Tras la muerte de su hermano en 1536, Enrique le sucedió como delfín y duque de Bretaña, sin llegar a gobernar en Bretaña, dado que su padre era el usufructuario.

Combatió con encono a los hugonotes, pero luego los toleró y se alió con los calvinistas.

Por medio del Tratado de Chambord en 1552, consiguió la alianza de Francia con los príncipes protestantes del Sacro Imperio Romano Germánico contra Carlos V y fue autorizado a tomar las tres ciudades episcopales e imperiales de Metz, Toul y Verdún, en Lorena.

En 1552 ocupó los Tres Obispados, que pertenecían al Sacro Imperio Romano Germánico, cuya anexión definitiva a Francia no fue reconocida hasta 1648 cuando se firmó la Paz de Westfalia.

Su reinado, considerado en ocasiones desvaído como su personalidad, fue testigo, sin embargo, de la derrota de Carlos V contra el que su padre, Francisco I, había combatido sin éxito.