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Cetuximab

Cetuximab , vendido bajo la marca Erbitux , es un medicamento inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) utilizado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y del cáncer de cabeza y cuello . [2] Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón/humano) administrado mediante infusión intravenosa. [2]

En julio de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó cetuximab (Erbitux) para el tratamiento del cáncer de colon con KRAS de tipo salvaje , ya que tenía poco o ningún efecto en los tumores colorrectales que albergan una mutación de KRAS (esto también se aplica al EGFR anticuerpo panitumumab ). [4] Esta fue la primera prueba genética para guiar el tratamiento del cáncer. [5] En julio de 2012, la FDA aprobó una prueba de diagnóstico complementaria de PCR en tiempo real para KRAS, la prueba therascreen KRAS. [6]

Usos médicos

En Estados Unidos, cetuximab está indicado para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello y del cáncer colorrectal. [2]

En la UE, cetuximab está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico RAS de tipo salvaje que expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y para el tratamiento del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello. [3]

Se puede utilizar un ensayo de inmunohistoquímica de diagnóstico (EGFR pharmDx) para detectar la expresión de EGFR en el material tumoral. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tienen un tumor que expresa EGFR y, por lo tanto, se consideran elegibles para el tratamiento con cetuximab o panitumumab , según las pautas de la FDA. Desgraciadamente, hay pruebas de que las pruebas inmunohistoquímicas del receptor EGFR no predicen la respuesta ni a cetuximab ni a panitumumab, por lo que se ha denominado un "biomarcador engañoso" que, sin embargo, ha provocado que las aseguradoras e incluso los sistemas de salud nieguen el pago del tratamiento con anticuerpos EGFR a pacientes que carecen de una prueba histoquímica EGFR tumoral positiva. [5]

Cáncer de cabeza y cuello

Cetuximab fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en marzo de 2006, para su uso en combinación con radioterapia para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ( SCCHN ) o como agente único en pacientes que han recibido tratamiento previo con platino. terapia basada. [7] En el ensayo de registro de fase III IMCL-9815, la adición de cetuximab a la radioterapia mejoró los resultados clínicos independientemente del estado de p16 o del VPH en comparación con la radioterapia sola. [8] Sin embargo, estudios [9] y ensayos clínicos posteriores (NRG Oncology RTOG 1016 [10] y De-ESCALaTE HPV [11] ) sugirieron que cetuximab fue significativamente inferior en supervivencia general y libre de progresión, en comparación con cisplatino .

Efectos secundarios

Uno de los efectos secundarios más graves del tratamiento con cetuximab es la incidencia de una erupción similar al acné . Esta erupción rara vez conduce a reducciones de dosis o a la interrupción del tratamiento. Generalmente es reversible. [12]

Otras reacciones graves a la infusión incluyen, entre otras: fiebre, escalofríos, escalofríos , urticaria , picazón , erupción cutánea, hipotensión, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, dificultad para respirar, sibilancias, angioedema, mareos, anafilaxia y paro cardíaco. Otros efectos secundarios comunes incluyen fotosensibilidad, hipomagnesemia debido a la pérdida de magnesio y, con menos frecuencia, toxicidad pulmonar y cardíaca. [13]

Alergia alfa-gal

Ciertas regiones geográficas tienen una alta tasa de reacciones anafilácticas al cetuximab tras la primera exposición al medicamento. Esto es inusual porque la exposición al alérgeno debe ocurrir antes del desarrollo de una alergia. Menos del 1% de la población del noreste de Estados Unidos reaccionó, mientras que en el sureste lo hizo más del 20%. [14] [15]

Mecanismo de acción

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón/humano) que se une al EGFR e lo inhibe. [15]

Pruebas KRAS

El gen KRAS codifica una pequeña proteína G en la vía EGFR. Cetuximab y otros inhibidores de EGFR solo funcionan en tumores en los que KRAS no está mutado. [16] [17]

En julio de 2009, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) actualizó las etiquetas de dos fármacos con anticuerpos monoclonales anti-EGFR ( panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux)) indicados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico para incluir información sobre las mutaciones de KRAS. [4]

Los estudios han indicado que la detección de mutaciones en el gen KRAS ayuda a los médicos a identificar pacientes que probablemente no respondan al tratamiento con inhibidores específicos de EGFR, incluidos cetuximab y panitumumab. En consecuencia, las pruebas genéticas para confirmar la ausencia de mutaciones de KRAS (y, por tanto, la presencia del gen KRAS de tipo salvaje) ahora son clínicamente rutinarias antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de EGFR. Se ha demostrado que los pacientes con CCRm con tumores KRAS de tipo salvaje se benefician de una tasa de respuesta superior al 60 % y una disminución del riesgo de progresión de más del 40 % cuando se tratan con Erbitux como tratamiento de primera línea. [ cita médica necesaria ] Alrededor del 65% de los pacientes con mCRC tienen el gen KRAS de tipo salvaje. [ cita médica necesaria ]

Existe cierta evidencia de que los tumores colorrectales con la mutación KRAS G13D (glicina a aspartato en el codón 13) responden a la inhibición de EGFR (específicamente, con Cetuximab). [18] Si bien el mecanismo aún está bajo investigación, los hallazgos actuales sugieren que la susceptibilidad a la inhibición de EGFR se debe a cómo esta variante particular mantiene interacciones con la proteína activadora de GTPasa (GAP) NFI . [19] [20]

Historia

Las observaciones sobre la inhibición de EGFR se publicaron en 1988. [21] Yeda Research, en nombre del Instituto Weizmann de Ciencias de Israel, [22] impugnó la patente propiedad de Aventis, [23] autorizada por Imclone , para el uso de medicamentos antiepidérmicos . Anticuerpos del receptor del factor de crecimiento en combinación con quimioterapia, para frenar el crecimiento de ciertos tumores que fue presentado en 1989 por Rhone-Poulenc-Rorer . [24] El tribunal dictaminó que Yeda es el único propietario de la patente en los EE.UU., mientras que Yeda y Sanofi-Aventis son copropietarios de las contrapartes extranjeras de la patente. [25] [26] [27]

sociedad y Cultura

Fabricar

Distribución

Ciencias económicas

Cetuximab se administra mediante terapia intravenosa y cuesta hasta 30.000 dólares por ocho semanas de tratamiento por paciente. [29]

Merck KGaA tuvo 887 millones de euros (1.150 millones de dólares) en ventas de Erbitux en 2012, provenientes de cáncer de cabeza y cuello, así como de intestino, mientras que Bristol-Myers Squibb generó 702 millones de dólares en ventas del medicamento. [30]

Erbitux fue el octavo fármaco contra el cáncer más vendido en 2013, con ventas de 1.870 millones de dólares. [31]

Biosimilares

Erbitux tuvo en 2013 unas ventas mundiales de 1.900 millones de dólares, lo que lo convierte en un objetivo lucrativo para los desarrolladores de biosimilares . Además, la protección de la patente de Erbitux en Europa expiró en junio de 2014, y en EE. UU. y Japón la protección expirará en 2016. [32] Sin embargo, no se esperan biosimilares de Erbitux hasta 2018. [33]

En 2014, varias empresas estaban desarrollando biosimilares de cetuximab. [34] [35]

Uso de información privilegiada

Cetuximab no consiguió la aprobación de la FDA en 2001, lo que provocó que el precio de las acciones del desarrollador ImClone cayera drásticamente. Antes del anuncio, varios ejecutivos vendieron acciones y la SEC inició una investigación sobre uso de información privilegiada . Esto resultó en un caso penal ampliamente publicitado, que resultó en penas de prisión para la celebridad de los medios Martha Stewart , el director ejecutivo de ImClone, Samuel D. Waksal , y el corredor de Stewart en Merrill Lynch , Peter Bacanovic. [36] [37]

Investigación

La eficacia de cetuximab se exploró en un ensayo clínico de cáncer gástrico avanzado publicado en 2013; cetuximab no mostró ningún beneficio en la supervivencia. [38]

Un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de fase III de 2020 dirigido por el University College de Londres demostró que agregar cetuximab a la quimioterapia perioperatoria empeoraba la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal con metástasis hepáticas operables. Con más de 5 años de seguimiento, la mediana de la supervivencia general (SG) se redujo de 81 meses para los pacientes tratados con quimioterapia sola antes y después de la resección hepática a 55,4 meses para aquellos que también recibieron cetuximab. [39]

Se está llevando a cabo un estudio multicéntrico de fase II, de un solo brazo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de cetuximab para el tratamiento del cordoma avanzado (irresecable)/metastásico. [40]

Referencias

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enlaces externos