Tuvo una muy mala relación con su marido y su familia política, con quienes se peleó en varias ocasiones, e incluso acusó falsamente de intentar envenenarla.
Sin influencia política, Margarita supervisó la educación de su hijo mayor, el gran príncipe Fernando.
Se vio envuelta en numerosos escándalos, entre ellos un intento de incendiar la abadía, y tuvo varios amantes.
[8] Intentó sacar del ducado las joyas que consiguió de su marido, pero el gran duque lo impidió.
[11] En respuesta, ella pidió la intervención de Luis XIV, pero el rey francés declinó su petición.
[11] Margarita Luisa envió a Luis XIV una carta quejándose de maltrato cuando los grandes duques despidieron a sus cortesanos franceses, y también lo hizo el gran duque Fernando para pedirle que refrenara el comportamiento de la princesa.
[16] Al año siguiente, ella cambió de táctica y se reconcilió con la familia gran ducal.
[19][20] Margarita, furiosa por su exclusión, luchó contra Victoria por el orden de precedencia y exigió entrar en la Consulta, pero Cosme III se alineó con su madre.
[24] Para restablecer la armonía doméstica, Cosme III hizo venir a Madame du Deffand, la institutriz que cuidó de Margarita Luisa en su infancia, que ya había intentado, sin éxito, ayudar al gran duque con anterioridad.
[20] Pero cuando llegó, Margarita estaba muy deprimida y pidió que le permitieran visitar la villa medicea de Poggio a Caiano, aparentemente para rezar en un santuario próximo.
[34] En Florencia, Cosme III escuchaba con atención los informes del enviado toscano que la vigilaba, y si consideraba ofensivo alguno de sus actos, escribía a Luis XIV exigiendo una explicación.
[42] Como ella no aceptó estos requisitos, se suspendió el pago de su pensión, que reanudó cuando Luis XIV la obligó a ceder.
[42] En Saint-Mandé, Margarita Luisa sufrió una transformación: dejó de cometer excesos y dedicó todo su esfuerzo a reformar el convento, que ella llamaba «burdel espiritual».
Su salud comenzó a declinar en 1712, tras una apoplejía que le dejó el brazo izquierdo paralizado.
El regente de Francia, Felipe II de Orleans, permitió a Margarita comprar una casa en París, donde pasó sus últimos años, manteniendo correspondencia con la madre del regente, Isabel Carlota del Palatinado, y dedicando su tiempo a obras benéficas.