El cáncer orofaríngeo positivo al virus del papiloma humano ( OPC positivo al VPH o OPC VPH+ ) es un cáncer ( carcinoma de células escamosas ) de la garganta causado por el virus del papiloma humano tipo 16 (VPH16). En el pasado, el cáncer de la orofaringe (garganta) se asociaba con el uso de alcohol o tabaco o ambos, pero la mayoría de los casos ahora están asociados con el virus VPH , que se adquiere al tener contacto oral con los genitales ( sexo oral-genital ) de una persona que tiene una infección genital por VPH. Los factores de riesgo incluyen tener un gran número de parejas sexuales, antecedentes de sexo oral-genital o sexo anal-oral , tener una pareja femenina con antecedentes de un frotis de Papanicolaou anormal o displasia cervical , tener periodontitis crónica y, entre los hombres, una edad más joven en la primera relación sexual y antecedentes de verrugas genitales . El OPC HPV positivo se considera una enfermedad separada del cáncer orofaríngeo HPV negativo (también llamado OPC HPV negativo y OPC HPV).
El OPC positivo para VPH se presenta de una de cuatro maneras: como una anomalía asintomática en la boca detectada por el paciente o un profesional de la salud como un dentista; con síntomas locales como dolor o infección en el sitio del tumor; con dificultades para hablar, tragar y/o respirar; o como una hinchazón en el cuello si el cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos locales. La detección de una proteína supresora de tumores , conocida como p16 , se utiliza comúnmente para diagnosticar un OPC asociado a VPH. La extensión de la enfermedad se describe en el sistema estándar de estadificación del cáncer , utilizando el sistema TNM del AJCC , basado en el estadio T (tamaño y extensión del tumor), el estadio N (extensión de la afectación de los ganglios linfáticos regionales ) y el estadio M (si hay propagación de la enfermedad fuera de la región o no), y se combinan en un estadio general de I a IV. En 2016, se desarrolló un sistema de estadificación separado para el OPC con VPH+, distinto del OPC con VPH-.
Mientras que la mayoría de los cánceres de cabeza y cuello han ido disminuyendo a medida que se han reducido las tasas de tabaquismo, el cáncer orofaríngeo positivo al VPH ha ido aumentando. En comparación con los pacientes con cáncer orofaríngeo positivo al VPH, los pacientes con cáncer orofaríngeo positivo al VPH tienden a ser más jóvenes, tienen un nivel socioeconómico más alto y tienen menos probabilidades de fumar. Además, tienden a tener tumores más pequeños, pero es más probable que se vean afectados los ganglios linfáticos cervicales. En los Estados Unidos y otros países, el número de casos de cáncer orofaríngeo ha ido aumentando de forma constante, y la incidencia de cáncer orofaríngeo positivo al VPH aumenta más rápido que la disminución de cáncer orofaríngeo negativo al VPH. El aumento se observa especialmente en los hombres jóvenes de los países desarrollados , y el cáncer orofaríngeo positivo al VPH representa ahora la mayoría de todos los casos de cáncer orofaríngeo. Se están realizando esfuerzos para reducir la incidencia de cáncer orofaríngeo positivo al VPH introduciendo la vacunación que incluye los tipos 16 y 18 del VPH, presentes en el 95% de estos cánceres, antes de la exposición al virus. Los primeros datos sugieren una reducción de las tasas de infección.
En el pasado, el tratamiento del OPC era la cirugía radical, con un abordaje a través del cuello y la división del hueso maxilar , lo que resultó en morbilidad y bajas tasas de supervivencia. Más tarde, la radioterapia con o sin la adición de quimioterapia , proporcionó una alternativa menos desfigurante, pero con resultados comparables. Ahora, las técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas más nuevas a través de la boca han mejorado los resultados; en casos de alto riesgo, esta cirugía a menudo se sigue de radiación y/o quimioterapia. En ausencia de evidencia de alta calidad con respecto a qué tratamiento proporciona los mejores resultados, las decisiones de manejo a menudo se basan en uno o más de los siguientes: factores técnicos, probable pérdida funcional y preferencia del paciente. La presencia de VPH en el tumor se asocia con una mejor respuesta al tratamiento y un mejor resultado, independientemente de los métodos de tratamiento utilizados, y una reducción de casi el 60% del riesgo de morir por cáncer. La mayoría de las recurrencias se producen localmente y dentro del primer año después del tratamiento. El uso de tabaco disminuye las posibilidades de supervivencia.
Signos y síntomas
El HPV+OPC se presenta de una de cuatro maneras: como una anomalía asintomática en la boca detectada por el paciente o un profesional de la salud como un dentista; con síntomas locales como dolor o infección en el sitio del tumor; con dificultades para hablar, tragar y/o respirar; o como una hinchazón en el cuello (si el cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos). Estos pueden estar acompañados de síntomas más generales como pérdida de apetito, pérdida de peso y debilidad. [3]
La mayoría de los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello de las mucosas , incluido el cáncer orofaríngeo (OPC), se han atribuido históricamente al consumo de tabaco y alcohol. Sin embargo, este patrón ha cambiado considerablemente desde la década de 1980. Se advirtió que algunos cánceres ocurren en ausencia de estos factores de riesgo y una asociación entre el virus del papiloma humano (VPH) y varios cánceres de células escamosas, incluido el OPC, se describió por primera vez en 1983. [4] [5] Desde entonces , se han acumulado evidencias tanto moleculares como epidemiológicas , y la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) declaró que los tipos 16 y 18 de VPH de alto riesgo son cancerígenos en humanos, en 1995, [6] y en 2007 que el VPH era una causa de cánceres orales. [7] [8] La incidencia de cáncer positivo al virus del papiloma humano (VPH) (VPH+OPC) ha aumentado, mientras que la incidencia de cáncer negativo al VPH (VPH-OPC) está disminuyendo, una tendencia que se estima que aumentará aún más en los próximos años. [9] Dado que existen marcadas diferencias en la presentación clínica y el tratamiento en relación con el estado del VPH, el VPH+OPC ahora se considera una condición biológica y clínica distinta. [10] [11] [12]
El VPH humano ha estado implicado durante mucho tiempo en la patogénesis de varios cánceres anogenitales, incluidos los de ano , vulva , vagina , cuello uterino y pene . [13] En 2007, también se lo implicó, mediante evidencia molecular y epidemiológica, en cánceres que surgen fuera del tracto anogenital, a saber, cánceres orales. La infección por VPH es común entre individuos sanos y se adquiere a través del sexo oral . Aunque hay menos datos disponibles, la prevalencia de la infección por VPH es al menos tan común entre hombres como entre mujeres, con estimaciones de 2004 de alrededor del 27% entre mujeres estadounidenses de 14 a 59 años. [8]
La infección oral por VPH precede al desarrollo de OPC VPH+. [8] [5] Las lesiones leves en la membrana mucosa sirven como puerta de entrada para el VPH, que así trabaja en la capa basal del epitelio . [14] [15] Las personas que dan positivo en la prueba de infección oral por el virus VPH tipo 16 (VPH16) tienen un riesgo 14 veces mayor de desarrollar OPC VPH+. [14] La inmunosupresión parece ser un factor de riesgo aumentado para OPC VPH+. [5] Los individuos con variaciones genéticas de TGF-β1 , especialmente T869C, tienen más probabilidades de tener OPC VPH16+. [16] El TGF-β1 juega un papel importante en el control del sistema inmunológico. En 1993 se observó que los pacientes con cánceres anogenitales asociados al virus del papiloma humano (VPH) tenían un riesgo 4 veces mayor de carcinoma de células escamosas amigdalino. [17] Aunque la evidencia sugiere que el VPH16 es la principal causa de OPC en humanos no expuestos al tabaco y al alcohol, el grado en el que el uso de tabaco y/o alcohol puede contribuir a aumentar el riesgo de OPC HPV+ no siempre ha sido claro [5] pero parece que tanto el tabaquismo como la infección por VPH son factores de riesgo independientes y aditivos para desarrollar OPC. [18] La conexión entre la infección por VPH y el cáncer orofaríngeo es más fuerte en las regiones de tejido linfoepitelial (base de la lengua y amígdalas palatinas) que en las regiones de epitelio escamoso estratificado (paladar blando y úvula). [19] La infección por el virus del herpes humano-8 puede potenciar los efectos del VPH-16. [20]
Los cánceres de la orofaringe surgen principalmente en el tejido linfoide de las amígdalas linguales y palatinas , que está revestido por epitelio mucoso escamoso respiratorio, que puede estar invaginado dentro del tejido linfoide. Por lo tanto, el tumor surge primero en criptas ocultas. El OPC se clasifica en función del grado de diferenciación escamosa y de queratina en grados bien, moderados o pobremente diferenciados (alto). Otras características patológicas incluyen la presencia de invasión en forma de dedo, invasión perineural , profundidad de invasión y distancia del tumor desde los márgenes de resección. Las variantes fenotípicas incluyen carcinoma escamoso basaloide , una forma de alto grado ( ver Chung Fig. 35-3(C) [28] e ilustración aquí). Lo más común es que no sean queratinizantes. El OPC HPV+ también se diferencia del OPC HPV- en que es focal en lugar de multifocal y no está asociado con displasia premaligna . Por lo tanto, los pacientes HPV+OPC tienen un menor riesgo de desarrollar otras neoplasias malignas en la región de cabeza y cuello, a diferencia de otros tumores primarios de cabeza y cuello que pueden tener segundas neoplasias asociadas, que pueden ocurrir al mismo tiempo (sincrónicas) o en un momento distante (metacrónicas), tanto dentro de la región de cabeza y cuello como más distantes. Esto sugiere que las alteraciones oncogénicas producidas por el virus están limitadas espacialmente en lugar de estar relacionadas con un defecto de campo. [29] [28] [30]
La orofaringe , en la parte posterior de la boca , forma un círculo e incluye la base de la lengua (tercio posterior) por debajo, las amígdalas a cada lado y el paladar blando por encima, junto con las paredes de la faringe , incluida la epiglotis anterior , las valléculas epiglóticas y la hendidura branquial en su base. La orofaringe es una de las tres divisiones del interior de la faringe según su relación con las estructuras adyacentes (faringe nasal ( nasofaringe ), faringe oral (orofaringe) y faringe laríngea ( laringofaringe , también conocida como hipofaringe), de arriba a abajo). La faringe es un tubo fibromuscular semicircular que une las cavidades nasales por encima con la laringe (caja de la voz) y el esófago (garganta), por debajo, donde la laringe está situada delante del esófago. [31]
La orofaringe se encuentra entre la boca (cavidad bucal) por delante, y la laringofaringe por debajo, que la separa de la laringe. El límite superior de la orofaringe está marcado por el paladar blando, y su límite inferior por la epiglotis y la raíz de la lengua. La orofaringe se comunica con la boca, por delante a través de lo que se conoce como istmo orofaríngeo, o istmo de las fauces . El istmo (es decir, la conexión) está formado por encima por el paladar blando, por debajo por el tercio posterior de la lengua, y a los lados por los arcos palatoglosos . El tercio posterior de la lengua, o base de la lengua, contiene numerosos folículos de tejido linfático que forman las amígdalas linguales . Adyacente a la base de la lengua, la superficie lingual de la epiglotis, que se curva hacia delante, está unida a la lengua por los pliegues glosoepiglóticos medio y lateral . Los pliegues forman pequeños surcos conocidos como valéculas epiglóticas. Las paredes laterales están marcadas por dos pilares verticales a cada lado, los pilares de las fauces o arcos palatoglosos. Más apropiadamente se los llama por separado arco palatogloso anteriormente y arco palatofaríngeo posteriormente. El arco anterior recibe su nombre del músculo palatogloso que se encuentra en su interior, que va desde el paladar blando hasta la lengua ( gloso ), mientras que el arco posterior contiene de manera similar el músculo palatofaríngeo que va desde el paladar blando hasta la faringe lateral. Entre los arcos se encuentra un espacio triangular, la fosa amigdalina, en la que se encuentra la amígdala palatina , otro órgano linfoide. [32]
Las paredes faríngeas externas, formadas por los cuatro músculos constrictores, forman parte del mecanismo de la deglución . La anatomía microscópica se compone de cuatro capas, que son, desde el lumen hacia afuera, la mucosa , la submucosa , los músculos y la fibrosa o capa fibrosa. La mucosa está formada por epitelio escamoso estratificado, que generalmente no está queratinizado, excepto cuando está expuesto a irritantes crónicos como el humo del tabaco. La submucosa contiene agregados de tejido linfoide. [32] [33]
Patrones de propagación
Los cánceres que surgen en la fosa amigdalina se propagan a los ganglios linfáticos cervicales , principalmente a los ganglios linfáticos subdigástricos (yugulares superiores) (nivel II), con afectación secundaria de los ganglios yugulares medios (nivel III) e inferiores (nivel IV) y, a veces, de los ganglios cervicales posteriores (nivel V). Los cánceres de la base de la lengua se propagan a los ganglios subdigástricos y yugulares medios, y ocasionalmente a los ganglios cervicales posteriores, pero al estar más cerca de la línea media, es más probable que presenten enfermedad ganglionar bilateral. Los cánceres amigdalinos rara vez se propagan al lado contralateral, a menos que afecten la línea media. [34]
Mecanismo
Estructura genómica del VPH
Virología
Los cánceres asociados al VPH son causados por cepas de alto riesgo del VPH, principalmente el VPH-16 y el VPH-18. [35] El VPH es un pequeño virus de ADN sin envoltura de la familia del virus del papiloma . Su genoma codifica las oncoproteínas tempranas (E) E5, E6 y E7 y las proteínas tardías (L) de la cápside L1 y L2. El virus accede a la mucosa a través de microlesiones, donde infecta la capa basal de células, que aún pueden proliferar. Si bien el virus no se replica en estas células, la expresión de sus genes tempranos estimula la proliferación y la expansión lateral de las células basales. A medida que esto mueve las partículas del virus hacia las capas suprabasales suprayacentes, se produce la expresión tardía del gen viral, lo que permite la replicación del genoma viral circular ( ver figura) y las proteínas estructurales. A medida que estos son empujados hacia las capas mucosas más superficiales, las partículas virales completas se ensamblan y liberan. [36]
Oncogénesis
Se observa un mayor riesgo de HPV+OPC más de 15 años después de la exposición al HPV, [8] lo que indica un desarrollo lento de la enfermedad, similar al observado en el cáncer de cuello uterino. En relación con HPV-OPC, la progresión molecular oncogénica de HPV+OPC es poco conocida. [28] Las dos principales oncoproteínas virales de los tipos de HPV de alto riesgo son E6 y E7. Estas se expresan consistentemente en líneas celulares malignas, y si su expresión se inhibe, el fenotipo maligno de las células cancerosas se bloquea. Cualquiera de estas oncoproteínas puede inmortalizar líneas celulares, [37] pero son más eficientes cuando se expresan ambas, ya que sus funciones moleculares separadas son sinérgicas . [35] [36] Los oncogenes E6 y E7 se integran en el ADN de la célula huésped, y las oncoproteínas que expresan interfieren con una variedad de mecanismos reguladores celulares predominantemente antiproliferativos . Se unen a los mecanismos más conocidos, las proteínas supresoras de tumores p53 y la proteína del retinoblastoma pRB (pRb), y los inactivan, lo que conduce a la inestabilidad genómica y luego a la desregulación del ciclo celular ( véase Chung et al., 2016, figura 35.2). [28] Además, se requieren mecanismos aún por determinar para los pasos finales de la transformación maligna de las células infectadas por el VPH. [28]
El HPV- y el HPV+OPC se pueden distinguir a nivel molecular. El p53 natural ( tipo salvaje ) está ampliamente involucrado en procesos celulares , incluyendo la autofagia , la respuesta al daño del ADN, la regulación del ciclo celular y la senescencia , la apoptosis y la generación de trifosfato de adenosina (ATP) a través de la fosforilación oxidativa . [38] El gen que codifica p53 es inactivado por E6 a nivel proteico y se encuentra como el tipo salvaje en HPV+OPC pero mutado en HPV-OPC. En HPV+OPC la proteína p53 sufre una degradación acelerada por E6, reduciendo drásticamente sus niveles, mientras que en HPV-OPC sufre una mutación genética , que puede resultar en la síntesis de una proteína p53 anormal, que no solo puede ser inactiva como supresor tumoral, sino que también puede unirse e inactivar cualquier p53 de tipo salvaje no mutado, con un aumento de la actividad oncogénica. [39] Aunque las mutaciones de p53 ocurren en el HPV+OPC, son mucho menos comunes que en el HPV-OPC (26% vs 48%) y no parecen afectar el resultado clínico. [40]
La proteína pRb es inactivada por E7 en HPV+OPC, pero en HPV-OPC es la parte supresora de tumores p16 de la red supresora de tumores pRb la que es inactivada. También la vía pRb es inactivada por E7 en lugar de la amplificación de Ciclina D1 . [8] [41] CDKN2A es un gen supresor de tumores que codifica una proteína supresora de tumores, p16 (inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A) e inhibe la actividad quinasa de las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 , que a su vez inducen la detención del ciclo celular. [38] La expresión de p16 depende del ciclo celular y se expresa focalmente en solo alrededor del 5-10% del epitelio escamoso normal. Al igual que la mayoría de los cánceres HPV+, las células OPC HPV+ expresan p16, pero esta última no funciona como un supresor tumoral, porque el mecanismo por el cual esto se logra, pRb, ha sido inactivado por E7. p16 se regula al alza (sobreexpresado) debido a la pérdida de pRB relacionada con E7 con retroalimentación negativa reducida, [39] [42] mientras que se regula a la baja en hasta el 90% de las células OPC HPV-. [43] Esta sobreexpresión difusa en las células tumorales proporciona un marcador diagnóstico para la participación del VPH. [44] [45] Aunque las células E6 y E7 del VPH reducen la actividad supresora tumoral, lo hacen menos que los procesos genéticos y epigenéticos en las células OPC HPV-. [46] [47] [11]
Los epitelios amigdalinos ( palatino y lingual ) comparten características similares de no queratinización con el cuello uterino , donde la infección por VPH desempeña el papel principal en los casos de cáncer de cuello uterino . [14] [48] Además, E6 y E7 pueden hacer que el OPC HPV+ sea más inmunogénico que el OPC HPV-, ya que se pueden detectar anticuerpos anti-E6 y E7 en estos pacientes. Esto a su vez podría restringir el comportamiento maligno del OPC HPV+ y la presencia de anticuerpos se ha asociado con un mejor pronóstico, mientras que el tratamiento puede mejorar la inmunogenicidad del tumor y, por lo tanto, mejorar la respuesta, aunque no está claro en qué medida. [49] [11] Los resultados también se asocian con una mejor inmunidad adaptativa . [50]
El diagnóstico inicial requiere la visualización del tumor a través de la boca o endoscópicamente a través de la nariz utilizando un rinoscopio , ilustrado a la derecha, seguido de una biopsia . [ cita requerida ]
Diferenciación entre HPV+OPC y HPV-OPC
El HPV+OPC suele diagnosticarse en una etapa más avanzada que el HPV-OPC, [8] con un 75-90% con afectación de ganglios linfáticos regionales. [51] Además, es más probable que el HPV+OPC esté poco diferenciado con células no queratinizadas o basaloides. [52] [53] [54]
Las firmas genéticas de OPC HPV+ y HPV- son diferentes. [55] [56] [57] [58] [59] El OPC HPV+ está asociado con el nivel de expresión de los ARNm E6/E7 y de p16 . [60] Los casos HPV16 E6/E7-positivos se caracterizan histopatológicamente por su estructura verrugosa o papilar ( similar a un pezón ) y coilocitosis de la mucosa adyacente. Aproximadamente el 15% de los HNSCC son causados por la infección HPV16 y la posterior expresión constitutiva de E6 y E7, y algunos tumores iniciados por HPV pueden perder sus características originales durante la progresión del tumor . [61] Los tipos de HPV de alto riesgo pueden estar asociados con el carcinoma oral, por la desregulación del control del ciclo celular , contribuyendo a la carcinogénesis oral y la sobreexpresión de mdm2, p27 y catepsina B. [62]
El HPV+OPC no se caracteriza únicamente por la presencia de HPV-16: solo la expresión de oncogenes virales dentro de las células tumorales más la presencia sérica de anticuerpos E6 o E7 es inequívocamente concluyente para el HPV+OPC. [14]
No existe un método estándar de prueba de VPH en cánceres de cabeza y cuello, [63] tanto la hibridación in situ (ISH) como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se utilizan comúnmente. [44] [64] Ambos métodos tienen un rendimiento comparable para la detección de VPH, sin embargo, es importante utilizar controles de sensibilidad adecuados . [65] La tinción inmunohistoquímica (IHC) del tejido para p16 se utiliza con frecuencia como un sustituto rentable para el VPH en OPC, en comparación con ISH o PCR [66] [67] [68] pero hay una pequeña incidencia de enfermedad p16 positiva-negativa-VPH que representa aproximadamente el 5% de OPC-VPH. [66]
El OPC HPV+ se ha tratado de manera similar al OPC no relacionado con el VPH con estadio y sitio coincidentes, pero sus características únicas, que contrastan con los cánceres de cabeza y cuello HPV-OPC relacionados con el tabaquismo, para los cuales la demografía, las comorbilidades, los factores de riesgo y la carcinogénesis de los pacientes difieren notablemente, sugieren que se desarrolle un sistema de estadificación distinto para representar de manera más apropiada la gravedad de la enfermedad y su pronóstico. [70] La estadificación TNM estándar del AJCC, como la séptima edición (2009) [71] , si bien es predictiva para el OPC HPV-OPC, no tiene valor pronóstico en el OPC HPV+. [72] [73] [67] [70] La octava edición del Manual de estadificación TNM del AJCC (2016) [74] incorpora esta estadificación específica para el OPC HPV+. [75] A partir de 2018, las pautas de tratamiento están evolucionando para tener en cuenta los diferentes resultados observados en el OPC HPV+. En consecuencia, se está investigando un uso menos intensivo (desintensificación) de radioterapia o quimioterapia, [76] así como una terapia específica, inscribiendo HPV+OPC en ensayos clínicos para preservar el control de la enfermedad y minimizar la morbilidad en grupos seleccionados según la estadificación TNM modificada y el estado de tabaquismo. [77] [78] [79] [80] [81]
El cáncer de orofaringe HPV+ se clasifica como (AJCC 8.ª ed. 2016): [75]
Estadio del tumor
T0 no se identificó ningún primario
T1 2 cm o menos en su mayor dimensión
T2 2–4 cm
T3 >4 cm, o extensión a la superficie lingual de la epiglotis
Enfermedad local moderadamente avanzada T4, que invade la laringe, el músculo extrínseco de la lengua, el pterigoideo medial, el paladar duro o la mandíbula o más allá
Sin embargo, la literatura publicada y los ensayos clínicos en curso utilizan la séptima edición anterior que no distingue entre HPV+OPC y HPV-OPC – ver Cáncer orofaríngeo – Estadios . [82] [83] Los estadios T son esencialmente similares entre AJCC 7 y AJCC 8, con dos excepciones. Tis ( carcinoma in situ ) se ha eliminado y la división de T4 en subestadios (p. ej., T4a) se ha eliminado. Los principales cambios están en los estadios N y, por lo tanto, en el estadio clínico general. N0 sigue siendo el mismo, pero al igual que con el estadio T, se han eliminado los subestadios como N2a. La extensión extracapsular (ECE), también conocida como extensión extranodal (ENE), que es la invasión del tumor más allá de la cápsula del ganglio linfático, se ha eliminado como criterio de estadificación. [a]
Esto hace que un tumor HPV+OPC reciba una etapa más baja que si fuera HPV-OPC. Por ejemplo, un tumor de 5 cm con un ganglio ipsilateral afectado que mide 5 cm pero tiene ECE se consideraría T3N3bM0 Etapa IVB si es HPV-, pero T3N1M0 Etapa II si es HPV+. [75]
La prevención del VPH+OPC implica evitar o reducir la exposición a los factores de riesgo siempre que sea posible. [ cita requerida ]
Vacunación
Alrededor del 90% de los pacientes con VPH+OPC son portadores del virus de papiloma humano tipo 16 y otro 5% del tipo 18. Estos dos tipos son el objetivo de las vacunas disponibles. Las vacunas contra el VPH administradas antes de la exposición pueden prevenir la infección genital persistente y el estado precanceroso consecuente. [11] Por lo tanto, tienen un potencial teórico para prevenir la infección oral por VPH. [8] Un estudio de revisión de 2010 encontró que la infección oral por VPH16 era rara (1,3%) entre los 3.977 sujetos sanos analizados. [84]
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son optimizar la supervivencia y el control locoregional de la enfermedad, y prevenir la propagación a áreas distantes del cuerpo ( metástasis ), mientras se minimiza la morbilidad a corto y largo plazo . [85] No hay evidencia de Nivel I de alta calidad de ensayos clínicos prospectivos en HPV+OPC, por lo tanto, las pautas de tratamiento deben basarse en datos del tratamiento de OPC en general y de algún subconjunto retrospectivo no planificado de esos estudios, junto con datos para cáncer de cabeza y cuello en general. [68] El tratamiento para OPC tradicionalmente se ha basado en radioterapia , quimioterapia y/u otros tratamientos sistémicos, y resección quirúrgica. Dependiendo del estadio y otros factores, el tratamiento puede incluir una combinación de modalidades . [86] El pilar ha sido la radioterapia en la mayoría de los casos. [67] un análisis agrupado de estudios publicados sugirió un control de la enfermedad comparable entre la radiación y la cirugía, pero tasas de complicaciones más altas para la cirugía +/− radiación. [86] [87] Lo ideal es un enfoque de modalidad única, ya que la modalidad triple se asocia con mucha más toxicidad, y se recomienda un equipo multidisciplinario en un centro grande con un gran volumen de pacientes. [68] [88] [12]
Las diferencias en la respuesta al tratamiento entre HPV-OPC y HPV+OPC pueden incluir diferencias en la extensión y manera en que se alteran las vías de regulación del crecimiento celular en las dos formas de OPC. Por ejemplo, en HPV+OPC, los oncogenes HPV E6 y E7 simplemente vuelven latentes las vías p53 y pRb, dejando abierta la posibilidad de reactivación de estas vías mediante la regulación negativa (reducción) de la expresión de los oncogenes. Esto contrasta con la forma mutante de p53 encontrada en HPV-OPC que está asociada con la resistencia al tratamiento. [11] Además, se sugiere que los efectos de E6 y E7 en estas vías hacen que el tumor sea más radiosensible, posiblemente por interferencia con mecanismos como la reparación del ADN , la señalización de repoblación y la redistribución del ciclo celular. [89] [90] El microambiente también es importante, ya que la radiación aumenta la respuesta inmunitaria del huésped a los antígenos virales expresados en el tumor. [50] [49] Además, existe una asociación entre un aumento de los linfocitos infiltrantes de tumores y de los glóbulos blancos circulantes en pacientes con OPC por VPH+ y un mejor pronóstico. Esto implica un papel del sistema inmunitario adaptativo en la supresión de la progresión tumoral . [91] [92] [90]
Cirugía
Históricamente, la cirugía era el único abordaje para el cáncer de cabeza y cuello. El manejo quirúrgico del OPC conllevaba una morbilidad significativa con un abordaje transcervical (a través del cuello), que a menudo implicaba una mandibulotomía, en la que se divide el hueso maxilar ( mandíbula ). Esto se conoce como una técnica quirúrgica abierta. En consecuencia, los abordajes quirúrgicos declinaron en favor de la radiación. En los Estados Unidos, el uso de la cirugía disminuyó del 41% de los casos en 1998 al 30% en 2009, año en que la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el uso de las técnicas más nuevas. [93]
Estas mejoras en las técnicas quirúrgicas han permitido que muchos tumores se resequen (eliminen) mediante abordajes quirúrgicos transorales (a través de la boca) (TOS), utilizando cirugía endoscópica transoral de cabeza y cuello (HNS). [94] En consecuencia, la cirugía se utilizó más, aumentando al 35% de los casos en 2012. [93] Este enfoque ha demostrado seguridad, eficacia y tolerabilidad, e incluye dos técnicas mínimamente invasivas principales, cirugía robótica transoral (TORS) [95] [96 ] [97 ] [98] [99] [100] y microcirugía láser transoral (TLM). [101] [102] [103] No se han realizado comparaciones directas de estas dos técnicas, y los ensayos clínicos en cáncer de cabeza y cuello como ECOG 3311 permiten cualquiera de las dos. Se asocian con una morbilidad postoperatoria sustancial, dependiendo de la extensión de la resección, pero en comparación con las técnicas más antiguas, tienen una estancia hospitalaria más corta, una recuperación más rápida, menos dolor y menos necesidad de gastrostomía o traqueotomía , y menos efectos a largo plazo, que son mínimos en ausencia de radiación postoperatoria (RT) o quimiorradiación (CRT). [104] [105] La TORS tiene la ventaja práctica de que los telescopios en ángulo y los brazos quirúrgicos robóticos giratorios proporcionan una mejor línea de visión. Los resultados de los procedimientos mínimamente invasivos también se comparan favorablemente con los más invasivos. En la enfermedad en etapa temprana, incluida la afectación de los ganglios del cuello, la TORS produce una supervivencia a los 2 años del 80-90%. [106] De manera similar, se informa que la TLM tiene una supervivencia a cinco años del 78% y tasas de control local del 85-97%. [107] [108] Además de la enfermedad temprana, la cirugía mínimamente invasiva se ha utilizado en casos avanzados, con hasta un 90% de control local y supervivencia específica de la enfermedad. [95] [108] La deglución posoperatoria fue excelente en el 87%, pero la disfagia a largo plazo se asoció con cánceres más grandes (T4), especialmente si afectaban la base de la lengua. [108] [12]
Los detalles del abordaje quirúrgico dependen de la ubicación y el tamaño del tumor primario y su estadio N. La disección del cuello para examinar los ganglios linfáticos de drenaje se puede realizar simultáneamente o como un segundo procedimiento de estadificación. Para los tumores de la amígdala y la pared faríngea lateral, y la enfermedad clínicamente no relacionada con los ganglios linfáticos (N0), la disección del cuello generalmente involucra los niveles 2 a 4 ( ver diagrama en Dubner 2017 ) ipsilateralmente . Cuando los ganglios están clínicamente involucrados, la disección dependerá de la ubicación y el tamaño del ganglio o ganglios. En el caso de los tumores primarios de la base de la lengua, cerca de la línea media , se recomienda la disección bilateral. [12]
Estadificación patológica
Una ventaja de un abordaje quirúrgico primario es la cantidad de información patológica disponible, incluyendo grado, estado del margen y grado de afectación de los ganglios linfáticos. Esto puede cambiar la estadificación, ya que hasta el 40% de los pacientes pueden tener un estadio patológico posoperatorio diferente en comparación con su estadio clínico preoperatorio. En un estudio, al 24% se le redujo el estadio (downstaged), lo que puede afectar la toma de decisiones posterior, incluida la reducción de la intensidad y la morbilidad. [109] [12] En el Reino Unido, el Royal College of Pathologists (1998) [110] [b] ha estandarizado el informe de los márgenes quirúrgicos, con dos categorías, "mucoso" y "profundo", y para cada uno creó grupos basados en la distancia microscópica desde el cáncer invasivo hasta el margen, de la siguiente manera: más de 5 mm (limpio), 1–5 mm (cercano) y menos de 1 mm (afectado). [111]
Terapia postoperatoria adyuvante
Los datos sobre el uso de radioterapia postoperatoria (PORT) se limitan en gran medida a estudios históricos o retrospectivos en lugar de ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad y se basan en la población general de pacientes con cáncer de cabeza y cuello, en lugar de estudios específicos de HPV + OPC, que habrían formado una proporción muy pequeña de la población estudiada. [12] A pesar de la escisión quirúrgica, en los casos más avanzados, la recurrencia local y regional del cáncer, junto con la propagación fuera de la región de cabeza y cuello ( metástasis ) son frecuentes. El riesgo de enfermedad recurrente posterior se ha considerado más alto en aquellos tumores donde la patología muestra tumor en los márgenes de la resección (márgenes positivos), múltiples ganglios linfáticos regionales afectados y extensión del tumor fuera de la cápsula del ganglio linfático (extensión extracapsular), según la experiencia histórica con el cáncer de cabeza y cuello. [112] PORT se introdujo en la década de 1950 en un intento de reducir el fracaso del tratamiento de la cirugía sola. [113] Aunque nunca se probó en un entorno controlado, PORT ha sido ampliamente adoptado para este propósito. [114] En un análisis del fracaso del tratamiento quirúrgico en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center , los pacientes tratados solo con cirugía entre 1960 y 1970 tuvieron tasas de fracaso del 39 y 73% para aquellos con márgenes quirúrgicos negativos y positivos respectivamente. Estos se compararon con aquellos que recibieron PORT (con o sin quimioterapia) de 1975 a 1980. El último grupo tuvo tasas de fracaso más bajas del 2% y 11% respectivamente. [115] Además, un estudio aleatorizado de la década de 1970 (RTOG 73–03) comparó la radiación preoperatoria con PORT, y encontró tasas de fracaso más bajas con este último. [114] [116]
La adición de otra modalidad de tratamiento se denomina terapia adyuvante (que literalmente ayuda), en comparación con su uso como terapia inicial (primaria), también conocida como terapia radical. En consecuencia, muchos de estos pacientes han sido tratados con radiación adyuvante, con o sin quimioterapia. En la serie de informes anteriores de cirugía mínimamente invasiva, muchos pacientes (30-80%) recibieron radiación adyuvante. Sin embargo, los resultados funcionales fueron peores si se agregó radiación a la cirugía y peores si se utilizaron tanto radiación como quimioterapia. [12] La dosis de radiación ha seguido en gran medida la derivada para todos los cánceres de cabeza y cuello, en este contexto, en función del riesgo. Históricamente, solo un ensayo clínico aleatorizado ha abordado la dosis óptima, asignó a los pacientes a dos niveles de dosis, estratificados por riesgo, pero no mostró diferencias en el control del cáncer entre las dosis bajas y altas (63 y 68,4 Gy), pero sí una mayor incidencia de complicaciones en las dosis más altas. En consecuencia, se recomendó la dosis más baja de 57,6 Gy . [117] [118] Debido a que los autores utilizaron un esquema de fraccionamiento de 1,8 Gy por tratamiento, esta dosis no fue ampliamente adoptada, los médicos prefirieron una fracción mayor de 2 Gy para producir un tiempo de tratamiento más corto, y una dosis ligeramente mayor de 60 Gy en fracciones de 2 Gy (30 tratamientos diarios). [41] Sin embargo, 57,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy es equivalente (dosis isoefectiva) a solo 56 Gy en fracciones de 2 Gy. [119] 60 Gy corresponde a los 63 Gy utilizados como dosis baja en el grupo de alto riesgo. 60 Gy también fue la dosis utilizada en RTOG 73–03. Posteriormente, hubo una tendencia a intensificar el tratamiento en el cáncer de cabeza y cuello, y varios centros adoptaron una dosis de 66 Gy, al menos para aquellos pacientes con características tumorales adversas. [120] La efectividad de PORT en HPV+OPC recibe cierto respaldo de un estudio de cohorte (Nivel 2b), aunque el número de pacientes fue bajo y el número de eventos (enfermedad recurrente o muerte) solo del 7%. [121] Otro estudio retrospectivo a nivel de población (Nivel 4) de la base de datos SEER (1998-2011) concluyó que hubo un efecto de supervivencia general pero no de supervivencia específica de la enfermedad de la radiación en 410 pacientes con un solo ganglio linfático afectado, pero utilizó solo un análisis estadístico univariado y no contenía información sobre el estado del VPH. [122] Un estudio posterior mucho más grande en una población similar en la Base de Datos Nacional del Cáncer (2004-2013) de más de 9000 pacientes encontró una ventaja de supervivencia pero esta fue solo en HPV-OPC, no en 410 pacientes HPV+OPC, [123] y un estudio posterior de 2500 pacientes HPV+OPC de riesgo bajo e intermedio mostró una supervivencia general similar independientemente de si se administró PORT o no. [124]
Desintensificación
Aunque se han completado menos estudios que examinan la desintensificación (desescalada) en este entorno, que en la radiación radical primaria para este cáncer (ver a continuación), es un área de investigación activa. [125] En un estudio de una sola institución, se tomó la decisión de reducir la dosis de radiación en pacientes de alto riesgo con HPV+OPC de 66 a 60 Gy, lo que corresponde a la evidencia real, y el seguimiento no ha mostrado una disminución en el control del cáncer. [120] Los ensayos actuales, tanto en América del Norte como en Europa (como ECOG 3311 [c] y PATHOS [d] ) utilizan 50 Gy como brazo de comparación. [127] El comparador de 50 Gy se eligió sobre la base de (i) la exquisita sensibilidad de HPV+OPC a la radiación, tanto in vitro como in vivo ; ECOG 1308 que muestra un excelente control de la enfermedad a 54 Gy; y datos [128] que sugieren que 50 Gy en 1,43 Gy (dosis isoefectiva 43 Gy en 2,0 Gy) fue suficiente para tratar electivamente el cuello. [126] Otros estudios, como MC1273 y DART-HPV han evaluado dosis tan bajas como 30-36 Gy. [129] La reducción de la dosis de radiación a 54 Gy fue identificada como uno de los avances clínicos importantes en cáncer de 2018 por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica , bajo el tema general de "Menos es más: preservar la calidad de vida con menos tratamiento". [130]
La quimioterapia se ha utilizado simultáneamente con la radiación en este entorno, como en el tratamiento primario con radiación radical, particularmente donde las características patológicas indicaban un mayor riesgo de recurrencia del cáncer. Varios estudios han sugerido que esto no mejora el control local, aunque agrega toxicidad. [131]
Radioterapia
Los contornos de radiación transversal utilizados en el tratamiento del cáncer se observan en la tomografía computarizada anterior y en la máquina configurada a continuación.
Persona con HPV+OPC que recibe IMRT PORT en acelerador lineal Varian TruBeam con detalle de máscara de contención
Las preocupaciones sobre la morbilidad asociada con la resección quirúrgica en bloque abierta tradicional llevaron a explorar enfoques alternativos con radiación. [121] La radioterapia de intensidad modulada ( IMRT ) puede proporcionar un buen control de los tumores primarios al mismo tiempo que preserva excelentes tasas de control, con una toxicidad reducida para las estructuras salivales y faríngeas en relación con la tecnología anterior. HPV+OPC ha demostrado una mayor sensibilidad a la radiación con una regresión más rápida, en comparación con HPV-OPC. [132] En general, la radiación se puede administrar de manera segura solo al lado afectado (ipsilateral), debido a la baja tasa de cáncer recurrente en el lado opuesto (contralateral) y una toxicidad significativamente menor en comparación con el tratamiento bilateral. [e] [134] [133] La IMRT tiene una supervivencia libre de enfermedad a dos años de entre el 82 y el 90%, y una supervivencia específica de la enfermedad a dos años de hasta el 97% para la etapa I y II. [135] [136]
Las toxicidades notificadas incluyen sequedad de boca ( xerostomía ) debido a daño en las glándulas salivales , 18% (grado 2); [f] dificultad para tragar ( disfagia ) debido a daño en los músculos constrictores, laringe y esfínter esofágico, 15% (grado 2); aspiración subclínica hasta 50% (incidencia notificada de neumonía por aspiración de aproximadamente 14%); hipotiroidismo 28–38% a los tres años (puede ser hasta 55% dependiendo de la cantidad de glándula tiroides expuesta a más de 45 Gy de radiación; estenosis esofágica 5%; osteonecrosis de la mandíbula 2,5%; y necesidad de colocar una sonda de gastrostomía en algún momento durante o hasta un año después del tratamiento 4% (hasta 16% con un seguimiento más prolongado). [12] [138] [136] [139] [140] Se han expresado inquietudes con respecto a la toxicidad excesiva a corto y largo plazo, especialmente disfagia y xerostomía, [141] [142] [143] y, por lo tanto, si las dosis estándar exponen a los pacientes con mejores pronósticos a un tratamiento excesivo y efectos secundarios innecesarios. [144] [90]
Dosimetría
La probabilidad de xerostomía al año aumenta un 5% por cada aumento de 1 Gy en la dosis a la glándula parótida . Las dosis superiores a 25-30 Gy se asocian con xerostomía moderada a severa. Consideraciones similares se aplican a la glándula submandibular , pero la xerostomía es menos común si solo se incluye una glándula parótida en el campo irradiado [145] y se preserva la glándula submandibular contralateral (menos de 39 Gy) [146] De la misma manera, la dosis de radiación a los músculos constrictores faríngeos , la laringe y la entrada cricofaríngea determinan el riesgo de disfagia (y, por lo tanto, la dependencia de la alimentación por sonda de gastrostomía ). El umbral para esta toxicidad depende del volumen a 55-60 Gy, [147] [148] [149] [90] con deterioro moderado a grave de la deglución, incluyendo aspiración, estenosis y dependencia de la sonda de alimentación por encima de una dosis media de 47 Gy, con una dosis recomendada para el constrictor inferior de menos de 41 Gy. [150] [151] Las relaciones dosis-toxicidad para los constrictores superior y medio son pronunciadas, con un aumento del 20% en la probabilidad de disfagia por cada 10 Gy. [152] Para la disfagia tardía, las dosis totales medias umbral de constrictor, para limitar las tasas mayores o iguales a grado 2 y 3 por debajo del 5% fueron 58 y 61 Gy respectivamente. Para la disfagia de grado 2, la tasa aumentó un 3,4% por Gy. [153] Las dosis superiores a 30 Gy para la tiroides se asocian con hipotiroidismo moderado a grave. [154] Los resultados subjetivos de calidad de vida informados por los pacientes también se correlacionan con la dosis de radiación recibida. [142]
Los esquemas de fraccionamiento modificados , como RTOG 9003 [g] [141] y RTOG 0129 [h] no han conferido un beneficio adicional. [155] [156] Las recomendaciones de dosis de radiación se determinaron en gran medida de manera empírica en estudios clínicos con pocos pacientes con HPV+OPC, y se han mantenido sin cambios durante medio siglo, [90] lo que dificulta determinar la dosis óptima para este subgrupo. Un enfoque común utiliza 70 Gy bilateralmente y anteriormente, como RTOG 9003 (1991-1997) [141] [155] y RTOG 0129 (2002-2005). [157] [156] Para el cáncer de amígdala lateralizado, generalmente se prescribe radiación unilateral en el cuello, pero para los primarios de la base de la lengua, la radiación bilateral en el cuello es más común, pero la radiación unilateral puede usarse cuando las lesiones de la base de la lengua están lateralizadas. [12]
Desintensificación
Se han expresado inquietudes con respecto a la toxicidad excesiva a corto y largo plazo, especialmente disfagia y xerostomía, [141] [142] [143] y, por lo tanto, si las dosis estándar exponen a los pacientes con mejores pronósticos a un tratamiento excesivo y efectos secundarios innecesarios. [144] [90] Las toxicidades actuales se han descrito como "no tolerables", [158] y, por lo tanto, un intenso interés en la desescalada. [127]
Aún no se han desarrollado nuevas pautas que aborden específicamente el HPV+OPC, fuera de los ensayos clínicos. Los datos indirectos sugieren la eficacia de un tratamiento menos intenso. Un análisis retrospectivo del HPV+OPC avanzado (N+) sugirió un control local del 96% a 5 años con radiación desintensificada de 54 Gy y quimioterapia concurrente basada en cisplatino . [162] Las conclusiones del par de ensayos de fase II similares anteriores han sido respaldadas por varios otros ensayos de fase II. Un ensayo prospectivo ( ECOG 1308) demostró un control locoregional similar con 54 Gy, [144] y otro estudio, una alta tasa de respuesta patológica completa a 60 Gy. [163] El ensayo Quarterback [i] mostró resultados comparables entre 56 y 70 Gy. [164] y fue seguido por Quarterback 2, comparando 50 a 56 Gy. [j] De manera similar, el ensayo Optima mostró un buen control de la enfermedad con dosis entre 45 y 50 Gy. [165] Estudios en curso, siguiendo la experiencia del ensayo de la Clínica Mayo (MC1273), [129] como el del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering están explorando dosis tan bajas como 30 Gy. [k] Todos estos estudios utilizaron dosis muy por debajo de la dosis estándar anterior de 70 Gy. Dado que la toxicidad a largo plazo está asociada con la dosis de radiación, determinar la eficacia de dosis de radiación más bajas y, por lo tanto, menos mórbidas es una prioridad, ya que se puede esperar que muchos pacientes HPV+ tengan una supervivencia a largo plazo. [12]
La radiación se utiliza comúnmente en combinación con quimioterapia, pero también puede usarse como una modalidad única, especialmente en etapas tempranas, por ejemplo, T1-T2, N0-1, y su uso en etapas posteriores se está explorando en ensayos clínicos como RTOG 1333 que compara la radiación sola con la radiación con quimioterapia reducida, en fumadores no fumadores o fumadores leves. [12]
Quimioterapia
Al igual que con los datos de radioterapia, la mayor parte del conocimiento disponible sobre la eficacia de la quimioterapia se deriva del tratamiento del cáncer avanzado de cabeza y cuello en lugar de estudios específicos de HPV + OPC. Desde 1976, muchos estudios clínicos han comparado la CRT con la RT sola en el tratamiento primario de cánceres de cabeza y cuello localmente avanzados y han demostrado una ventaja de la CRT tanto en la supervivencia como en el control locorregional. [166] [167] El cisplatino se considera el agente estándar, y se observó una ventaja de supervivencia para aquellos pacientes que recibieron radiación con cisplatino concurrente. [168] A pesar de esto, no se han realizado ensayos que comparen directamente el cisplatino con otros agentes en este contexto. El otro agente que se usa ampliamente es Cetuximab , un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se observó una ventaja de supervivencia del 10% a los tres años cuando cetuximab se administró simultáneamente con radiación (biorradiación). [169] Los ensayos de cetuximab se completaron antes del conocimiento del estado del VPH. [170] Los estudios de laboratorio y clínicos sobre la utilidad de cetuximab en este contexto son contradictorios. La principal toxicidad es una erupción acneiforme , pero no se había comparado directamente con cisplatino en HPV+OPC, hasta que RTOG 1016 ( ver Discusión ) abordó esta cuestión. [12] [164] El análisis de los resultados tres años después de que se completó el ensayo demuestra que cetuximab es inferior al cisplatino. [171] La quimioterapia concurrente también es superior a la quimioterapia sola ( quimioterapia de inducción ) seguida de radiación. [166] [12] El cetuximab no muestra ninguna ventaja cuando se agrega al cisplatino en combinación con radiación. [143] Aunque la quimiorradiación se convirtió en un estándar de tratamiento basado en ensayos clínicos y, en particular, metaanálisis , un estudio posterior basado en la población de pacientes con OPC, no indicó ninguna ventaja en la adición de quimioterapia a la radiación ni en HPV+OPC ni en HPV-OPC, [172] y preocupaciones significativas sobre la toxicidad agregada. [173]
La quimioterapia también tiene un papel, combinada con la radiación, en el contexto postoperatorio (terapia adyuvante). [174] Generalmente se utiliza cuando la patología de la muestra resecada indica características asociadas con un alto riesgo de recurrencia locorregional (por ejemplo, extensión extracapsular a través de los ganglios linfáticos afectados o márgenes muy cercanos). Ha demostrado una mejor supervivencia libre de enfermedad y control locorregional en dos ensayos clínicos muy similares en pacientes de alto riesgo, EORTC 22931 (1994-2000) [112] y RTOG 9501 (1995-2000). [l] [m] [n] [175] [176] [177] Sin embargo, para los pacientes HPV+OPC, dicha propagación extracapsular no parece ser un factor adverso [178] [179] [180] y la adición de quimioterapia a la radiación en este grupo no proporcionó ninguna ventaja adicional. [179] Dado que el tamaño de la muestra para detectar una ventaja de supervivencia es grande, dada la pequeña cantidad de eventos en este grupo, estos estudios pueden haber tenido poca potencia y la cuestión de la utilidad de agregar quimioterapia se está abordando en un ensayo clínico aleatorizado (ADEPT) con control locoregional de dos años y supervivencia libre de enfermedad como punto final. [o] La adición de quimioterapia a la radiación aumenta la toxicidad aguda y tardía. En el ensayo GORTEC, la quimioterapia con docetaxel proporcionó una mejor supervivencia y control locoregional en OPC localmente avanzado, pero se asoció con un aumento de la mucositis y la necesidad de alimentación por gastrostomía. [181] La quimioterapia y la radiación se asocian con un riesgo de muerte del 3-4% en este contexto. [182] No está claro si la toxicidad agregada de agregar quimioterapia a la radiación se compensa con un beneficio clínico significativo en el control de la enfermedad y la supervivencia. [12]
Se cree que los pacientes con HPV+OPC se benefician más de la radioterapia y el tratamiento concurrente con cetuximab que los pacientes con HPV-OPC que reciben el mismo tratamiento, [183] y que la radiación y el cisplatino inducen una respuesta inmune contra un tumor antigénico que mejora su efecto sobre las células cancerosas. [49] Aunque la incidencia de positividad de HPV es baja (10-20%), se observó una ventaja para HPV+OPC en ensayos tanto de cetuximab como de panitumumab , un agente anti-EGFR similar, pero no una interacción consistente con el tratamiento, aunque HPV+OPC parece no beneficiarse en la misma medida que HPV-OPC con la terapia anti-EGFR de segunda línea, posiblemente debido a una menor expresión de EGFR en HPV+OPC. [170]
Elección del enfoque de tratamiento
In the absence of high quality evidence comparing a primary surgical approach to other modalities, decisions are based on consideration of factors such as adequate surgical exposure and anatomically favourable features for adequate resection, post treatment function and quality of life. Such patient selection may enable them to avoid the morbidity of additional adjuvant treatment. In the absence of favourable surgical features the primary treatment of choice remains radiation with or without chemotherapy. Tumor characteristics which favour a non-surgical approach include invasion of the base of the tongue to the extent of requiring resection of 50% or more of the tongue, pterygoid muscle involvement, extension into the parapharyngeal fat abutting the carotid, involvement of the mandible or maxilla or invasion of the prevertebral space.[12]
The adequacy of surgical resection is a major factor in determining the role of postoperative adjuvant therapy. In the presence of a positive margin on pathological examination, most radiation oncologists recommend radiation to the primary site, and concurrent chemotherapy. A negative margin is more likely to be treated with lower doses and a smaller treatment volume. Also the removal of a bulky tumour may allow reduced dosage to adjacent uninvolved pharyngeal structures and hence less effect on normal swallowing.[76][12]
The cancer outcomes (local control, regional control, and survival) for transoral resection followed by adjuvant therapy are comparable to primary chemoradiation,[102][98][139] so that treatment decisions depend more on treatment-related morbidity, functional outcome, and quality of life. Patient factors also need to be taken into account, including general baseline functionality, smoking history, anesthesia risk, oropharyngeal function, swallowing and airway protection and potential for rehabilitation. Patient preference is equally important. Many clinical trials are under way focussing on deintensification, often with risk stratification, e.g. Low, Intermediate and High risk (see Fundakowski and Lango, Table I).[12][p]
Las decisiones clínicas también tienen en cuenta las morbilidades, en particular si los resultados del cáncer son comparables, por ejemplo, la cirugía se asocia con un riesgo de sangrado entre el 5 y el 10% y un riesgo del 0,3% de hemorragia posoperatoria mortal. [103] [184] [99] [100] La cirugía también puede complicarse por la disfagia , y aunque la mayoría de los pacientes pueden tolerar una dieta el primer día posoperatorio, se ha informado que el uso a largo plazo de una sonda de alimentación es tan alto como el 10%. [108] [99] [100] Los pacientes con tumores más grandes, afectación de la base de la lengua y que requieren terapia adyuvante posoperatoria tienen más probabilidades de requerir una sonda de alimentación a largo plazo. [185] [186] En general, la función y la calidad de vida parecen relativamente similares entre la cirugía con radiación posoperatoria y la quimiorradiación primaria, [187] [188] [12] pero los pacientes con VPH+OPC tienden a tener una mejor calidad de vida en el momento del diagnóstico que los pacientes con VPH-OPC, pero pueden sufrir una mayor pérdida después del tratamiento. [189]
Las consideraciones anatómicas también pueden dictar la preferencia por abordajes quirúrgicos o no quirúrgicos. Por ejemplo, el trismo , una lengua voluminosa, una extensión limitada del cuello, dientes prominentes, torus mandibular (un crecimiento óseo en la mandíbula) o un ancho limitado de la mandíbula serían todas contraindicaciones relativas a la cirugía. [101] Las consideraciones relacionadas con el tumor incluyen la invasión de la mandíbula, la base del cráneo y la afectación extensa de la laringe o más de la mitad de la base de la lengua. [102] Las consideraciones técnicas al ofrecer la cirugía como modalidad primaria incluyen la presunta capacidad de lograr márgenes adecuados en la muestra resecada y el grado de defecto resultante, ya que los márgenes cercanos o positivos probablemente resulten en una terapia adyuvante posterior para lograr el control de la enfermedad, con el aumento resultante de la morbilidad. Los costos son difíciles de estimar, pero un estudio estadounidense, basado en estimaciones del 25% de todos los pacientes con OPC que recibieron cirugía sola y el 75% cirugía seguida de terapia adyuvante, utilizando los criterios del NCCN , encontró que este enfoque era menos costoso que la quimiorradiación primaria. [190] [191] [192]
La enfermedad en etapa temprana [q] se asocia con un resultado relativamente favorable, para el cual se recomienda una terapia de modalidad única, cuya elección depende de la ubicación del tumor y la accesibilidad. Por ejemplo, los tumores unilaterales de las amígdalas o de la base de la lengua generalmente se tratarán con resección transoral y disección selectiva del cuello ipsilateral. Por otro lado, una lesión grande en la línea media de la lengua requeriría una disección bilateral del cuello, pero en ausencia de lo que se considera una patología adversa (márgenes positivos, extensión extracapsular) probablemente se tratará solo con cirugía o radiación que incluya campos de radiación ipsilaterales o bilaterales en el cuello, con cirugía para aquellos casos en los que la probabilidad de terapia adyuvante sea baja. [12]
Pero muchos HPV+OPC presentan afectación de los ganglios linfáticos del cuello y, por lo tanto, una etapa más avanzada de la enfermedad, generalmente denominada enfermedad localmente avanzada. Este grupo se trata principalmente con terapia multimodal, con la excepción de uno de los subgrupos más favorables con tumores primarios pequeños y afectación de los ganglios linfáticos confinada a un solo ganglio no mayor de 3 cm de tamaño, que como se señaló se consideran enfermedad en etapa temprana. Las tres opciones principales para la enfermedad localmente avanzada pero operable son la resección, la disección del cuello y la terapia adyuvante; la quimiorradiación (con posible cirugía de rescate ); la quimioterapia de inducción seguida de radiación o quimiorradiación. Sin embargo, la última opción no ha sido apoyada en los ensayos clínicos que la probaron. [r] La consideración principal de la cirugía para la enfermedad localmente avanzada es obtener márgenes negativos adecuados y ahorrarle al paciente la quimiorradiación posoperatoria. Pero esto debe equilibrarse con la morbilidad y la pérdida funcional de la resección extensa, en particular cuando está involucrada la base de la lengua. Para evitar dicha morbilidad, se prefiere la quimiorradiación primaria. En el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada, se debe tener en cuenta el manejo de la enfermedad dentro de los ganglios linfáticos cervicales. Las pautas para todos los ganglios linfáticos cervicales indican que se debe administrar quimiorradiación postoperatoria a la extensión ectracapsular. Cuando la enfermedad cervical macroscópica es evidente inicialmente, generalmente se administra quimiorradiación primaria. [12]
Preferencias del paciente
Las directrices actuales se basan en datos de la OPC en su conjunto, de modo que los pacientes generalmente reciben tratamiento independientemente del estado de VPH, aunque muchos médicos e investigadores están considerando la desintensificación. [195] Es probable que el tratamiento de esta afección continúe evolucionando en la dirección de la desintensificación, con el fin de minimizar la pérdida de función pero mantener el control de la enfermedad. [196] En ausencia de ensayos clínicos y directrices específicas, es necesario tener en cuenta las preferencias de los pacientes para minimizar la toxicidad a corto y largo plazo y la pérdida funcional y optimizar la calidad de vida, dada la supervivencia prolongada que se observa con frecuencia. [12] Esto puede implicar explorar los valores de los pacientes con respecto a las compensaciones del control de la enfermedad frente a los efectos adversos del tratamiento. Los pacientes que han recibido CRT como tratamiento primario para OPC valoran mucho la supervivencia y, aunque están de acuerdo en que la desintensificación es deseable, se mostraron reacios a sacrificar mucha ventaja de supervivencia por una menor toxicidad, aunque es más probable que renuncien a la quimioterapia que a aceptar una radiación reducida. [197]
Carcinoma de origen primario desconocido
En algunas situaciones, el carcinoma escamocelular de origen primario desconocido (T0 N1–3) puede presentarse con ganglios linfáticos cervicales, pero sin enfermedad evidente de un tumor primario, por lo que se clasifica como carcinoma escamocelular de origen primario desconocido . Esto ocurre en el 2–4% de los pacientes que presentan cáncer metastásico en los ganglios cervicales. La incidencia de positividad para el VPH está aumentando a un ritmo similar al observado en el carcinoma escamocelular de origen primario desconocido. En tales situaciones, la resección de las amígdalas linguales y palatinas junto con la disección del cuello puede ser diagnóstica y constituir una intervención suficiente, ya que las tasas de recurrencia son bajas. [198] [199] [200] [201] [202] [12] [ citas excesivas ]
Pronóstico
Desde la década de 1990 se ha reconocido que la presencia de VPH dentro del tumor es un factor importante para predecir la supervivencia. [203]
Comparación con el cáncer orofaríngeo HPV-negativo
Tipos de cáncer orofaríngeo y tasas de supervivencia asociadas
Tumor HPV status is strongly associated with positive therapeutic response and survival compared with HPV-negative cancer, independent of the treatment modality chosen and even after adjustment for stage.[204] While HPV+OPC patients have a number of favourable demographic features compared to HPV-OPC patients, such differences account for only about ten per cent of the survival difference seen between the two groups.[11] Response rates of over 80% are reported in HPV+ cancer and three-year progression free survival has been reported as 75–82% and 45–57%, respectively, for HPV+ and HPV- cancer, and improving over increasing time.[12][205][206][207] It is likely that HPV+OPC is inherently less malignant than HPV-OPC, since patients treated by surgery alone have a better survival after adjustment for stage.[11]
HPV is tested for by the presence of the biomarker p16, which normally increases in the presence of HPV. Some people can have elevated levels of p16 but test negative for HPV and vice versa. This is known as discordant cancer. The 5-year survival for people who test positive for HPV and p16 is 81%, for discordant cancer it is 53 – 55%, and 40% for those who test negative for p16 and HPV.[208][209]
Determinants of survival
In RTOG clinical trial 0129,[s] in which all patients with advanced disease received radiation and chemotherapy, a retrospective analysis (recursive-partitioning analysis, or RPA) at three years identified three risk groups for survival (low, intermediate, and high) based on HPV status, smoking, T stage and N stage (see Ang et al., Fig. 2).[157] HPV status was the major determinant of survival, followed by smoking history and stage. 64% were HPV+ and all were in the low and intermediate risk group, with all non-smoking HPV+ patients in the low risk group. 82% of the HPV+ patients were alive at three years compared to 57% of the HPV- patients, a 58% reduction in the risk of death.[t][157] Locoregional failure is also lower in HPV+, being 14% compared to 35% for HPV-.[160]
Determinants of disease progression
La positividad del VPH confiere un riesgo de progresión de la enfermedad y muerte entre un 50 y un 60 % menor, pero el uso de tabaco es un factor pronóstico negativo independiente. [157] [210] Un análisis agrupado de pacientes con VPH+OPC y VPH-OPC con progresión de la enfermedad en los ensayos RTOG 0129 y 0522 mostró que, aunque menos pacientes con VPH+OPC experimentaron progresión de la enfermedad (23 frente a 40 %), el tiempo medio hasta la progresión de la enfermedad después del tratamiento fue similar (8 meses). La mayoría (65 %) de las recurrencias en ambos grupos se produjeron durante el primer año después del tratamiento y fueron locorregionales. Aunque la tasa de fracaso en el cuello opuesto después del tratamiento de un solo lado es del 2,4 %, la tasa de una recurrencia aislada en el cuello opuesto es del 1,7 % y se produjo principalmente cuando el tumor primario afectaba la línea media. Sin embargo, la tasa de fracaso en el cuello contralateral también es mayor para los pacientes con VPH+. [211] De aquellos que recurrieron en este sitio, casi todos fueron tratados exitosamente (salvados) mediante un tratamiento local adicional en el cuello opuesto. [133]
Determinantes de las tasas de metástasis
El VPH+ no redujo la tasa de metástasis (alrededor del 45% de los pacientes experimentan progresión), que son predominantemente en los pulmones (70%), aunque algunos estudios han informado una tasa menor. [212] [161] con tasas de recurrencia distante a 3 años de alrededor del 10% para pacientes tratados con radiación primaria o quimiorradiación. [213] Incluso si ocurre recurrencia o metástasis, la positividad del VPH aún confiere una ventaja. [12] [212] [214]
Por el contrario, el uso de tabaco es un factor pronóstico negativo independiente, con una respuesta reducida a la terapia, [157] [210] mayores tasas de recurrencia de la enfermedad y disminución de la supervivencia. [215] Los efectos negativos del tabaquismo aumentan con la cantidad fumada, particularmente si es mayor a 10 paquetes-año . [157] [210]
Predictores de supervivencia
Después de la quimiorradiación
Para pacientes como los tratados con RTOG 0129 con quimiorradiación primaria, se han derivado nomogramas detallados de ese conjunto de datos combinado con RTOG 0522, lo que permite la predicción del resultado en función de una gran cantidad de variables . Por ejemplo, un graduado de la escuela secundaria no fumador, casado, de 71 años con un estado funcional (PS) de 0, sin pérdida de peso ni anemia y un HPV+OPC T3N1 esperaría tener una supervivencia libre de progresión del 92 % a los 2 años y del 88 % a los 5 años. Un graduado de la escuela secundaria no fumador, soltero, de 60 años con un PS de 1, pérdida de peso y anemia y un HPV+OPC T4N2 esperaría tener una supervivencia del 70 % a los dos años y del 48 % a los cinco años. [216]
Después de la cirugía
Se dispone de información menos detallada para aquellos tratados principalmente con cirugía, para quienes hay menos pacientes disponibles, [121] así como bajas tasas de recurrencia (7-10%), pero las características que tradicionalmente han sido útiles para predecir el pronóstico en otros cánceres de cabeza y cuello, parecen ser menos útiles en HPV+OPC. [51] Estos pacientes se estratifican con frecuencia en tres grupos de riesgo: [93]
Riesgo bajo: Sin características patológicas adversas
Los pacientes con OPC HPV+ tienen menos probabilidades de desarrollar otros tipos de cáncer, en comparación con otros pacientes con cáncer de cabeza y cuello. [30] Una posible explicación del impacto favorable del HPV+ es "la menor probabilidad de ocurrencia de la amplificación del gen 11q13, que se considera un factor subyacente a una recurrencia más rápida y frecuente de la enfermedad" [14] La presencia de mutaciones TP53, un marcador para el OPC HPV-, se asocia con un peor pronóstico. [8] Se cree que un alto grado de tinción p16 es mejor que el análisis de PCR de HPV para predecir la respuesta a la radioterapia. [64]
Recidiva regional después de la cirugía
El riesgo de recurrencia regional del cáncer después de una disección de cuello se estima a menudo [164] a partir de una serie amplia basada en todos los cánceres de células escamosas de las vías aerodigestivas superiores. En esta serie, los riesgos generales a los tres años por estadio patológico (AJCC 7) fueron: [217]
pN0 4,7%
pN1 4,9%
pN2 12,1%
Epidemiología
En 2015, el cáncer de células escamosas de la región de cabeza y cuello fue el quinto cáncer más común aparte del cáncer de piel, a nivel mundial, con una incidencia anual de 600.000 casos y alrededor de 60.000 casos anualmente en los Estados Unidos y Europa. [218] La incidencia global de cáncer de faringe en 2013 se estimó en 136.000 casos. [12] [219] [220] Para 2008, la carga global de enfermedad por OPC en 2008 se estima en 85.000 casos, de los cuales 22.000 fueron atribuibles al VPH, una fracción atribuible poblacional (PAF) del 26%. De estos, 17.000 eran hombres y 4.400 mujeres, 13.000 (60%) tenían entre 50 y 69 años de edad, y la mayoría de los casos (15.000) estaban en regiones desarrolladas en comparación con las regiones en desarrollo (6.400). [221] [2] Las tasas de incidencia estandarizadas por edad (ASR) difieren considerablemente según la región y el país ( véase de Martel et al., 2017 Fig. 2b). [221] Las ASR para 2012 fueron más altas en Europa (Hungría 3,0) y América del Norte (Estados Unidos 1,7) pero mucho más bajas en África (≤ 0,3), Asia (≤ 0,6), América Latina (≤ 0,4) y Oceanía (≤ 0,2) (excepto Australasia , Australia 0,9). [222] [221] El número promedio estimado de casos y de ASR para los EE. UU. en el período 2008-2012 fue de 15 738 y 4,5 respectivamente. El VPH+OPC fue mucho más común en hombres que en mujeres (12 638, 7,6 y 3100, 1,7). El grupo de edad de mayor incidencia fue el de 60 a 69 años, y fue mayor en los caucásicos que en otras razas. [223]
Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello HPV+ tienden a ser más jóvenes que los pacientes con HPV- en general. [224] La presentación clínica también está cambiando del paciente "típico" con cáncer de cabeza y cuello con edad avanzada y consumo importante de sustancias . [12] Por el contrario, los pacientes con cáncer HPV+ son más jóvenes (4.ª a 6.ª décadas), hombres (ratio 8:1) sin antecedentes de tabaquismo o con antecedentes mínimos de tabaquismo, generalmente caucásicos, han alcanzado niveles de educación más altos, están casados y tienen mayores ingresos. [225] Los factores de riesgo para el cáncer de cabeza y cuello HPV- y el cáncer de cabeza y cuello HPV+ tienden a ser independientes, con la excepción del tabaquismo que tiene un efecto adverso en ambos. [11] Las características de presentación también son diferentes entre el cáncer de cabeza y cuello HPV+. Los tumores HPV+ tienen lesiones primarias más pequeñas (menos de 4 cm) pero enfermedad ganglionar más avanzada que resulta en una estadificación TNM más alta. Esto a su vez puede sobrestimar la gravedad del estado de la enfermedad. [226] [227]
Tendencias
Ha habido una tendencia global en el aumento de la incidencia de OPC, particularmente en América del Norte y el norte de Europa, pero incluso en Taiwán, que tiene una tasa muy alta para todos los cánceres de la región de cabeza y cuello, las tasas de OPC aumentaron más rápidamente entre 1995 y 2009 que cualquier otro sitio de cáncer. [228] [229] La carga global de HPV+OPC aumentó de 22.000 en 2008 a 29.000 en 2012, y la PAF del 26% al 31%, [221] y se considera una epidemia . [44] En los Estados Unidos, el número estimado de casos fue de 12 410 en 2008, [230] 13 930 en 2013 [231] y 17 000 para 2017. [232] De estos casos, el cáncer HPV+ ha aumentado en comparación con el cáncer HPV-, pero el aumento en HPV+OPC supera la disminución en HPV-OPC, lo que resulta en un aumento general en OPC. [11] El aumento en la incidencia del cáncer de faringe contrasta con una disminución marginal en otros cánceres de cabeza y cuello. [233] Como resultado, el cáncer de cabeza y cuello más común ha pasado de la laringe a la orofaringe. [121] Una encuesta de 23 países entre 1983 y 2002 mostró un aumento en el carcinoma de células escamosas orofaríngeo que fue particularmente notable en hombres jóvenes en países económicamente desarrollados . [220] [12] En el Reino Unido la incidencia de cáncer oral y orofaríngeo en hombres aumentó un 51%, de 7/100.000 a 11/100.000 entre 1989 y 2006. [233] En los EE. UU. hay una creciente incidencia de cánceres orofaríngeos asociados al VPH, [234] A principios de la década de 1980, el VPH+ representaba solo el 7,5% de los casos en los EE. UU., pero en 2016 era del 70%, [12] [235] [236] [237] quizás como resultado de cambios en los comportamientos sexuales, menor popularidad de las amigdalectomías, mejor evaluación radiológica y patológica y cambios en la clasificación. [238] [239] [240] Los cánceres de amígdalas y orofaringe aumentaron en predominio masculino entre 1975 y 2004, a pesar de las reducciones en el tabaquismo. [241] El OPC-VPH disminuyó con la disminución de las tasas de tabaquismo entre 1988 y 2004, mientras que el OPC+VPH aumentó casi un 7,5% por año, desde aproximadamente el 16% de todos los casos de OPC a principios de los años 1980 hasta casi el 70% en 2004. [225] [242] La disminución del tabaquismo puede estar vinculada a la proporción decreciente de cánceres negativos al VPH, mientras que los cambios en la actividad sexual pueden reflejarse en una proporción creciente de cánceres positivos al VPH. [225] Recientemente, en los EE. UU., el OPC asociado al VPH representa aproximadamente el 60% de los casos de OPC [160] [243] en comparación con el 40% en la década anterior.[233] En 2007, en los EE. UU., la incidencia de OPC general, incluido el no asociado al VPH, es de 3,2 casos por cada 100 000 hombres/año y de 1,9 por cada 100 000 de todos los sexos/año. [244] Esto hace que el VPH+OPC sea uno de los únicos cinco tipos de cáncer cuya incidencia ha aumentado en los EE. UU. desde 1975. [245] El mayor aumento de incidencia se ha producido en pacientes menores de 50 años. [246]
El aumento de la incidencia de OPC asociado a VPH también se observa en otros países, como Suecia , con una incidencia en 2007 de más del 80% para cáncer en las amígdalas, [247] [248] Finlandia [249] y la República Checa . [250] Las parejas de pacientes con cáncer orofaríngeo positivo al VPH no parecen tener una infección oral por VPH elevada en comparación con la población general. [251] En Australia, la incidencia de OPC asociado a VPH fue de 1,56 casos por 100 000 hombres/año (2001-2005), aumentando del 19 % (1987-90) al 47 % (2001-05) y al 63,5 % (2006-2010). [252] [253] En Canadá, el porcentaje de casos de OPC atribuibles al VPH aumentó del 47% en 2000 al 74% en 2012. [254]
^ ab N etapa, AJCC 7.ª ed. [75] N1: un ganglio ipsilateral afectado, de 3 cm o menos, ECE negativo (ECE−) N2a: un ganglio ipsilateral de 3 a 6 cm, ECE− N2b: más de un ganglio ipsilateral, de menos de 6 cm, ECE− N2c: ganglios bilaterales, de menos de 6 cm, ECE− N3a: cualquier ganglio linfático de más de 6 cm, ECE− N3b: cualquier ganglio linfático ECE+
^ Tercera edición revisada, 2013
^ ECOG 3311 (NCT01706939) se activó en 2013 y completó la acumulación de 511 pacientes y ahora se encuentra en seguimiento; consulte Discusión
^ La incorporación planificada de 242 pacientes a PATHOS comenzó a fines de 2014; consulte la charla [126]
^ La recurrencia contralateral después del tratamiento unilateral se ha reportado solo en el 2,4% de los casos [133]
^ Los efectos adversos se informan generalmente en grados 0 a 5, donde 0 representa ninguno y 5 representa la muerte, lo que corresponde a 1. leve, 2. moderado, 3. grave y 4. potencialmente mortal. Estos están estandarizados como Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) [137]
^ RTOG 9501 aleatorizó a 459 pacientes con cáncer de cabeza y cuello y cualquiera o todas las siguientes características de alto riesgo identificadas sobre la base de ensayos previos: evidencia histológica de invasión de dos o más ganglios linfáticos regionales, extensión extracapsular de la enfermedad ganglionar y márgenes de resección de la mucosa afectados microscópicamente, entre la radiación y la quimiorradiación con cisplatino en el posoperatorio. A los cinco años, el control locorregional mejoró con la quimioterapia, pero los eventos adversos fueron mayores. Las metástasis distantes no se vieron afectadas. Un seguimiento más prolongado de hasta diez años mostró que estas diferencias solo se observaron en dos subgrupos de alto riesgo, aquellos con márgenes positivos y aquellos con extensión extracapsular.
^ :EORC 22931, también publicado en 2004, utilizó un diseño similar pero una definición diferente de alto riesgo. Demostró una ventaja temprana similar para la terapia combinada
^ Por ejemplo, ECOG 3311 estratifica HPV+OPC con AJCC 7 Estadios III y IV 1–2, N1–2b en tres grupos de riesgo posoperatorios. El riesgo bajo es T1–T2 N0–N1 con márgenes negativos. El riesgo intermedio son márgenes limpios o cercanos con la presencia de características adversas en la patología como invasión perineural o invasión linfovascular, <1 mm ECE o 2–4 ganglios afectados. El riesgo alto son márgenes positivos o mayor a 1 mm ECE o al menos 5 ganglios afectados.
^ La enfermedad en etapa temprana se considera según AJCC 7 como T1–22 N0–1 M0, aproximadamente equivalente a T1–2 N0–2 M0 según AJCC 8
^ Ensayos clínicos, como PARADIGM [193] y DeCIDE [194]
^ En RTOG 0129 los tres grupos pronósticos fueron;
Riesgo bajo: VPH-, y había fumado menos de 10 paquetes-año o más de 10 paquetes-año pero tenía un estado ganglionar bajo (limitado a un solo ganglio, >3 cm pero ≤6 cm en su mayor dimensión)
Riesgo intermedio: HPV+ con tabaquismo de >10 paquetes-año y estado ganglionar más avanzado, o HPV-, <10 paquetes-año y estadio tumoral T2-T3
Alto riesgo: todos los demás (incluidos el resto de pacientes con VPH, <10 paquetes-año con tumores T4 y todos con >10 paquetes-año)
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