Ambientada dos años después de los eventos de Spider-Man (2002), la película encuentra a Peter Parker (Maguire) luchando por manejar tanto su vida personal como sus deberes como Spider-Man, lo que afecta su vida civil dramáticamente.

Mientras tanto, el Doctor Otto Octavius (Molina) se convierte en un villano diabólico conocido como el Doctor Octopus después de que un experimento fallido mata a su esposa y lo deja neurológicamente fusionado a tentáculos mecánicos.

La película del Universo cinematográfico de Marvel (UCM), Spider-Man: No Way Home (2021), exploró el concepto del multiverso para conectar las películas anteriores de Spider-Man con el UCM, con Maguire y Molina repitiendo sus papeles.

Dos años después del fallecimiento de Norman Osborn,[nota 1]​ Peter Parker, también conocido como el superhéroe el Hombre Araña (Tobey Maguire), se distancia tanto de su interés amoroso Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) como de su mejor amigo Harry Osborn (James Franco); también descubre que su tía May Parker (Rosemary Harris) se enfrenta al desalojo.

Además Peter se encuentra sufriendo pérdidas temporales pero recurrentes de sus poderes, a menudo en situaciones que ponen en peligro su vida.

Mientras maneja materiales peligrosos, Octavius usa un arnés de poderosos brazos robóticos con tentáculos con inteligencia artificial.

Sin el chip inhibidor, los brazos robóticos ahora sensibles se defienden matando a los médicos.

Cada vez más influenciado por la IA de los brazos robóticos, decide volver a intentar su experimento.

Deja de ser el Hombre Araña, vuelve a su vida normal e intenta reconciliarse con Mary Jane, pero con poco éxito.

Cuando Jameson admite que estaba equivocado acerca del Hombre Araña, Peter le roba su disfraz de superhéroe al Bugle y va tras Octavius.

Cuando Peter llega al laboratorio del Doctor Octopus frente al mar e intenta rescatar a Mary Jane discretamente, Octavius lo descubre, y luchan mientras la reacción nuclear aumenta y comienza a amenazar la ciudad.

[39]​ El mes siguiente, David Koepp se unió al equipo de guionistas.

[11]​ En su versión, el Doc Ock era más joven, se enamoraba de Mary Jane y era un adicto a las endorfinas segregadas por sus brazos mecánicos para así contrarrestar los dolores causados por estar unidos a su cuerpo.

En una lucha contra Spider-Man, sus brazos se fusionaron entre ellos lo cual empezó a causarle una muerte lenta.

[40]​ El productor Avi Arad rechazó la trama del triángulo amoroso con el Doc Ock, y pensó que la idea de que Harry ofreciera una recompensa por Spider-Man carecía de sutileza.

[16]​ Raimi releyó los distintos borradores de la historia y escogió las ideas que le gustaron junto con el guionista Alvin Sargent.

[16]​ Raimi reconoció que Superman II, donde el protagonista también se plantea dejar a un lado sus obligaciones, había influido en su tratamiento de la historia.

[16]​ El rodaje se interrumpió durante ocho semanas para construir la guarida del Doc Ock en los muelles.

En algunas tomas la cámara grababa a seis fotogramas por segundo, para lograr un efecto de mayor velocidad en la reproducción.

Cada brazo estaba bajo el control de cuatro personas, que ensayaban todas las escenas con Molina para impartir un movimiento más natural a los tentáculos, como si se movieran en concierto con los músculos de Octavius.

Sin embargo, durante las sesiones de grabación, Elfman tuvo un desacuerdo con el director Sam Raimi, diciendo que componer Spider-Man 2 fue una «experiencia miserable».

[47]​ Christopher Young (quien finalmente compuso la banda sonora de la secuela), Joseph LoDuca y John Debney hicieron partituras adicionales para la película.

[50]​ En Estados Unidos, recaudó 40,5 millones de USD en el día de su estreno, un millón más que Spider-Man[51]​ y estableció así un récord que mantuvo hasta que Star Wars: Episodio III - La venganza de los Sith ingresó cincuenta millones en su primer día en las pantallas un año más tarde.

[53]​Conservó este récord durante tres años, hasta que lo superó Harry Potter y la Orden del Fénix, con 44,2 millones de USD.

[62]​ Roger Ebert, que había otorgado a la primera película sólo dos estrellas y media, concedió a Spider-Man 2 la calificación máxima de cuatro estrellas, y la declaró «la mejor película de superhéroes desde que este género moderno se inició con Superman (1978)», además de elogiarla por «[combinar] sin aparente esfuerzo los efectos especiales y una historia humana, manteniendo sus tramas paralelas vivas y en movimiento»;[63]​ a finales de 2004 la clasificó como la cuarta mejor película del año.

[64]​ Jordi Costa, de la revista española Fotogramas escribió: «Es en los pequeños detalles donde la aproximación de Raimi marca la diferencia con respecto al actual boom del género: por fin estamos ante una secuela superheroica cuyos personajes cargan sobre sus espaldas con lo acontecido en el capítulo anterior».

Spider-Man 2 se clasificó como la película basada en un cómic con mejores críticas en Rotten Tomatoes, por delante de X-Men 2, Batman Begins y Superman.

[80]​[81]​ Le seguirían los lanzamientos del videojuego en los sistemas PlayStation Portable, N-Gage y Nintendo DS, que sirven como secuela de Spider-Man (2002).

[85]​ En 2021, se anunció que Alfred Molina regresaría como el Doctor Octopus en Spider-Man: No Way Home (2021), que forma parte del Universo Cinematográfico de Marvel y está dirigida por Jon Watts.