[2]​ Su existencia se vio afectada por la Independencia de Centroamérica, la guerra civil centroamericana y la Reforma Liberal, sucesos que cerraron temporalmente sus puertas.

El último cierre que tuvo fue en 1887, cuando el entonces Presidente de Guatemala, general Manuel Lisandro Barillas Bercián expulsó al arzobispo de Guatemala Ricardo Casanova y Estrada, aunque continuó bajo la dirección del Dr. Alberto Rubio y Piloña a pesar del ambiente hostil de los regímenes liberales con la Iglesia Católica.

[3]​ El arzobispo regresó en 1897 y el mismo año se incorporó al colegio el sacerdote Ignacio Prado.

Los liberales también expulsaron al arzobispo Ramón Casaus y Torres aunque permitieron que se quedaran los curas del clero secular a los que éste dirigía, aunque sin el beneficio del diezmo obligatorio.

[10]​ Tras la Reforma Liberal en 1871, nuevamente fueron expulsadas las órdenes regulares y se eliminó el diezmo obligatorio, lo que dejó a la Iglesia Católica en una posición precaria una vez más.

Pero a finales de la década de 1880 la situación del colegio se agravó cuando el presidente Manuel Lisandro Barillas Bercián expulsó al arzobispo Ricardo Casanova y Estrada y clausuró temporalmente las actividades del Infantes.

[15]​ Durante la gestión de Alberto Rubio y Piloña —1874-1896— se trabajó en mejorar las instalaciones del colegio, dada su expansión y para 1885 ya contaba con la comodidad, aseo e higiene necesarios para funcionar adecuadamente, aunque sin lujo alguno.

[17]​ En total, se impartían sesenta y dos clases, repartidas de la siguiente forma: Cursos cancelados en 1890:[19]​

En 1926, cuando gobernaba el general Lázaro Chacón, se iniciaron esfuerzos para reformar la educación en Guatemala y se otorgaron becas para los mejores estudiantes de la Escuela Normal para Varones a modo de preparar a los docentes guatemaltecos con especialidades en el extranjero.

Entre los beneficiados con estas becas estuvieron Luis Martínez Mont y Juan José Arévalo Bermejo quienes regresarían a Guatemala a hacerse cargo de la educación secundaria y del gobierno, respectivamente.

En 1926, cuando gobernaba el general Lázaro Chacón, se iniciaron esfuerzos para reformar la educación en Guatemala y se otorgaron becas para los mejores estudiantes de la Escuela Normal para Varones a modo de preparar a los docentes guatemaltecos con especialidades en el extranjero.

Entre los beneficiados con estas becas estuvieron Luis Martínez Mont y Juan José Arévalo Bermejo quienes regresarían a Guatemala a hacerse cargo de la educación secundaria y del gobierno, respectivamente.