La muerte de su padre en 1495, cuando apenas contaba con seis años lo convirtió en conde de Vendôme y durante su minoría de edad su madre se desempeñó como regente del condado.

En su edad adulta estuvo al servicio del rey Luis XII, y este en 1514 le concedió la dignidad de Par del Reino y fue elevado a duque de Vendôme tras la Batalla de Marignano.

Fue un fiel seguidor del monarca sucesor de Luis XII, Francisco I, y luchó junto a él en la Batalla de Marignano, durante el cautiverio del rey, tras la Batalla de Pavía, formó parte del Consejo de Regencia.

El 18 de mayo de 1513 contrajo matrimonio con Francisca de Alençon, heredera del condado de Alençon, miembro de una línea menor de la Casa de Valois y descendiente directa de Carlos de Valois, esta le dio trece hijos: La muerte de Carlos, el condestable de Borbón en 1527, y por órdenes del rey Francisco I, le convirtieron en duque de Borbón.

Sus hijos se convirtieron en importantes líderes durante las Guerras de religión de Francia, algunos por el lado católico y otros protestantes, su hijo Carlos fue proclamado rey de Francia por los católicos, y su nieto, hijo de su primogénito, se convirtió en el rey Enrique IV de Francia.