Concluida la trilogía de Spider-Man, fue aclamado por la crítica por su interpretación en Brothers (2009), donde actuó junto a Jake Gyllenhaal y Natalie Portman.

Por su trabajo, recibió una nominación al Premio Globo de Oro como mejor actor dramático.

[2]​ En un principio, pensaba ser chef, al igual que su padre, pero su madre lo animó a seguir una carrera actoral e incluso le dio cien dólares para que en la escuela tomara clases de teatro, en lugar de economía doméstica.

Maguire continuó trabajando en series como Spoils of War de la ABC, A Child's Cry for Help de la NBC y Seduced By Madness: The Diane Borchardt Story, basada en hechos reales.

Así, en 1993, consiguió su primer papel en cine en This Boy's Life, basada en las memorias de Tobias Wolff.

[9]​[10]​ Posteriormente, Maguire se sometió a una desintoxicación en Alcohólicos Anónimos, para luchar contra su autodenominada personalidad «compulsiva y adictiva».

Tras un pequeño papel en Deconstructing Harry (1997), dirigida por Woody Allen, y una breve aparición como autoestopista en Fear and Loathing in Las Vegas (1998), el actor obtuvo el protagónico en la película Pleasantville, donde interpretó a un adolescente obsesionado con las comedias de la década de 1950.

[11]​ En 1999 trabajó en el western dirigido por Ang Lee Ride With the Devil, donde interpretó a Jakob Roedel, un hijo de un inmigrante alemán que se une a los Bushwhackers durante la Guerra de Secesión.

Al año siguiente trabajó en la comedia dramática Wonder Boys, dirigida por Curtis Hanson, donde compartió créditos con, entre otros, Robert Downey Jr.

Durante el rodaje de Seabiscuit, que protagonizó ese mismo año, Maguire se lesionó la espalda y la productora Sony consideró sustituirlo por otro actor en la segunda entrega.

[19]​ Incluso, hubo negociaciones para reemplazarlo por Jake Gyllenhaal, quien en ese entonces mantenía una relación amorosa con Kirsten Dunst, la actriz que interpretó a Mary Jane Watson.

[21]​ Cuando se le preguntó qué diferencias encontró entre la primera y segunda película, Maguire contestó que «son diferentes, pero la secuela me costó menos trabajo», pues antes de filmar debió hacer cuatro horas diarias de gimnasia, caminatas, entrenamientos con pesas y desarrollar su masa muscular seis días a la semana.

En diciembre de ese mismo año comenzó la filmación del reboot The Amazing Spider-Man.

El elenco, por su parte, obtuvo una nominación al Premio del Sindicato de Actores en la categoría mejor reparto.

[25]​ En 2006, realizó un papel de reparto en la película protagonizada por George Clooney y Cate Blanchett The Good German.

Se interpretó a sí mismo como un hombre homosexual del siglo xviii interesado en el padre O'Malley —interpretado por Kirk Lazarus, personaje de Robert Downey Jr.— en el tráiler de la falsa película Satan's Alley.

[27]​ Obtuvo el papel a último momento y realizó sus escenas en solo dos horas, ya que tenía compromisos previos.

[28]​ Un año después protagonizó Brothers, basada en la película danesa Brødre de 2004, donde actuó junto a Jake Gyllenhaal y Natalie Portman.

Ese año también participó en el drama biográfico Pawn Sacrifice donde interpretó al jugador de ajedrez Bobby Fischer, campeón mundial entre 1972 y 1975.

[37]​ Se ha mantenido sobrio desde los diecinueve años, después de tener «algunas dificultades» con el alcohol en su adolescencia.