[7] En 1996 se graduó en la secundaria Palo Alto High School, donde actuó en numerosas obras teatrales y fue escogido por sus compañeros de promoción como la persona con la «mejor sonrisa».
[14][15] En el año 2001 fue seleccionado para representar a James Dean en la película homónima, producida para la televisión y dirigida por Mark Rydell.
[20] Tras intervenir en varios títulos cinematográficos destinados a consumo adolescente, como su debut en Never Been Kissed (1999) de Raja Gosnell, Franco consiguió la popularidad al actuar junto a Tobey Maguire y Kirsten Dunst en la adaptación cinematográfica que filmó Sam Raimi sobre el cómic de Spider-Man (2002).
Es el actor que le da vida a Harry Osborn en la saga completa de Spider-Man.
La película más exitosa de su carrera hasta el momento es Spider-Man (2002), donde interpreta a Harry Osborn, el hijo del villano Duende Verde (Willem Dafoe) y mejor amigo del protagonista Peter Parker o Spider-Man (Tobey Maguire).
Todd McCarthy de la revista Variety escribió que existen «buenos momentos» entre Maguire y Franco en la película.
[25] Ese año, Franco fue seleccionado para interpretar un papel en el drama City by the Sea.
[6][26] En el 2003 participó junto a Neve Campbell en The Company, película dirigida por Robert Altman.
[30] Con ingresos de $783 millones alrededor del mundo, se convirtió en la segunda película con mayor recaudación en taquilla en 2004.
[39] Ese mismo año el actor hizo un cameo en la comedia Knocked Up, dirigida por Apatow y protagonizada por los antiguos protagonistas de la serie Freaks and Geeks, Seth Rogen, Jason Segel y Martin Starr.
En 2011 protagonizó el drama 127 horas, que narraba una historia real: la hazaña del escalador Aron Ralston, quien quedó atrapado por una roca en un paraje aislado y se amputó un brazo para salvar la vida.
En el año 2010 Franco publicó una colección de cuentos cortos titulados Palo Alto.
Su pasión por el arte, concretamente la poesía, culminó con su participación en la película Howl donde interpretó al controvertido poeta estadounidense del movimiento beat, Allen Ginsberg.
[54] A Franco le gusta mucho leer libros durante el rodaje de las películas en las que participa.
[46][57] Es considerado un símbolo sexual y en 2009 fue nombrado el hombre más sexy por la revista electrónica Salon.
[60] En 2012 apareció en Spring Breakers, película dirigida por Harmony Korine, junto a Selena Gomez, Ashley Benson y Vanessa Hudgens.
En 2017 estrenó The Disaster Artist, película en la que interpreta a Tommy Wiseau, acompañado por su hermano Dave Franco y su amigo Seth Rogen, la cual también dirige y por la que ha ganado el premio a Mejor Actor en los Globos de Oro.
[66]Las litigantes buscaron daños monetarios no especificados, así como la devolución o destrucción de cualquier material cuestionable.
[71][72] Un mes después, Rogen comentó las acusaciones contra Franco, expresando dudas de que alguna vez volviera a trabajar con él.