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receptor GABAA

Estructura del receptor GAB A A (α1β1γ2S: PDB : 6DW1). Arriba: vista lateral del receptor GABA A incrustado en una membrana celular . Abajo: vista del receptor desde la cara extracelular de la membrana. Las subunidades están etiquetadas según la nomenclatura GABA A y se anotan las ubicaciones aproximadas de los sitios de unión de GABA y benzodiazepina (BZ) (entre las subunidades α y β y entre las subunidades α y γ respectivamente).
Estructura esquemática del receptor GABA A. Izquierda : GABA Una subunidad monomérica incrustada en una bicapa lipídica (líneas amarillas conectadas a esferas azules). Las cuatro hélices α transmembrana (1–4) se representan como cilindros. El enlace disulfuro en el dominio extracelular N-terminal que es característico de la familia de receptores de bucle cys (que incluye el receptor GABA A ) se representa como una línea amarilla. Derecha : Cinco subunidades dispuestas simétricamente alrededor del poro central de conducción del anión cloruro. Los bucles extracelulares no se representan en aras de la claridad.

El receptor GABA A ( GABA A R ) es un receptor ionotrópico y un canal iónico regulado por ligando . Su ligando endógeno es el ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . La regulación precisa de la transmisión GABAérgica a través de procesos de desarrollo apropiados, la especificidad de los tipos de células neurales y la capacidad de respuesta a la actividad es crucial para el funcionamiento adecuado de casi todos los aspectos del sistema nervioso central (SNC). [1] Al abrirse, el receptor GABA A en la célula postsináptica es selectivamente permeable a los iones cloruro (Cl − ) y, en menor medida, a los iones bicarbonato (HCO 3 − ). [2] [3]

GABA AR son miembros de la superfamilia de receptores de canales iónicos activados por ligando, que es una familia de canales de cloruro con una docena o más de subtipos heterotetramétricos y 19 subunidades distintas. Estos subtipos tienen una localización cerebral regional y subcelular distinta, una expresión dependiente de la edad y la capacidad de sufrir alteraciones plásticas en respuesta a la experiencia, incluida la exposición a drogas. [4]

GABA AR no es sólo el objetivo de los agonistas depresores y antagonistas convulsivos, sino que la mayoría de los medicamentos GABA AR también actúan en sitios de unión adicionales (alostéricos) de las proteínas GABA AR . Algunos sedantes y ansiolíticos, como las benzodiazepinas y medicamentos relacionados, actúan sobre los sitios de dominio extracelular dependientes del subtipo A R de GABA. Los alcoholes y los neuroesteroides, entre otros anestésicos generales, actúan en las ubicaciones transmembrana de la interfaz de la subunidad R del GABA . Altas dosis anestésicas de etanol actúan sobre las ubicaciones de los dominios transmembrana dependientes del subtipo AR GABA . El etanol actúa en ubicaciones de dominio extracelular dependientes del subtipo GABA AR en concentraciones de intoxicación bajas . Por tanto, los subtipos de GABA AR tienen sitios de unión a receptores farmacológicamente distintos para una amplia gama de fármacos neurofarmacológicos terapéuticamente importantes. [5]

Dependiendo del potencial de membrana y de la diferencia de concentración iónica, esto puede dar lugar a flujos iónicos a través del poro. Si el potencial de membrana es mayor que el potencial de equilibrio (también conocido como potencial de inversión) para los iones cloruro, cuando el receptor se activa, el Cl − fluirá hacia la célula. [6] Esto provoca un efecto inhibidor sobre la neurotransmisión al disminuir la posibilidad de que se produzca un potencial de acción exitoso en la célula postsináptica. El potencial de inversión del potencial postsináptico inhibidor (IPSP) mediado por GABA A en solución normal es −70 mV, en contraste con el IPSP de GABA B (−100 mV).

El sitio activo del receptor GABA A es el sitio de unión para GABA y varios fármacos como muscimol , gaboxadol y bicuculina . [7] La ​​proteína también contiene varios sitios de unión alostéricos diferentes que modulan indirectamente la actividad del receptor. Estos sitios alostéricos son el objetivo de varios otros fármacos, incluidas las benzodiazepinas , no benzodiazepinas , esteroides neuroactivos , barbitúricos , alcohol (etanol), [8] anestésicos inhalados , kavalactonas , cicutoxina y picrotoxina , entre otros. [9]

Al igual que el receptor GABA A , el receptor GABA B es un heterodímero obligatorio que consta de subunidades GABA B1 y GABA B2 . Estas subunidades incluyen un dominio Venus Flytrap extracelular (VFT) y un dominio transmembrana que contiene siete hélices α (dominio 7TM). Estos componentes estructurales desempeñan un papel vital en la intrincada modulación de la neurotransmisión y las interacciones con los fármacos. [10]

Objetivo de las benzodiazepinas

El complejo proteico ionotrópico del receptor GABA A es también el objetivo molecular de la clase de fármacos tranquilizantes de las benzodiazepinas . Las benzodiazepinas no se unen al mismo sitio receptor en el complejo proteico que el ligando endógeno GABA (cuyo sitio de unión se encuentra entre las subunidades α y β), sino que se unen a distintos sitios de unión de benzodiazepinas situados en la interfaz entre las subunidades α y β. Subunidades γ de las subunidades α y γ que contienen receptores GABA A. [11] [12] Si bien la mayoría de los receptores GABA A (aquellos que contienen subunidades α1, α2, α3 o α5) son sensibles a las benzodiazepinas, existe una minoría de receptores GABA A (que contienen subunidades α4 o α6). ) que son insensibles a las 1,4-benzodiazepinas clásicas, [13] pero en cambio son sensibles a otras clases de fármacos GABAérgicos como los neuroesteroides y el alcohol. Además existen receptores periféricos de benzodiazepinas que no están asociados con los receptores GABA A. En consecuencia, la IUPHAR ha recomendado que los términos " receptor BZ ", " receptor GABA/BZ " y " receptor omega " ya no se utilicen y que el término " receptor de benzodiazepinas " se sustituya por " sitio de benzodiazepinas ". [14] Las benzodiacepinas como el diazepam y el midazolam actúan como moduladores alostéricos positivos para los receptores GABA A. Cuando estos receptores se activan, hay un aumento en los niveles de cloruro intracelular, lo que resulta en una hiperpolarización de la membrana celular y una disminución de la excitación. [15]

Para que los receptores GABA A sean sensibles a la acción de las benzodiazepinas, necesitan contener una subunidad α y una γ, entre las cuales se une la benzodiazepina. Una vez unida, la benzodiazepina bloquea el receptor GABA A en una conformación en la que el neurotransmisor GABA tiene una afinidad mucho mayor por el receptor GABA A , lo que aumenta la frecuencia de apertura del canal iónico de cloruro asociado e hiperpolariza la membrana. Esto potencia el efecto inhibidor del GABA disponible, lo que produce efectos sedantes y ansiolíticos. [dieciséis]

Diferentes benzodiazepinas tienen diferentes afinidades por los receptores GABA A formados por diferentes conjuntos de subunidades, y esto significa que su perfil farmacológico varía con la selectividad del subtipo. Por ejemplo, los ligandos de los receptores de benzodiazepinas con alta actividad en α1 y/o α5 tienden a estar más asociados con sedación , ataxia y amnesia , mientras que aquellos con mayor actividad en los receptores GABA A que contienen subunidades α2 y/o α3 generalmente tienen una mayor actividad ansiolítica . [17] Los agonistas que actúan en cualquiera de los subtipos de GABA A pueden producir efectos anticonvulsivos , pero la investigación actual en esta área se centra principalmente en producir agonistas selectivos α 2 como anticonvulsivos que carecen de los efectos secundarios de fármacos más antiguos, como la sedación y la amnesia. .

El sitio de unión de las benzodiazepinas es distinto del sitio de unión de los barbitúricos y GABA en el receptor GABA A , y también produce diferentes efectos en la unión, [18] donde las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloruro, mientras que los barbitúricos aumentan la duración de la unión. apertura del canal de cloruro cuando se une GABA. [19] Dado que estos son efectos moduladores separados, ambos pueden ocurrir al mismo tiempo, por lo que la combinación de benzodiazepinas con barbitúricos es fuertemente sinérgica y puede ser peligrosa si la dosis no se controla estrictamente. [20]

También tenga en cuenta que algunos agonistas de GABA A , como muscimol y gaboxadol , se unen al mismo sitio del complejo del receptor GABA A que el propio GABA y, en consecuencia, producen efectos similares, pero no idénticos, a los de los moduladores alostéricos positivos como las benzodiazepinas.

Estructura y función

Diagrama esquemático de una proteína del receptor GABA A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)) que ilustra las cinco subunidades combinadas que forman la proteína, el poro del canal iónico cloruro (Cl − ), los dos sitios de unión activa de GABA en el Interfaces α1 y β2 y el sitio de unión alostérico de las benzodiazepinas (BZD) [21]

La comprensión estructural del receptor GABA A se basó inicialmente en modelos de homología, obtenidos utilizando estructuras cristalinas de proteínas homólogas como la proteína de unión a acetilcolina (AChBP) y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh) como plantillas. [22] [23] [24] La estructura tan buscada de un receptor GABA A finalmente se resolvió con la divulgación de la estructura cristalina del receptor GABA A homopentómero β3 humano . [25] Si bien este fue un avance importante, la mayoría de los receptores GABA A son heteroméricos y la estructura no proporcionó ningún detalle sobre el sitio de unión de las benzodiazepinas. Esto finalmente se aclaró en 2018 mediante la publicación de una estructura crio-EM de alta resolución del receptor α1β1γ2S de rata [26] y del receptor α1β2γ2 humano unido con GABA y la benzodiazepina neutra flumazenil. [27]

Los receptores GABA A son receptores transmembrana pentaméricos que constan de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central . Cada subunidad comprende cuatro dominios transmembrana con los extremos N y C ubicados extracelularmente. El receptor se encuentra en la membrana de su neurona , generalmente localizada en una sinapsis , de forma postsináptica. Sin embargo, algunas isoformas pueden encontrarse extrasinápticamente. [28] Cuando las vesículas de GABA se liberan presinápticamente y activan los receptores GABA en la sinapsis, esto se conoce como inhibición fásica. Sin embargo, el GABA que escapa de la hendidura sináptica puede activar receptores en las terminales presinápticas o en sinapsis vecinas en la misma neurona o en las adyacentes (un fenómeno denominado "desbordamiento"), además de que las concentraciones bajas y constantes de GABA en el espacio extracelular dan como resultado una activación persistente. de los receptores GABA A conocida como inhibición tónica. [29]

El ligando GABA es el compuesto endógeno que provoca la apertura de este receptor; Una vez unido a GABA, el receptor de proteína cambia de conformación dentro de la membrana, abriendo el poro para permitir que los aniones cloruro (Cl − ) y, en menor medida, los iones bicarbonato (HCO 3 − ) pasen por su gradiente electroquímico . El sitio de unión al GABA está a unos 80 Å de la parte más estrecha del canal iónico. Estudios computacionales recientes han sugerido un mecanismo alostérico mediante el cual la unión de GABA conduce a la apertura del canal iónico. [30] Debido a que el potencial de inversión del cloruro en la mayoría de las neuronas maduras es cercano o más negativo que el potencial de membrana en reposo , la activación de los receptores GABA A tiende a estabilizar o hiperpolarizar el potencial de reposo y puede dificultar la despolarización de los neurotransmisores excitadores. la neurona y generar un potencial de acción . Por tanto, el efecto neto suele ser inhibidor, reduciendo la actividad de la neurona, aunque se han observado corrientes despolarizantes en respuesta al GABA en neuronas inmaduras en las primeras etapas del desarrollo. Este efecto durante el desarrollo se debe a un gradiente de Cl − modificado en el que los aniones salen de las células a través de los receptores GABA A , ya que su concentración de cloro intracelular es mayor que la extracelular. [31] Se supone que la diferencia en la concentración extracelular del anión cloro se debe a la mayor actividad de los transportadores de cloruro, como NKCC1 , que transportan cloruro a las células que están presentes en las primeras etapas del desarrollo, mientras que, por ejemplo, KCC2 transporta cloruro fuera de las células y es el factor dominante en el establecimiento del gradiente de cloruro más adelante en el desarrollo. Estos eventos de despolarización han demostrado ser clave en el desarrollo neuronal. [32] En la neurona madura, el canal GABA A se abre rápidamente y, por lo tanto, contribuye a la parte inicial del potencial postsináptico inhibidor (IPSP). [33] [34] El ligando endógeno que se une al sitio de las benzodiazepinas es la inosina . [35]

Se requiere un control adecuado de la transmisión GABAérgica del desarrollo, específico del tipo de célula neuronal y dependiente de la actividad para casi todos los aspectos de la función del SNC. [36]

Se ha propuesto que el sistema GABAérgico está alterado en numerosas enfermedades del desarrollo neurológico, incluido el síndrome de X frágil, el síndrome de Rett y el síndrome de Dravet, y que es un objetivo potencial crucial para la intervención terapéutica. [37]

Subunidades

Los receptores GABA A son miembros de la gran superfamilia de canales iónicos activados por ligando pentamérico (anteriormente denominados receptores " Cys -loop") de canales iónicos activados por ligando evolutivamente relacionados y estructuralmente similares que también incluyen receptores nicotínicos de acetilcolina , receptores de glicina y el receptor 5HT3 .​ Existen numerosas isoformas de subunidades para el receptor GABA A , que determinan la afinidad del agonista del receptor, la posibilidad de apertura, la conductancia y otras propiedades. [38]

En humanos, las unidades son las siguientes:

Hay tres unidades ρ ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); sin embargo, estos no se ensamblan con las unidades GABA A clásicas enumeradas anteriormente, [39] sino que se homooligomerizan para formar receptores GABA A -ρ (anteriormente clasificados como receptores GABA C , pero ahora esta nomenclatura ha quedado obsoleta [40] ).

matrices combinatorias

Dado el gran número de receptores GABA A , es posible una gran diversidad de subtipos de receptores pentamericanos finales. Los métodos para producir acceso de laboratorio basado en células a un mayor número de posibles combinaciones de subunidades del receptor GABA A permiten separar la contribución de subtipos de receptores específicos y su función y papel fisiológico y fisiopatológico en el SNC y en las enfermedades. [41]

Distribución

Los receptores GABA A son responsables de la mayoría de las actividades fisiológicas del GABA en el sistema nervioso central y los subtipos de receptores varían significativamente. La composición de las subunidades puede variar ampliamente entre regiones y los subtipos pueden estar asociados con funciones específicas. El requisito mínimo para producir un canal iónico activado por GABA es la inclusión de una subunidad α y β. [42] El receptor GABA A más común es un pentámero que comprende dos α, dos β y un γ (α 2 β 2 γ). En las propias neuronas, el tipo de subunidades del receptor GABA A y sus densidades pueden variar entre cuerpos celulares y dendritas . [43] Las benzodiazepinas y los barbitúricos amplifican los efectos inhibidores mediados por el receptor GABAA. [44] Los receptores GABA A también se pueden encontrar en otros tejidos, incluidas las células de Leydig , la placenta , las células inmunitarias , el hígado , las placas de crecimiento óseo y varios otros tejidos endocrinos . La expresión de las subunidades varía entre el tejido "normal" y los tumores malignos , ya que los receptores GABA A pueden influir en la proliferación celular . [45]

Ligandos

Receptor GABA A y donde se unen varios ligandos.

Se ha descubierto que varios ligandos se unen a varios sitios del complejo del receptor GABA A y lo modulan además del propio GABA. [ ¿cual? ] Un ligando puede poseer una o más propiedades de los siguientes tipos. Desafortunadamente, la literatura a menudo no distingue adecuadamente estos tipos.

Tipos

Ejemplos

Efectos

Los ligandos que contribuyen a la activación del receptor suelen tener propiedades ansiolíticas , anticonvulsivas , amnésicas , sedantes , hipnóticas , euforizantes y relajantes musculares . Algunos, como el muscimol y las drogas z, también pueden ser alucinógenos . [ cita necesaria ] Los ligandos que disminuyen la activación del receptor generalmente tienen efectos opuestos, incluyendo ansiogénesis y convulsiones . [ cita necesaria ] Algunos de los moduladores alostéricos negativos selectivos de subtipo, como α 5 IA, se están investigando por sus efectos nootrópicos , así como tratamientos para los efectos secundarios no deseados de otros fármacos GABAérgicos. [59] Los avances en farmacología molecular y manipulación genética de genes de rata han revelado que distintos subtipos del receptor GABA A median ciertas partes del repertorio conductual anestésico. [60]

Nuevas drogas

Una propiedad útil de muchos moduladores alostéricos del sitio de las benzodiazepinas es que pueden mostrar unión selectiva a subconjuntos particulares de receptores que comprenden subunidades específicas. Esto permite determinar qué combinaciones de subunidades del receptor GABA A prevalecen en áreas particulares del cerebro y proporciona una pista sobre qué combinaciones de subunidades pueden ser responsables de los efectos conductuales de los fármacos que actúan en los receptores GABA A. Estos ligandos selectivos pueden tener ventajas farmacológicas porque pueden permitir la disociación de los efectos terapéuticos deseados de los efectos secundarios indeseables. [61] Hasta el momento se han utilizado pocos ligandos selectivos de subtipo, con la excepción del zolpidem , que es razonablemente selectivo para α 1 , pero se están desarrollando varios compuestos más selectivos, como el fármaco selectivo para α 3 adipiplon . Hay muchos ejemplos de compuestos selectivos de subtipo que se utilizan ampliamente en la investigación científica, entre ellos:

El diazepam es un medicamento de benzodiazepina aprobado por la FDA para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad, la espasticidad asociada con los trastornos de la neurona motora superior, la terapia complementaria para los espasmos musculares, el alivio de la ansiedad preoperatoria y el tratamiento de ciertos pacientes epilépticos refractarios. y como complemento en crisis convulsivas recurrentes graves y estado epiléptico. [62]

Reacciones paradójicas

Hay múltiples indicios de que las reacciones paradójicas provocadas, por ejemplo, por benzodiazepinas, barbitúricos, anestésicos inhalados , propofol , neuroesteroides y alcohol están asociadas con desviaciones estructurales de los receptores GABA A. La combinación de las cinco subunidades del receptor (ver imágenes arriba) se puede alterar de tal manera que, por ejemplo, la respuesta del receptor al GABA permanezca sin cambios pero la respuesta a una de las sustancias nombradas sea dramáticamente diferente de la normal.

Se estima que alrededor del 2-3% de la población general puede sufrir trastornos emocionales graves debido a tales desviaciones de los receptores, y hasta el 20% padece trastornos moderados de este tipo. Generalmente se supone que las alteraciones de los receptores se deben, al menos en parte, a desviaciones genéticas y también epigenéticas . Hay indicios de que esto último puede deberse, entre otros factores, al estrés social o al agotamiento laboral . [64] [65] [66] [67]

Ver también

Referencias

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