En guerra contra los moscovitas perdió Smolensk (1514), pero contuvo la expansión de Moscovia con su política matrimonial con los Habsburgo y la ocupación de Prusia (1520).
Fue mecenas de las artes y las letras.
En 1512, tomó por esposa a la condesa húngara Bárbara de Zápolya, hermana menor del que será después el rey Juan I de Hungría.
De ese matrimonio nacieron dos hijas: Su esposa Bárbara de Zápolya murió el 2 de octubre de 1515, y Segismundo, a sus 50 años de edad, se casó nuevamente, en esta oportunidad con Bona Sforza, hija huérfana del duque de Milán y protegida del emperador Maximiliano I de Habsburgo.
Con ella tuvo varios hijos: