Fue electo por el voto popular como gobernador de Tarija.Manuel fue el único en dejar descendencia en Tarija, contrajo nupcias en 1811 con la tarijeña María Guadalupe Vásquez Ruyloba, hija legítima de José Vásquez y Melchora de Ruyloba, tuvieron cuatro hijos: Antonio (1813), María Melchora (1815), Juan Manuel (1816), y Juan Manuel (1822).Uriondo también le informó todo lo ocurrido al general Manuel Belgrano y, le solicitó que se reponga el dinero y que a cambio de dicha suma franquee a esta provincia 300 fusiles para su defensa.Como consecuencia de esta designación, Belgrano en oficio dirigido al Gaucho Güemes, su comandante de vanguardia en Humahuaca, le manifiesta entre otros temas lo siguiente:En la transcurrida la declaración de la independencia por el Congreso de Tucumán, la noticia llegó a oídos de Uriondo, quien aún mantenía ciertas ideologías autonomistas con lealtad al rey al igual que los demás caudillos, tuvo que tomar una decisión estando en San Ramón de la Nueva Orán, donde tomó juramento, llevándose a cabo el 15 de agosto de 1816 en la Sala Capitular encontrándose presentes miembros del Cabildo, el cura vicario y vecinos del pueblo.Ya con una postura más ligada hacia la independencia, comandó y organizó distintas guerrillas contra los realistas en Tarija, a finales de 1816 tuvo que abandonar la gobernación tras la victoria de los realistas comandado por Melchor José de Lavín –o Levin–.Después de distintas guerrillas organizadas por Francisco de Uriondo, su hermano Manuel Pérez de Uriondo y nuevamente Aráoz de Lamadrid, comandaron a los caudillos en diversas guerrillas, pero al estar en desventajas, optarían por trasladar y organizar sus tropas en Padcaya, donde se organizó un Cuartel Volante para luego dirigirse hasta el valle de Zenta en San Ramón de la Nueva Orán y así para combatir a los realistas, junto a Lamadrid y otros caudillos.Francisco Pérez de Uriondo se hacia notar que, como gobernador, él quería mantener al territorio de Tarija como republiqueta pero teniendo completamente autonomía para así no depender de Salta o definitivamente constituirse en una provincia del Río de La Plata, esto pasó por distintas indiferencias con los las autoridades independentistas.