Investigación sobre reutilización de fármacos contra la COVID-19
Investigación sobre reutilización de fármacos relacionada con la COVID-19
El reposicionamiento de fármacos (también conocido como reutilización de fármacos, reperfilado, reorientación o cambio terapéutico) es la reutilización de un fármaco aprobado para el tratamiento de una enfermedad o afección médica diferente a aquella para la que se desarrolló originalmente. [1] Esta es una línea de investigación científica que se está llevando a cabo para desarrollar tratamientos seguros y efectivos contra la COVID-19 . [2] [3] [4] Otras direcciones de investigación incluyen el desarrollo de una vacuna contra la COVID-19 [5] y la transfusión de plasma convaleciente . [6]
Los brotes de nuevas infecciones emergentes como la COVID-19 plantean desafíos únicos para descubrir tratamientos adecuados para el uso clínico, dada la pequeña cantidad de tiempo disponible para el descubrimiento de fármacos. [10] Dado que se esperaba que el proceso de desarrollo y autorización de un nuevo fármaco para la COVID-19 planteara una demora particularmente larga, los investigadores han estado investigando el compendio existente de antivirales aprobados y otros fármacos como una estrategia rentable mientras tanto. [3] [10] A principios de 2020, cientos de hospitales y universidades comenzaron sus propios ensayos de fármacos seguros existentes con potencial de reutilización contra la COVID-19. [11]
La reutilización de un fármaco generalmente requiere tres pasos antes de llevar el fármaco a través del proceso de desarrollo: reconocimiento del fármaco correcto; evaluación sistemática del efecto del fármaco en modelos clínicos; y estimación de la utilidad en ensayos clínicos de fase II. [12]
Un enfoque utilizado en el reposicionamiento es buscar medicamentos que actúen a través de dianas relacionadas con el virus, como el genoma del ARN (por ejemplo, remdesivir). Otro enfoque se refiere a medicamentos que actúan a través del empaquetamiento de polipéptidos (por ejemplo, lopinavir). [10]
La prisa por publicar artículos sobre la pandemia dio lugar a algunos escándalos de publicaciones científicas inexactas. [13] Algunos estudios tempranos que informaban sobre la eficacia de la hidroxicloroquina y el remdesivir convencieron a las agencias farmacéuticas como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos para que aprobaran el uso fuera de etiqueta mediante la emisión de Autorizaciones de Uso de Emergencia que luego fueron revocadas cuando nuevas pruebas mostraron que estos medicamentos no tienen efecto en el curso de la COVID-19 . [14] Estos resultados falsos positivos se pueden explicar en términos de la falacia de la tasa base y los rápidos cambios en la orientación clínica con respecto al tratamiento de la COVID-19 podrían haberse evitado si se hubiera evaluado cuidadosamente la evidencia mecanicista a favor y en contra de la reutilización de los candidatos [15] y se hubieran aplicado de manera rutinaria las herramientas estándar de amalgama de evidencia, como el metanálisis . [16]
En enero de 2021, el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido emitió una guía que indicaba que los medicamentos inmunomoduladores tocilizumab y sarilumab eran beneficiosos cuando se administraban rápidamente a personas con COVID-19 ingresadas en cuidados intensivos, luego de una investigación que encontró una reducción del riesgo de muerte del 24%. [22]
Los científicos han identificado la capacidad de la heparina para unirse a la proteína de pico del virus SARS-CoV-2 , neutralizándola, y han propuesto el fármaco como posible antiviral. [30]
Se propone el anticoagulante dipiridamol como tratamiento para la COVID-19, [32] y se está realizando un ensayo clínico. [33]
Antidepresivos
Muchos antidepresivos tienen propiedades antiinflamatorias. Un estudio observacional en hospitales del área de París descubrió que los pacientes con COVID-19 ingresados en el hospital que ya tomaban un antidepresivo tenían un 44 % menos de riesgo de intubación o muerte. [34] [35] Los posibles mecanismos por los que la fluvoxamina y la fluoxetina contribuyen a prevenir el desarrollo de síntomas respiratorios graves de COVID-19 al proteger las células alveolares pulmonares de tipo 2 se han resumido en una revisión en marzo de 2022. [36]
Fluvoxamina
En octubre de 2021, el ensayo TOGETHER, un gran ensayo clínico en Brasil, informó que el tratamiento de pacientes ambulatorios de alto riesgo con un diagnóstico temprano de COVID-19 con 100 mg de fluvoxamina dos veces al día durante 10 días redujo hasta aproximadamente un 65% el riesgo de hospitalización. El efecto se redujo a aproximadamente un 32% con baja adherencia, posiblemente debido a la intolerancia. También hubo una reducción en el número de muertes de hasta aproximadamente un 90% con alta adherencia. El fármaco se estudió por sus efectos antiinflamatorios , pero el mecanismo de acción contra la COVID-19 sigue siendo incierto. [37] [38] [39]
El 16 de diciembre, el NIH determinó que el uso de fluvoxamina no afectó la incidencia de hospitalizaciones relacionadas con COVID y consideró que la evidencia era insuficiente para recomendar a favor o en contra del medicamento. [40]
El 23 de diciembre, con evidencia de certeza muy baja, la guía de práctica clínica de Ontario sugirió considerar el medicamento para tratar a pacientes levemente enfermos dentro de los 7 días posteriores al inicio de los síntomas. [41]
En mayo de 2022, basándose en una revisión de la evidencia científica disponible, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) rechazó una solicitud para emitir una Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para fluvoxamina para tratar la COVID-19, diciendo que los datos no eran suficientes para concluir que puede ser eficaz en el tratamiento de personas no hospitalizadas con COVID-19 para prevenir enfermedades graves u hospitalizaciones. El profesor de la Universidad de Minnesota David Boulware , quien presentó la solicitud de EUA, dijo que el estándar que estaban manteniendo para la fluvoxamina era un estándar diferente al de los otros ensayos de grandes farmacéuticas, con Paxlovid y molnupiravir y los monoclonales. [42] [43]
La idea de reutilizar fármacos dirigidos al huésped para la terapia antiviral ha experimentado un renacimiento. [45] En algunos casos, la investigación ha resaltado limitaciones fundamentales para su uso para el tratamiento de infecciones agudas por virus ARN. [46] Los antiparasitarios que se han investigado incluyen cloroquina , [47] hidroxicloroquina , [48] mefloquina , [49] [50] ivermectina , [51] y atovacuona . [52]
La cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos antipalúdicos que también se utilizan contra algunas enfermedades autoinmunes . [53] La cloroquina, junto con la hidroxicloroquina, fue un tratamiento experimental temprano para la COVID-19 . [54] Ninguno de los dos medicamentos ha sido útil para prevenir o tratar la infección por SARS-CoV-2. [55] [56] [57] [58] [59] [60] La administración de cloroquina o hidroxicloroquina a pacientes con COVID-19, ya sea como monoterapias o junto con azitromicina , se ha asociado con resultados nocivos, como la prolongación del intervalo QT . [61] [62] A partir de 2024, [update]la evidencia científica no corrobora la eficacia de la hidroxicloroquina, con o sin la adición de azitromicina, en el manejo terapéutico de la COVID-19. [61]
La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada del virus en las células puede lograrse mediante las proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular, o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [63] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [63]
Varios países utilizaron inicialmente cloroquina o hidroxicloroquina para el tratamiento de personas hospitalizadas con COVID-19 (a marzo de 2020), aunque el fármaco no fue aprobado formalmente a través de ensayos clínicos. [64] [65] De abril a junio de 2020, hubo una autorización de uso de emergencia para su uso en los Estados Unidos, [66] y se utilizó fuera de etiqueta para el posible tratamiento de la enfermedad. [67] El 24 de abril de 2020, citando el riesgo de "problemas graves del ritmo cardíaco", la FDA publicó una advertencia contra el uso del fármaco para COVID-19 "fuera del entorno hospitalario o de un ensayo clínico". [68]
Su uso fue retirado como posible tratamiento para la infección por COVID-19 cuando se demostró que no tenía ningún beneficio para los pacientes hospitalizados con enfermedad grave por COVID-19 en el ensayo internacional Solidarity y el ensayo RECOVERY del Reino Unido . [69] [70] El 15 de junio de 2020, la FDA revocó su autorización de uso de emergencia, afirmando que "ya no era razonable creer" que el medicamento fuera eficaz contra la COVID-19 o que sus beneficios superaran los "riesgos conocidos y potenciales". [71] [72] [73] En el otoño de 2020, los Institutos Nacionales de Salud emitieron pautas de tratamiento que recomendaban no usar hidroxicloroquina para la COVID-19 excepto como parte de un ensayo clínico . [53]
En 2021, la hidroxicloroquina fue parte del tratamiento recomendado para casos leves en la India. [74]
En 2020, el uso especulativo de hidroxicloroquina para la COVID-19 amenazó su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas (malaria y enfermedades autoinmunes). [57]
Al principio de la pandemia de COVID-19 , las investigaciones de laboratorio sugirieron que la ivermectina podría tener un papel en la prevención o el tratamiento de la COVID-19. [80] Las campañas de desinformación y la promoción en línea impulsaron el perfil del fármaco entre el público. Si bien los científicos y los médicos se mantuvieron en gran medida escépticos, algunas naciones adoptaron la ivermectina como parte de sus esfuerzos de control de la pandemia. Algunas personas, desesperadas por usar ivermectina sin receta, tomaron preparaciones veterinarias, lo que provocó una escasez de suministros de ivermectina para el tratamiento de animales. La FDA respondió a esta situación diciendo "No eres un caballo" en un tuit para llamar la atención sobre el problema, por el que luego fueron demandados. [81] [82]
Las investigaciones posteriores no lograron confirmar la utilidad de la ivermectina para la COVID-19, [83] [84] y en 2021 se supo que muchos de los estudios que demostraban beneficios eran defectuosos, engañosos o fraudulentos . [85] [86] Sin embargo, se siguió propagando información errónea sobre la ivermectina en las redes sociales y el fármaco siguió siendo una causa célebre para los antivacunas y los teóricos de la conspiración . [87]
Se descubrió que la combinación de artesunato/pironaridina tenía un efecto inhibidor sobre el SARS-CoV-2 en pruebas in vitro utilizando células Hela . El artesunato/pironaridina mostró una tasa de inhibición del título del virus del 99% o más después de 24 horas, mientras que la citotoxicidad también se redujo. [93] Una preimpresión publicada en julio de 2020 informó que la pironaridina y el artesunato exhiben actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 y los virus de la influenza utilizando células epiteliales pulmonares humanas (Calu-3). [94] Se encuentra en un ensayo clínico de fase II en Corea del Sur [95] [96] [97] y en Sudáfrica. [98]
El molnupiravir es un fármaco desarrollado para tratar la gripe. Se encuentra en ensayos de fase III como tratamiento para la COVID-19. [99] [100] [101] [102] [103] En diciembre de 2020, los científicos informaron que el fármaco antiviral molnupiravir desarrollado para el tratamiento de la gripe puede suprimir por completo la transmisión del SARS-CoV-2 en 24 horas en hurones cuya transmisión de la COVID-19 se asemeja mucho a la propagación del SARS-CoV-2 en poblaciones humanas de adultos jóvenes. [104] [105] Un ensayo clínico, que al 1 de octubre de 2021 no ha sido revisado por pares , sugiere que el molnupiravir tomado por vía oral puede reducir el riesgo de hospitalización y prevenir la muerte en pacientes diagnosticados con COVID-19. El fármaco debe administrarse de forma temprana para que sea eficaz. [106] [107] A partir del 1 de enero de 2022, el molnupiravir ha sido aprobado para uso de emergencia contra la COVID-19 en el Reino Unido, la India y los Estados Unidos. [108]
La niclosamida fue identificada como un candidato antiviral en un ensayo de detección de fármacos in vitro realizado en Corea del Sur. [109]
Las especies de coronavirus poseen una resistencia intrínseca a la ribavirina. [113]
Sofosbuvir/daclatasvir es una combinación de medicamentos desarrollada para tratar la hepatitis C. En octubre de 2020, un metanálisis encontró un riesgo significativamente menor de mortalidad por cualquier causa con la combinación de medicamentos cuando se administró a pacientes hospitalizados. [114]
Favipiravir
El favipiravir es un fármaco antiviral aprobado para el tratamiento de la gripe en Japón. [115] [88] Hay evidencia limitada que sugiere que, en comparación con otros fármacos antivirales, el favipiravir podría mejorar los resultados para las personas con COVID-19, pero se necesitan estudios más rigurosos antes de poder sacar conclusiones. [116]
Los ensayos clínicos chinos en Wuhan y Shenzhen afirmaron demostrar que el favipiravir era "claramente eficaz". [117] De 35 pacientes en Shenzhen, dieron negativo en una media de 4 días, mientras que la duración de la enfermedad fue de 11 días en los 45 pacientes que no lo recibieron. [118] En un estudio realizado en Wuhan sobre 240 pacientes con neumonía, la mitad recibió favipiravir y la otra mitad recibió umifenovir . Los investigadores descubrieron que los pacientes se recuperaban de la tos y la fiebre más rápido cuando eran tratados con favipiravir, pero que no hubo cambios en la cantidad de pacientes de cada grupo que progresaron a etapas más avanzadas de la enfermedad que requirieron tratamiento con un respirador. [119]
El 22 de marzo de 2020, Italia aprobó el fármaco para uso experimental contra la COVID-19 y comenzó a realizar ensayos en las tres regiones más afectadas por la enfermedad. [120] La Agencia Farmacéutica Italiana recordó al público que la evidencia existente en apoyo del fármaco es escasa y preliminar. [121]
En junio de 2020, India aprobó el uso de una versión genérica de favipravir llamada FabiFlu, desarrollada por Glenmark Pharmaceuticals , en el tratamiento de casos leves a moderados de COVID-19. [125]
El 26 de mayo de 2021, una revisión sistemática encontró una probabilidad 24% mayor de mejoría clínica cuando se administra en los primeros siete días de hospitalización, pero ninguna reducción estadísticamente significativa en la mortalidad para ninguno de los grupos, incluidos los pacientes hospitalizados y aquellos con síntomas leves o moderados. [126] [127]
En marzo de 2020, se identificó la proteasa principal ( 3CLpro ) del virus SARS-CoV-2 como un objetivo para los medicamentos post-infección. La enzima es esencial para procesar la poliproteína relacionada con la replicación . Para encontrar la enzima, los científicos utilizaron el genoma publicado por investigadores chinos en enero de 2020 para aislar la proteasa principal. [128] Los inhibidores de proteasa aprobados para tratar los virus de inmunodeficiencia humana (VIH) -lopinavir y ritonavir- tienen evidencia preliminar de actividad contra los coronavirus , SARS y MERS. [7] [129] Como una posible terapia combinada, se utilizan juntos en dos brazos de Fase III del proyecto global Solidarity 2020 sobre COVID-19. [129] [130] Un estudio preliminar en China de lopinavir y ritonavir combinados no encontró ningún efecto en personas hospitalizadas por COVID-19. [131]
Un estudio de lopinavir/ritonavir (Kaletra), una combinación de los antivirales lopinavir y ritonavir , concluyó que "no se observó ningún beneficio". [131] [132] Los medicamentos fueron diseñados para inhibir la replicación del VIH uniéndose a la proteasa . Un equipo de investigadores de la Universidad de Colorado está tratando de modificar los medicamentos para encontrar un compuesto que se una a la proteasa del SARS-CoV-2. [133] Existen críticas dentro de la comunidad científica sobre la dirección de recursos para reutilizar medicamentos desarrollados específicamente para el VIH/SIDA porque es poco probable que dichos medicamentos sean efectivos contra un virus que carece de la proteasa específica del VIH-1 a la que se dirigen. [2] La OMS incluyó lopinavir/ritonavir en el ensayo internacional Solidarity. [134]
El 29 de junio, los investigadores principales del ensayo RECOVERY del Reino Unido informaron que no hubo ningún beneficio clínico del uso de lopinavir-ritonavir en 1.596 personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19 durante 28 días de tratamiento. [135] [136]
Un estudio publicado en octubre de 2020, que analizó los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) que se dirigen a la proteína de pico (S) del SARS-CoV-2, propuso que la actual fórmula de combinación desequilibrada de lopinavir podría, de hecho, interferir con la actividad de bloqueo del ritonavir en la interacción del dominio de unión al receptor-enzima convertidora de angiotensina humana-2 (RBD-hACE2), limitando así efectivamente su beneficio terapéutico en los casos de COVID-19. [137]
En 2022, el ensayo PANORAMIC está probando la eficacia del nirmatrelvir combinado con ritonavir y molnupiravir para prevenir la hospitalización y ayudar a una recuperación más rápida para las personas mayores de 50 años y aquellas con mayor riesgo debido a condiciones de salud subyacentes. [138] [139] A marzo de 2022, más de 16.000 personas se inscribieron como participantes, lo que lo convierte en el estudio más grande sobre antivirales contra la COVID-19. [140]
El efecto secundario más común en voluntarios sanos es el aumento de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas . [141] El efecto secundario más común en personas con COVID-19 son las náuseas . [141] Los efectos secundarios pueden incluir inflamación del hígado y una reacción relacionada con la infusión con náuseas, presión arterial baja y sudoración. [151]
En mayo de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el barictinib para el tratamiento de la COVID-19 en adultos hospitalizados que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica no invasiva o invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). [153] [154] El barictinib es el primer tratamiento inmunomodulador para la COVID-19 que recibe la aprobación de la FDA. [154]
En los Estados Unidos, el barictinib está autorizado bajo una autorización de uso de emergencia (EUA) para el tratamiento de COVID-19 en personas hospitalizadas de 2 a menos de 18 años de edad que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica no invasiva o invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea. [153]
Inmunosupresores
Anakinra
En diciembre de 2021, anakinra (Kineret) fue autorizado en la Unión Europea para el tratamiento de COVID-19 en adultos con neumonía que requieren oxígeno suplementario (oxígeno de flujo bajo o alto) y que tienen riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria grave, determinada por niveles sanguíneos de una proteína llamada suPAR (receptor del activador del plasminógeno de la uroquinasa soluble) de al menos 6 ng por ml. [155] [156]
Los corticosteroides sistémicos tienen un efecto beneficioso pequeño pero estadísticamente significativo en la reducción de la mortalidad por cualquier causa a los 30 días en personas hospitalizadas con COVID-19. [160]
Budesonida
Se ha descubierto que la administración de este esteroide inhalado en las primeras etapas de la infección por COVID-19 reduce la probabilidad de necesitar atención médica urgente y reduce el tiempo de recuperación. [161] [162] Se están realizando más estudios. [162] En abril de 2021, las autoridades del Reino Unido aprobaron la budesonida para su uso fuera de etiqueta para tratar la COVID-19 caso por caso. [163]
Ciclesonida
La ciclesonida , un corticosteroide inhalado para el asma, fue identificada como un posible antiviral en un ensayo de detección de fármacos in vitro realizado en Corea del Sur. [109] Se ha utilizado para el tratamiento de pacientes presintomáticos con COVID-19 y se encuentra en ensayos clínicos. [164]
El 16 de junio, el ensayo RECOVERY de la Universidad de Oxford emitió un comunicado de prensa en el que anunciaba los resultados preliminares de que el fármaco podría reducir las muertes en aproximadamente un tercio en los participantes con respiradores y en aproximadamente un quinto en los participantes con oxígeno; no benefició a los pacientes que no requerían asistencia respiratoria. Los investigadores calcularon que tratar a 8 pacientes con respiradores con dexametasona salvó una vida, y tratar a 25 pacientes con oxígeno salvó una vida. [169] Varios expertos pidieron que se publicara rápidamente el conjunto de datos completo para permitir un análisis más amplio de los resultados. [170] [171] Se publicó una preimpresión el 22 de junio [172] y el artículo revisado por pares apareció el 17 de julio. [173]
Con base en esos resultados preliminares, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH) han recomendado el tratamiento con dexametasona para pacientes con COVID-19 que están ventilados mecánicamente o que requieren oxígeno suplementario pero no están ventilados mecánicamente. Los NIH recomiendan no usar dexametasona en pacientes con COVID-19 que no requieren oxígeno suplementario. [174] En julio de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que están en proceso de actualizar las pautas de tratamiento para incluir dexametasona u otros esteroides. [175]
En julio de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) comenzó a revisar los resultados del estudio RECOVERY, que incluía el uso de dexametasona en el tratamiento de pacientes con COVID-19 ingresados en el hospital, para emitir una opinión sobre los resultados. Se centró especialmente en el posible uso del fármaco para el tratamiento de adultos con COVID-19. [177]
En septiembre de 2020, la OMS publicó una guía actualizada sobre el uso de corticosteroides para la COVID-19. [178] [179] La OMS recomienda corticosteroides sistémicos en lugar de no usar corticosteroides sistémicos para el tratamiento de personas con COVID-19 grave y crítica (recomendación fuerte, basada en evidencia de certeza moderada). [178] La OMS sugiere no usar corticosteroides en el tratamiento de personas con COVID-19 no grave (recomendación condicional, basada en evidencia de certeza baja). [178]
En septiembre de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó el uso de dexametasona en adultos y adolescentes (a partir de los doce años de edad y con un peso de al menos 40 kilogramos (88 lb)) que requieren oxigenoterapia suplementaria. [180] La dexametasona se puede tomar por vía oral o administrar como inyección o infusión (goteo) en una vena. [180]
Hidrocortisona
En septiembre de 2020, un metanálisis publicado por el Grupo de trabajo de evaluación rápida de la evidencia para las terapias contra la COVID-19 (REACT) de la OMS concluyó que la hidrocortisona era eficaz para reducir la tasa de mortalidad de los pacientes con COVID-19 gravemente enfermos en comparación con otros tratamientos habituales o un placebo. [181]
El uso de corticosteroides puede causar un síndrome de “hiperinfección” grave y mortal en personas con estrongiloidiasis , que puede ser una afección subyacente en poblaciones expuestas al parásito Strongyloides stercoralis . Este riesgo se puede mitigar con el uso presuntivo de ivermectina antes del tratamiento con esteroides. [182]
Metilprednisolona
En marzo-abril de 2020, una pequeña empresa de bioinformática, AdvaitaBio, utilizó su plataforma de análisis de datos, iPathwayGuide, para analizar uno de los primeros conjuntos de datos transcriptómicos que estuvieron disponibles de pacientes con COVID-19 . [183] Este análisis pudo identificar a la metilprednisolona como un fármaco que podría ayudar potencialmente a los pacientes con casos graves de esta enfermedad. El análisis de los datos moleculares indicó que los pacientes con COVID-19 grave sufrían el síndrome de tormenta de citocinas , y también identificó las vías y mecanismos específicos a través de los cuales la metilprednisolona ayudaría a revertir muchos de los importantes cambios en la expresión genética inducidos por la tormenta de citocinas . [184] Un ensayo clínico posterior realizado en Henry Ford Health Systems mostró que la metilprednisolona redujo la mortalidad en aproximadamente un 44% (del 29,6% al 16,6%). [185] Los resultados contradecían flagrantemente las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, que en ese momento tenía una recomendación vigente de NO usar esteroides sistémicos en pacientes con COVID-19. [186] Esto, junto con el ambiente científico muy tenso causado por la retractación de algunos artículos tempranos relacionados con COVID-19, [187] retrasó la publicación de estos resultados por varios meses. Esto fue muy desafortunado, ya que la metilprednisolona es de bajo costo y ampliamente disponible y podría haber evitado miles de muertes. Varios meses después, los resultados del ensayo RECOVERY (ver dexametasona arriba) también mostraron que los esteroides eran efectivos para reducir la mortalidad y ayudaron a cambiar la opinión general sobre los tratamientos con esteroides en COVID-19. El análisis de reutilización de fármacos que fue el primero en proponer un esteroide para casos graves de COVID-19 finalmente se publicó en la revista Bioinformatics [184] Actualmente, los esteroides, incluida la metilprednisolona y la dexametasona, son parte del estándar de atención en casos graves de COVID-19.
Para un punto final compuesto de prevención de ingreso en UCI, necesidad de respirador mecánico o mortalidad, el número necesario a tratar (NNT) para beneficiar a un solo paciente fue solo 5 para metilprednisolona cuando se utilizó al comienzo de la hospitalización. El NNT necesario para que la metilprednisolona evitara una muerte fue solo 8 para todos los pacientes hospitalizados. [185] [186] Esto contrasta con el ensayo RECOVERY (NCT04323592) para dexametasona (ver Dexametasona arriba), donde el NNT fue 8 para pacientes con ventilación mecánica y 25 para pacientes que necesitaban oxígeno para prevenir la mortalidad.
Vitaminas
Vitamina C
Se ha sugerido la suplementación con vitamina C como parte del tratamiento de apoyo de la COVID-19, ya que los niveles séricos de la vitamina se agotan en la etapa aguda de la infección debido al aumento de las demandas metabólicas. [188] En abril de 2021, las Pautas de tratamiento de la COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. afirmaron que "no hay datos suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de vitamina C para la prevención o el tratamiento de la COVID-19". [189] En una actualización publicada en diciembre de 2022, la posición de los NIH no cambió:
No hay evidencia suficiente para que el Panel de Directrices de Tratamiento de COVID-19 (el Panel) recomiende a favor o en contra del uso de vitamina C para el tratamiento de COVID-19 en pacientes no hospitalizados.
No hay evidencia suficiente para que el Panel recomiende a favor o en contra del uso de vitamina C para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados. [190]
Tres metanálisis de personas hospitalizadas con COVID-19 grave (con una alta superposición en los ensayos clínicos incluidos) informaron una reducción significativa en el riesgo de mortalidad hospitalaria por todas las causas con la administración de vitamina C en comparación con ninguna vitamina C. No hubo diferencias significativas en la incidencia de ventilación, la duración de la hospitalización o la duración de la estadía en la unidad de cuidados intensivos entre los dos grupos. La mayoría de los ensayos utilizaron la administración intravenosa de la vitamina. [191] [192] [193] La lesión renal aguda fue menor en las personas tratadas con vitamina C. No hubo diferencias en la frecuencia de otros eventos adversos debido a la vitamina. [193] Los tres artículos de revistas concluyeron que se necesitan más estudios a gran escala para confirmar sus beneficios en la mortalidad antes de emitir pautas y recomendaciones actualizadas. [191] [192] [193]
Vitamina D
Tabletas orales de vitamina D
Durante la pandemia de COVID-19, ha habido interés en el estado de vitamina D y los suplementos, dada la superposición significativa en los factores de riesgo de COVID-19 grave y la deficiencia de vitamina D. [194] Estos incluyen la obesidad, la edad avanzada y el origen étnico negro o asiático, y es notable que la deficiencia de vitamina D sea particularmente común dentro de estos grupos. [194]
Las pautas de tratamiento de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) establecen que "no hay evidencia suficiente para recomendar a favor o en contra del uso de vitamina D para la prevención o el tratamiento de COVID-19". [195]
Se ha repetido la recomendación general de considerar la toma de suplementos de vitamina D, en particular dados los niveles de deficiencia de vitamina D en las poblaciones occidentales. [196] A febrero de 2021 [update], el Instituto Nacional de Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) de Inglaterra siguió recomendando pequeñas dosis de vitamina D suplementaria para personas con poca exposición a la luz solar, pero recomendó que los médicos no ofrecieran un suplemento de vitamina D únicamente para prevenir o tratar la COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico. [196]
Múltiples estudios han reportado vínculos entre la deficiencia preexistente de vitamina D y la gravedad de la enfermedad. Varias revisiones sistemáticas y metanálisis de estos muestran que la deficiencia de vitamina D puede estar asociada con una mayor probabilidad de infectarse con COVID-19, y han demostrado claramente que existen asociaciones significativas entre la deficiencia y una mayor gravedad de la enfermedad, incluyendo aumentos relativos en las tasas de hospitalización y mortalidad de alrededor del 80%. [197] [198] [199] Se ha cuestionado la calidad de algunos de los estudios incluidos y si esto demuestra una relación causal. [200]
Se están realizando o se han completado muchos ensayos clínicos para evaluar el uso de vitamina D oral y sus metabolitos como el calcifediol para la prevención o el tratamiento de la infección por COVID-19, especialmente en personas con deficiencia de vitamina D. [201] [202] [194] [203]
Los efectos de la suplementación oral con vitamina D sobre la necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y la mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-19 han sido objeto de un metanálisis. [204] Se encontró una tasa de ingreso en la UCI mucho menor en pacientes que recibieron suplementación con vitamina D, que fue solo el 36% de la observada en pacientes sin suplementación (p < 0,0001). [204] No se encontraron efectos significativos sobre la mortalidad en este metanálisis. [204] La certeza de estos análisis está limitada por la heterogenicidad en los estudios que incluyen tanto vitamina D3 ( colecalciferol ) como calcifediol, pero estos hallazgos indican un papel potencial en la mejora de la gravedad de la COVID-19, y se requieren datos más sólidos para corroborar cualquier efecto sobre la mortalidad. [204] [205]
El calcifediol, que es 25-hidroxivitamina D , se activa más rápidamente [206] y se ha utilizado en varios ensayos [202] . La revisión de los resultados publicados sugiere que la suplementación con calcifediol puede tener un efecto protector sobre el riesgo de admisiones en UCI en pacientes con COVID-19 [200] .
Minerales
Zinc
Las pautas de tratamiento de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) establecen que "no hay evidencia suficiente para recomendar ni a favor ni en contra del uso de zinc para el tratamiento de COVID-19" y que "el Panel recomienda no usar suplementos de zinc por encima de la ingesta dietética recomendada para la prevención de COVID-19, excepto en un ensayo clínico (BIII)". [207]
Otros
Antibióticos : Algunos antibióticos que se han identificado como potencialmente reutilizables como tratamientos para la COVID-19, [208] [209] incluyen:
Antibióticos de amplio espectro : En 2021, la importancia de la reutilización de medicamentos para la COVID-19 condujo al establecimiento de antibióticos de amplio espectro. [ dudoso – discutir ] [210] Las terapias de amplio espectro son efectivas contra múltiples tipos de patógenos. [211] Se han sugerido estos medicamentos como posibles tratamientos de emergencia para futuras pandemias. [212] [213]
Bucilamina : el 31 de julio de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó a Revive Therapeutics a proceder con un protocolo de ensayo clínico de fase III confirmatorio, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia del agente antirreumático bucilamina en pacientes con COVID-19 leve a moderado. [217]
Se ha propuesto el clofoctol , un antibiótico bacteriostático, como tratamiento para la COVID-19. [218] [219] Un estudio en ratones mostró que el clofoctol bloquea la replicación del SARS-CoV-2. [220] [221]
Colchicina : Investigadores del Instituto de Cardiología de Montreal en Canadá están estudiando el papel de la colchicina en la reducción de la inflamación y las complicaciones pulmonares en pacientes con síntomas leves de COVID-19. [222] El estudio, llamado COLCORONA, estaba reclutando a 6000 adultos de 40 años o más que fueron diagnosticados con COVID-19 y experimentaron síntomas leves que no requirieron hospitalización. [222] [223] Las mujeres que estaban embarazadas o amamantando o que no tenían un método anticonceptivo efectivo no fueron elegibles. Los resultados del ensayo son favorables, pero no concluyentes. [223]
Se ha sugerido el fenofibrato y el bezafibrato para el tratamiento de los síntomas potencialmente mortales de la COVID-19. [32] [224] El fenofibrato también redujo los marcadores de inflamación progresiva grave en pacientes hospitalizados con COVID-19 dentro de las 48 horas posteriores al tratamiento en un estudio israelí. [225] Mostró resultados extremadamente prometedores al interferir con la forma en que se reproduce el coronavirus. [226]
La nanofenretinida es una fenretinida de tamaño nanométrico y un fármaco oncológico reutilizado aprobado para su uso clínico en el tratamiento del linfoma. [227] Se la identificó como un candidato antiviral en un ensayo de detección de fármacos in vitro realizado en Corea del Sur. [109] El perfil de seguridad clínica de la fenretinida también la convierte en una candidata ideal en regímenes combinados. [ cita requerida ]
Se ha sugerido la famotidina como tratamiento para la COVID-19, [32] y se está realizando un estudio clínico. [228]
Ibuprofeno : En el Reino Unido se ha iniciado un ensayo denominado "Liberate" para determinar la eficacia del ibuprofeno en la reducción de la gravedad y la progresión de las lesiones pulmonares que provocan dificultades respiratorias en los pacientes con COVID-19. Los sujetos recibirán tres dosis de una formulación especial del fármaco (ibuprofeno lipídico) además de la atención habitual. [229] [230]
Vacuna contra la influenza : un estudio de cohorte clínica en Brasil encontró que los pacientes con COVID-19 que recibieron una vacuna contra la influenza reciente necesitaron menos apoyo de cuidados intensivos, menos apoyo respiratorio invasivo y tenían menos probabilidades de morir. [231]
El sildenafil , más conocido por la marca Viagra, se propone como tratamiento para la COVID-19, [32] y se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III. [232]
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Enlaces externos
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