El jugador puede realizar tareas al azar para ganar "puntos de héroe", que deben ser acumulados para continuar con la trama y se dedican a mejorar las habilidades de Spidey.

Octavius, como el Dr. Octopus, secuestra a Tía May, pero es salvada por Spider-Man.

Harry le quita la máscara, y se sorprende enormemente al ver que su mejor amigo es Spider-Man.

Al día siguiente, Peter recibe una visita sorpresa de Mary Jane, que le dice a Peter que no puede vivir sin él, y quiere ofrecer su pleno apoyo a su vida como Spider-Man.

Primero empieza con una escena corta que muestra como el Dr. Otto Octavius se convierte en Doc Ock.

Spider-Man derrota a los ladrones rápidamente, pero la camioneta se aleja de manera automática.

Él lucha brevemente contra Spider-Man antes de intentar alejarse, destruyendo todo a su paso, pero es atrapado en una jaula láser instalada por la policía.

Decidido a dejar escapar a los presos sin derrotar (quienes más tarde se les puede encontrar en los callejones y zonas ocultas), Spider-Man persigue a Rhino y le derrota haciéndole chocar contra las rejas láser (y subsecuentemente golpearlo cuando está temporalmente caído, lo que es una buena idea para derrotarle más rápido).

Spider-Man le deja escapar para apagar el incendio, y más tarde probar un nuevo poder llamado "Adrenalina", con la cual temporalmente puede derrotar enemigos normales de un solo golpe.

Spider-Man combate ladrones y salva a los rehenes, incluida tía May, hasta alcanzar la bodega de metales preciosos donde pelea contra Doc Ock.

Spider-Man le deja ir para evitar que secuestren a tía May en una camioneta.

Spider-Man sigue el coche hasta un garaje donde se enfrenta a Puma y sus hombres en un almacén.

Spider-Man va a Oscorp para frustrar el robo allí, derrotando a muchos ladrones, salvando un sinnúmero de civiles y científicos y desactivando las ocho bombas que Ock ha colocado en el edificio.

Allí, Spider-Man le hace golpearse contra ellos para que se electrocute.

Spider-Man destruye los generadores que mantienen a New York en el cielo, además de luchar contra los robots de Mysterio, antes de perseguir a un Mysterio "volador", que combate a Spider-Man al arrojarle meteoros del cielo, que utiliza el trepamuros para derrotarle.

Spider-Man le golpea lo suficiente para hacerle tomar conciencia del error de su experimento y se sacrifica empujando la máquina al río (como en la película), y Spider-Man escapa con Mary Jane sin revelarle su identidad (a diferencia de la película).

Las otras versiones del juego también recibieron críticas generalmente positivas, con excepción de la versión de PC / Mac, que fue más "senzilla " al ir destinada a un público joven y, por lo tanto, era más simplista y menos desafiante.

IGN afirmó que las versiones de PS2, GameCube, y Xbox "se llamasen Grand Theft Spider-Man.