cree que la desencadenan al interactuar con enzimas del hígado que se producen con el hemo. Dichos medicamentos incluyen: [24] [25] [26]
En los seres humanos , las porfirinas son los principales precursores del hemo , un constituyente esencial de la hemoglobina , la mioglobina , la catalasa , la peroxidasa y los citocromos hepáticos P450 . [27]
El cuerpo necesita porfirinas para producir hemo , que se utiliza para transportar oxígeno en la sangre, entre otras cosas, pero en las porfirias hay una deficiencia (heredada o adquirida) de las enzimas que transforman las distintas porfirinas en otras, lo que lleva a niveles anormalmente altos. de una o más de estas sustancias. Las porfirias se clasifican de dos formas, por síntomas y por fisiopatología. Fisiológicamente, las porfirias se clasifican en hepáticas o eritropoyéticas en función de los sitios de acumulación de precursores del hemo , ya sea en el hígado o en la médula ósea y los glóbulos rojos . [28]
La deficiencia de las enzimas de la vía de las porfirinas conduce a una producción insuficiente de hemo . La función hemo juega un papel central en el metabolismo celular . Éste no es el principal problema de las porfirias; la mayoría de las enzimas de síntesis del hemo , incluso las enzimas disfuncionales , tienen suficiente actividad residual para ayudar en la biosíntesis del hemo . El principal problema de estas deficiencias es la acumulación de porfirinas , los precursores del hemo , que son tóxicos para los tejidos en altas concentraciones. Las propiedades químicas de estos intermediarios determinan la ubicación de la acumulación, si inducen fotosensibilidad y si el intermediario se excreta (en la orina o en las heces ). [ cita necesaria ]
Hay ocho enzimas en la vía biosintética del hemo , cuatro de las cuales (la primera y las tres últimas) se encuentran en la mitocondria , mientras que las otras cuatro se encuentran en el citosol . Los defectos en cualquiera de estos pueden provocar algún tipo de porfiria. Las porfirias hepáticas se caracterizan por ataques neurológicos agudos ( convulsiones , psicosis , dolor abdominal y de espalda extremo y una polineuropatía aguda ), mientras que las formas eritropoyéticas se presentan con problemas de la piel, generalmente una erupción con ampollas sensible a la luz y un aumento del crecimiento del cabello . La porfiria variegada (también porfiria variegata o porfiria mixta ), que resulta de una deficiencia parcial de la PROTO oxidasa , se manifiesta con lesiones cutáneas similares a las de la porfiria cutánea tardía combinadas con ataques neurológicos agudos. La coproporfiria hereditaria , que se caracteriza por una deficiencia de la coproporfirinógeno oxidasa, codificada por el gen CPOX, también puede presentarse con ataques neurológicos agudos y lesiones cutáneas. Todas las demás porfirias son predominantemente cutáneas o nerviosas. [29]
La porfiria se diagnostica mediante análisis bioquímicos de sangre , orina y heces . [16] [30] En general, la estimación del porfobilinógeno (PBG) en orina es el primer paso si se sospecha porfiria aguda. Como resultado de la retroalimentación, la disminución de la producción de hemo conduce a una mayor producción de precursores, siendo el PBG una de las primeras sustancias en la vía de síntesis de porfirinas. [31] En casi todos los casos de síndromes de porfiria aguda, la PBG urinaria está marcadamente elevada, excepto en la muy rara deficiencia de ALA deshidratasa o en pacientes con síntomas debidos a tirosinemia hereditaria tipo I. [32] En los casos de porfiria inducida por mercurio o intoxicación por arsénico , aparecen otros cambios en los perfiles de porfirina, en particular elevaciones de uroporfirinas I y III, coproporfirinas I y III y precoproporfirina. [33]
Es posible que sea necesario repetir las pruebas durante un ataque y ataques posteriores para detectar una porfiria, ya que los niveles pueden ser normales o casi normales entre ataques. Se sabe que la prueba de detección de orina falla en las etapas iniciales de un ataque grave y potencialmente mortal de porfiria aguda intermitente . [ cita necesaria ]
En las pruebas de ADN se ha observado que hasta el 90% de los portadores genéticos de las porfirias hepáticas agudas más comunes, de herencia dominante (porfiria aguda intermitente, coproporfiria hereditaria , porfiria variegada) están latentes para los síntomas clásicos y pueden requerir pruebas de ADN o enzimas . La excepción a esto pueden ser los portadores genéticos latentes de coproporfiria hereditaria pospubertad . [ cita necesaria ]
Como la mayoría de las porfirias son afecciones raras , los laboratorios de los hospitales generales generalmente no cuentan con la experiencia, la tecnología o el tiempo del personal para realizar pruebas de porfiria. En general, las pruebas implican enviar muestras de sangre, heces y orina a un laboratorio de referencia. [16] Todas las muestras para detectar porfirinas deben manipularse adecuadamente. Las muestras deben tomarse durante un ataque agudo; de lo contrario, puede producirse un resultado falso negativo . Las muestras deben protegerse de la luz y refrigerarse o conservarse. [dieciséis]
Si todos los estudios de porfirina son negativos, se debe considerar pseudoporfiria . Una revisión cuidadosa de la medicación a menudo encontrará la causa de la pseudoporfiria. [ cita necesaria ]
Es posible que se requieran más pruebas de diagnóstico de los órganos afectados, como estudios de conducción nerviosa para detectar neuropatía o una ecografía del hígado. Las pruebas bioquímicas básicas pueden ayudar a identificar enfermedades hepáticas , carcinoma hepatocelular y otros problemas orgánicos. [34]
A menudo, se requiere tratamiento empírico si la sospecha diagnóstica de porfiria es alta, ya que los ataques agudos pueden ser fatales. Por lo general, se recomienda una dieta rica en carbohidratos; en ataques graves, se inicia una infusión de dextrosa al 10%, que puede ayudar en la recuperación al suprimir la síntesis de hemo , lo que a su vez reduce la tasa de acumulación de porfirina. Sin embargo, esto puede empeorar los casos de niveles bajos de sodio en sangre ( hiponatremia ) y debe hacerse con extrema precaución ya que puede resultar fatal. [35]
La hematina (nombre comercial Panhematin) y el arginato de hemo (nombre comercial NormoSang) son los fármacos de elección para la porfiria aguda en los Estados Unidos y el Reino Unido, respectivamente. Estos medicamentos deben administrarse muy temprano en un ataque para que sean efectivos; la eficacia varía entre los individuos. No son medicamentos curativos, pero pueden acortar los ataques y reducir la intensidad de un ataque. Los efectos secundarios son raros pero pueden ser graves. Estas sustancias similares al hemo inhiben teóricamente la ALA sintasa y, por tanto, la acumulación de precursores tóxicos. En el Reino Unido, los suministros de NormoSang se mantienen en dos centros nacionales; Hay suministros de emergencia disponibles en el St Thomas's Hospital de Londres. [36] En los Estados Unidos, Lundbeck fabrica y suministra Panhematin para infusión. [37]
El arginato de hemo (NormoSang) se utiliza durante las crisis pero también en el tratamiento preventivo para evitar crisis, un tratamiento cada 10 días. [ cita necesaria ]
Cualquier signo de niveles bajos de sodio en sangre ( hiponatremia ) o debilidad debe tratarse con la adición de hematina, arginato de hemo o incluso mesoporfirina de estaño , ya que estos son signos de síndrome inminente de hormona antidiurética inadecuada (SIADH) o afectación del sistema nervioso periférico que puede ser localizado o severo, progresando a paresia bulbar y parálisis respiratoria. [ cita necesaria ]
También se ha informado que la cimetidina es eficaz para la crisis porfídica aguda y posiblemente eficaz para la profilaxis a largo plazo. [38]
El dolor es intenso, frecuentemente desproporcionado con los signos físicos y, a menudo, requiere el uso de opiáceos para reducirlo a niveles tolerables. El dolor debe tratarse lo antes posible desde el punto de vista médico. Las náuseas pueden ser graves; puede responder a los fármacos fenotiazínicos , pero a veces es intratable. Los baños y duchas calientes pueden disminuir las náuseas temporalmente, aunque se debe tener precaución para evitar quemaduras o caídas. [ cita necesaria ]
Se recomienda que los pacientes con antecedentes de porfiria aguda, e incluso los portadores genéticos, lleven en todo momento una pulsera de alerta u otra identificación. Esto es en caso de que desarrollen síntomas graves o en caso de accidentes en los que exista la posibilidad de exposición a medicamentos y, como resultado, no puedan explicar su condición a los profesionales de la salud. Algunos medicamentos están absolutamente contraindicados en pacientes con cualquier forma de porfiria. [39]
Los pacientes que experimentan ataques frecuentes pueden desarrollar dolor neuropático crónico en las extremidades, así como dolor crónico en el abdomen . [40] La pseudoobstrucción intestinal , el íleo , la intususcepción , la hipoganglionosis y la encopresis en niños se han asociado con las porfirias. Se cree que esto se debe al deterioro del nervio axonal en las áreas afectadas del sistema nervioso y a la disfunción del nervio vago. A menudo está indicado el tratamiento del dolor con opioides de acción prolongada , como la morfina , y, en los casos en que hay convulsiones o neuropatía, se sabe que la gabapentina mejora el resultado. [41]
Las convulsiones suelen acompañar a esta enfermedad. La mayoría de los medicamentos para las convulsiones exacerban esta afección. El tratamiento puede ser problemático: se deben evitar especialmente los barbitúricos . Algunas benzodiazepinas son seguras y, cuando se usan junto con medicamentos anticonvulsivos más nuevos, como la gabapentina, ofrecen un posible régimen para el control de las convulsiones. La gabapentina tiene la característica adicional de ayudar en el tratamiento de algunos tipos de dolor neuropático. [41] El sulfato y los bromuros de magnesio también se han utilizado en las convulsiones de porfiria; sin embargo, es posible que el desarrollo del estado epiléptico en la porfiria no responda al magnesio solo. La adición de hematina o arginato de hemo se ha utilizado durante el estado epiléptico . [42]
La depresión suele acompañar a la enfermedad y la mejor forma de tratarla es tratar los síntomas causantes y, si es necesario, utilizar con prudencia antidepresivos . Algunos psicofármacos son porfirinógenos, lo que limita el alcance terapéutico. Pueden aparecer otros síntomas psiquiátricos como ansiedad, inquietud, insomnio, depresión, manía, alucinaciones, delirios, confusión, catatonia y psicosis. [43]
Algunas enfermedades hepáticas pueden causar porfiria incluso en ausencia de predisposición genética. Estos incluyen la hemocromatosis y la hepatitis C. Puede ser necesario tratar la sobrecarga de hierro. [2]
Los pacientes con porfirias agudas ( AIP , HCP , VP ) tienen un mayor riesgo a lo largo de su vida de sufrir carcinoma hepatocelular (cáncer primario de hígado) y pueden requerir seguimiento. No es necesario que estén presentes otros factores de riesgo típicos del cáncer de hígado. [2]
Las fluctuaciones hormonales que contribuyen a los ataques cíclicos en las mujeres se han tratado con anticonceptivos orales y hormonas luteinizantes para detener los ciclos menstruales. Sin embargo, los anticonceptivos orales también han desencadenado fotosensibilidad y la retirada de los anticonceptivos orales ha desencadenado ataques. Los andrógenos y las hormonas de la fertilidad también han desencadenado ataques. [44] En 2019, givosiran fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la porfiria hepática aguda. [45] [46]
Estos se asocian con la acumulación de porfirinas en los eritrocitos y son raros.
El dolor, el ardor, la hinchazón y la picazón que ocurren en las porfirias eritropoyéticas (PE) generalmente requieren evitar la luz solar intensa. La mayoría de los tipos de protectores solares no son efectivos, pero las camisas de manga larga, sombreros, pañuelos y guantes con SPF pueden ayudar. Se puede utilizar cloroquina para aumentar la secreción de porfirina en algunos EP. [16] La transfusión de sangre se utiliza ocasionalmente para suprimir la producción innata de hemo. [ cita necesaria ]
La más rara es la porfiria eritropoyética congénita (CEP), también conocida como enfermedad de Gunther . Los signos pueden presentarse desde el nacimiento e incluyen fotosensibilidad severa, dientes marrones que emiten fluorescencia en la luz ultravioleta debido al depósito de porfirinas tipo 1 y, posteriormente, hipertricosis . Suele desarrollarse anemia hemolítica. En su tratamiento se puede utilizar betacaroteno de calidad farmacéutica . [47] Un trasplante de médula ósea también ha tenido éxito en curar la PEC en algunos casos, aunque los resultados a largo plazo aún no están disponibles. [48]
En diciembre de 2014, afamelanotida recibió la autorización de la Comisión Europea como tratamiento para la prevención de la fototoxicidad en pacientes adultos con PPE. [49] En un ensayo de fase 2 financiado por la industria en 2023, se informó que el dersimelagón, un agonista selectivo del receptor de melanocortina 1 administrado por vía oral que aumenta los niveles de eumelanina en la piel, aumentó la duración de la exposición a la luz solar sin síntomas y la calidad de vida en comparación con placebo en pacientes con protoporfiria eritropoyética. [50]
Se ha estimado que las tasas de todos los tipos de porfiria en conjunto son aproximadamente una de cada 25.000 en los Estados Unidos. [51] Se ha estimado que la prevalencia mundial es de entre una de cada 500 y una de cada 50.000 personas. [52]
Se han detectado porfirias en todas las razas y en múltiples grupos étnicos en todos los continentes. Hay informes de alta incidencia de AIP en áreas de India y Escandinavia. Se conocen más de 200 variantes genéticas de AIP, algunas de las cuales son específicas de familias, aunque se ha demostrado que algunas cepas son mutaciones repetidas. [ cita necesaria ]
El mecanismo subyacente fue descrito por primera vez por el fisiólogo alemán Felix Hoppe-Seyler en 1871, [53] y las porfirias agudas fueron descritas por el médico holandés Barend Stokvis en 1889. [54] [55]
Los vínculos entre las porfirias y las enfermedades mentales se han observado durante décadas. A principios de la década de 1950, los pacientes con porfirias (ocasionalmente denominadas "hemofilia porfírica" [56] ) y síntomas graves de depresión o catatonia eran tratados con terapia de electroshock .
Se ha sugerido la porfiria como una explicación para el origen de las leyendas de vampiros y hombres lobo , basándose en ciertas similitudes percibidas entre la condición y el folclore .
En enero de 1964, el artículo de L. Illis de 1963, "Sobre la porfiria y la etiología de los hombres lobo", se publicó en Proceedings of the Royal Society of Medicine . Más tarde, Nancy Garden defendió una conexión entre la porfiria y la creencia en los vampiros en su libro de 1973, Vampires . En 1985, el artículo del bioquímico David Dolphin para la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , "Porfiria, vampiros y hombres lobo: la etiología de las leyendas europeas de la metamorfosis", obtuvo una amplia cobertura mediática, popularizando la idea. [ cita necesaria ]
La teoría ha sido rechazada por algunos folcloristas e investigadores por no describir con precisión las características de las leyendas originales de hombres lobo y vampiros o la enfermedad, y por estigmatizar potencialmente a las personas con porfiria. [57] [58]
Un artículo de 1995 del Post Graduate Medical Journal (vía NIH ) explica:
Como se creía que el vampiro folclórico podía moverse libremente durante el día, a diferencia de la variante del siglo XX, la porfiria eritropoyética congénita no puede explicar fácilmente al vampiro folclórico, pero puede ser una explicación del vampiro tal como lo conocemos en el siglo XX. Además, el vampiro folclórico, cuando fue desenterrado, siempre fue descrito como bastante sano ("como lo era en vida"), mientras que debido a los aspectos desfigurantes de la enfermedad, los enfermos no habrían pasado la prueba de exhumación. Las personas con porfiria eritropoyética congénita no anhelan sangre. La enzima (hematina) necesaria para aliviar los síntomas no se absorbe intacta tras la ingestión oral, y beber sangre no tendría ningún efecto beneficioso para quien la padece. Finalmente, y lo más importante, el hecho de que los informes sobre vampiros estuvieran literalmente desenfrenados en el siglo XVIII, y que la porfiria eritropoyética congénita sea una manifestación extremadamente rara de una enfermedad rara, lo convierte en una explicación poco probable del vampiro folclórico. [59]
En cierta literatura, particularmente en la literatura gótica, se incluyen referencias expresas o implícitas a la porfiria. Estos incluyen lo siguiente:
En efecto, la intoxicación por plomo, como todas las enfermedades porfirinas, se acompaña de estreñimiento obstinado, lesiones nerviosas, hiperpigmentación y ataques abdominales.
Los síntomas del envenenamiento por plomo se parecen mucho a los de la porfiria aguda.
_-_Google_Cultural_Institute.jpg/1280px-Maria_I,_Queen_of_Portugal_-_Giuseppe_Troni,_atribu%C3%ADdo_(Turim,_1739-Lisboa,_1810)_-_Google_Cultural_Institute.jpg)
{{cite book}}: CS1 maint: multiple names: editors list (link)
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .